崔 丹,譚方然,魏國(guó)華

例1,男性,68歲,2016年1月行前列腺根治性切除術(shù)。術(shù)后病理:前列腺腺癌(圖1),Gleason評(píng)分4+4=8分,分級(jí)分組4;免疫表型:P504s、PSA、AR均陽性,p63、Syn、CgA陰性,Ki-67增殖指數(shù)為40%。2016年1月～2020年3月行內(nèi)分泌治療。2020年3月PET/CT檢查提示腫瘤局部復(fù)發(fā),伴多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移;遂行骨穿刺活檢。例2,男性,77歲,2020年4月因“排尿困難”行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(transurethral resection of prostate, TURP)。病理檢查示前列腺腺癌,Gleason評(píng)分5+4=9分,分級(jí)分組5;免疫表型:P504s、PSA均陽性,p63、HCK陰性。2020年4月～2021年7月行內(nèi)分泌治療,未行放化療。2021年7月全腹增強(qiáng)CT示肝多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤,肝門區(qū)淋巴結(jié)增大,考慮轉(zhuǎn)移;遂行肝臟穿刺活檢。2例均完善肺部臨床影像學(xué)檢查排除了肺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌轉(zhuǎn)移可能。

圖1 前列腺腺癌,腫瘤細(xì)胞呈篩狀生長(zhǎng) 圖2 低倍鏡下腫瘤細(xì)胞呈條索狀、片狀生長(zhǎng),局部可見壞死 圖3 高倍鏡下腫瘤細(xì)胞核染色質(zhì)纖細(xì)顆粒狀,核仁不明顯 圖4 腫瘤細(xì)胞中Syn呈陽性,EnVision法 圖5 腫瘤細(xì)胞中CgA呈陽性,EnVision法 圖6 腫瘤細(xì)胞中P504s呈陽性,EnVision法

病理檢查眼觀:2例腫瘤標(biāo)本均為粗針穿刺組織,長(zhǎng)0.8～1.3 cm。鏡檢:2例形態(tài)大致相似,低倍鏡下腫瘤細(xì)胞呈條索狀、片狀生長(zhǎng),局部可見壞死(圖2);高倍鏡下細(xì)胞小且大小較一致,卵圓形或梭形,胞質(zhì)稀少,胞界不清,細(xì)胞核染色質(zhì)纖細(xì)顆粒狀,核仁不明顯(圖3),核分裂易見。免疫表型:腫瘤細(xì)胞Syn(圖4)、CgA(圖5)均陽性,CK(AE1/AE3)核旁點(diǎn)狀陽性,TTF-1例1陽性、例2陰性,P504s例1陽性(圖6)、例2陰性,PSA、AR均陰性,Ki-67增殖指數(shù)70%～80%。

病理診斷:組織學(xué)和免疫表型符合小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌,結(jié)合病史及治療經(jīng)過符合治療相關(guān)性前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(treatment-related neuroendocrine prostate cancer, t-NEPC)。

討論前列腺腺癌是雄激素依賴性腫瘤,雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy, ADT)是晚期及轉(zhuǎn)移性前列腺癌的主要治療方法。經(jīng)持續(xù)ADT后疾病依然進(jìn)展的前列腺癌稱為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC),CRPC可以顯示完全或部分神經(jīng)內(nèi)分泌分化,即t-NEPC,適用于原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤[1]。在轉(zhuǎn)移性CRPC中高達(dá)17%病例表現(xiàn)為t-NEPC,呈現(xiàn)出小細(xì)胞/神經(jīng)內(nèi)分泌癌的特征[2]。

前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine prostate cancer, NEPC)極具侵襲性,極少見,在初診前列腺癌中約占2%,可在前列腺癌晚期出現(xiàn)或在治療耐藥后發(fā)生。NEPC的組織起源尚有爭(zhēng)議,有學(xué)者認(rèn)為起源于前列腺中特化的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞,而更多學(xué)者支持轉(zhuǎn)分化假說,認(rèn)為NEPC是由前列腺普通型腺癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)分化的產(chǎn)物。NEPC?；煊衅胀ㄐ拖侔?有些細(xì)胞處于“過渡期”,兩者可共同表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物,提示其具有共同起源。此外,基因組研究也顯示,前列腺腺癌、轉(zhuǎn)移性NEPC和混合性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均存在TMPRSS2-ERG基因融合,具有共同的基因組改變,支持NEPC是由前列腺腺癌前體轉(zhuǎn)化而來[3]。

WHO(2022版)分類將前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為4個(gè)亞型:高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌。同時(shí)考慮到ADT與NEPC的發(fā)展密切相關(guān),并且t-NEPC具有獨(dú)特的臨床特征和生物學(xué)表現(xiàn),WHO分類設(shè)立獨(dú)立的章節(jié)對(duì)t-NEPC進(jìn)行討論。t-NEPC被認(rèn)為是一種獨(dú)特的臨床實(shí)體,其組織學(xué)特征范圍從單純的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(最常見的是單純性小細(xì)胞癌,少數(shù)情況為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌)到伴有腺癌成分的混合性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。單純性小細(xì)胞癌與前期診斷的普通型前列腺腺癌間隔時(shí)間為1～300個(gè)月(中位時(shí)間25個(gè)月),具有與肺和其他器官小細(xì)胞癌相似的形態(tài)學(xué)特征。腫瘤呈彌漫浸潤(rùn)的片巢狀結(jié)構(gòu),細(xì)胞體積較小,胞質(zhì)較少,細(xì)胞核染色質(zhì)細(xì)膩,無或有少量核仁,核質(zhì)比高,核分裂易見,常見壞死,細(xì)胞易擠壓變形。單純性小細(xì)胞癌與普通型前列腺腺癌同時(shí)存在表現(xiàn)為混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌時(shí),其中腺癌成分多分化差(超85%病例Gleason評(píng)分≥8分),兩種成分常分界較清楚,小細(xì)胞癌成分雖不適用于Gleason評(píng)分,但腫瘤的預(yù)后由小細(xì)胞癌決定。純的大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌極罕見,診斷需基于典型的形態(tài)和免疫組化標(biāo)記,并遵循嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。Evans等[4]報(bào)道7例大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌,僅1例為原發(fā)性前列腺腫瘤,其余6例均為腺癌激素治療后發(fā)生。

t-NEPC,尤其是高達(dá)80%的治療相關(guān)性小細(xì)胞癌,表現(xiàn)為AR、PSA、PSMA和P501s等前列腺腺癌標(biāo)志物表達(dá)下降甚至缺失,少數(shù)病例表達(dá)ERG蛋白;而CgA、Syn和NSE等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物表達(dá)升高。典型的前列腺腺癌通常為AR+/NE-,而激素治療后誘導(dǎo)表型轉(zhuǎn)向AR-/NE+、AR-/NE-和AR+/NE+等表型,其中AR+/NE+表型腫瘤細(xì)胞同時(shí)表達(dá)腺上皮和NE標(biāo)志物,被認(rèn)為是從普通型前列腺腺癌向神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤過渡或轉(zhuǎn)分化的中間狀態(tài)[5]。另有研究指出,FOXA2是前列腺小細(xì)胞癌的敏感和特異性標(biāo)志物;而CD44對(duì)前列腺小細(xì)胞癌具有更高的組織特異性,這在腺癌和非前列腺來源的小細(xì)胞癌中少見,有助于鑒別。需注意的是,超50%的前列腺小細(xì)胞癌可表達(dá)TTF-1,故TTF-1在區(qū)分原發(fā)性前列腺小細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性肺小細(xì)胞癌中沒有價(jià)值。

本組2例均為經(jīng)內(nèi)分泌治療后發(fā)生動(dòng)態(tài)變化,治療前分別行前列腺根治切除術(shù)和TURP病理診斷為典型的前列腺腺癌,Gleason評(píng)分及分級(jí)分組均較高,提示惡性程度高。例1初診時(shí)免疫組化神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物為陰性,轉(zhuǎn)移后穿刺活檢TTF-1陽性使人困惑,但P504s陽性有提示意義;例2 TURP病理追加免疫組化提示腫瘤無神經(jīng)內(nèi)分泌分化。2例均給予內(nèi)分泌治療后(分別為50和15個(gè)月)出現(xiàn)疾病進(jìn)展,臨床綜合患者相關(guān)資料診斷為CRPC,之后穿刺活檢病理檢查結(jié)合免疫表型診斷為t-NEPC。

臨床上,處于疾病快速進(jìn)展期的CRPC患者主要表現(xiàn)為低PSA水平、出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、易發(fā)生溶骨性病變,少數(shù)患者表現(xiàn)為副腫瘤綜合征,如與Cushing綜合征、高鈣血癥或抗利尿激素分泌紊亂相關(guān)的一些癥狀,這些特點(diǎn)常提示t-NEPC[6]。因此,對(duì)懷疑患有NEPC的CRPC患者進(jìn)行仔細(xì)的臨床評(píng)估是很重要的。

t-NEPC的發(fā)生率尚不清楚,因?yàn)檫M(jìn)展期及晚期前列腺癌不常規(guī)進(jìn)行病理活檢,使得轉(zhuǎn)化型NEPC報(bào)道較少。美國(guó)NCCN指南建議,考慮對(duì)任何CRPC患者進(jìn)行活檢,以尋找t-NEPC轉(zhuǎn)化。目前尚無最佳治療策略,主要參考肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療方法,以鉑類為基礎(chǔ)的化療,可聯(lián)合放療等局部治療手段。實(shí)際上,t-NEPC總體治療效果仍不令人滿意。細(xì)胞譜系可塑性被認(rèn)為是腫瘤進(jìn)展和治療耐藥的一種新機(jī)制,也包括由表觀遺傳變化所驅(qū)動(dòng)的特定基因組改變,涉及腫瘤抑制基因(TP53、RB1和PTEN蛋白)功能的喪失[3]。

綜上,t-NEPC是前列腺腺癌內(nèi)分泌治療誘導(dǎo)的一種轉(zhuǎn)分化狀態(tài),具有高度侵襲性,預(yù)后不良。因此其準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要,確診依賴于病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及病理診斷等。臨床及病理醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)該病變的認(rèn)識(shí),保證診斷的準(zhǔn)確性,以利后續(xù)治療。