黃思念,李鐵坤,姚俊霞,朱 婷,劉繼燦,靖紅艷,王偉霞

患者女性,66歲,因尿中泡沫增多10余年入院。入院后血壓161/72 mmHg。實驗室檢查:血紅蛋白118 g/L,血肌酐78 μmol/L,尿素氮8.3 mmol/L,白蛋白36 g/L;尿蛋白定量1 599 mg/24 h,尿微量白蛋白510.9 mg/L,尿蛋白肌酐比 180 mg/gcr,無血尿;血IgG 21.3 g/L,IgA 4.17 g/L,IgM和補體C3、C4正常;抗RO-52抗體(+),抗SSA抗體(+),抗核抗體(+),均質(zhì)型1 ∶320,抗SSB、Sm、腎小球基膜抗體均(-);血糖、血脂、肝功能均正常。

病理檢查鏡檢:(腎穿刺)17個腎小球,鏡下見腎小球系膜細胞輕-中度增生,伴系膜基質(zhì)輕-中度增多,節(jié)段毛細血管袢不規(guī)則增厚,PASM染色示節(jié)段毛細血管袢基膜空泡變性、毛糙(圖1),少量腎小管萎縮,間質(zhì)纖維組織輕度增生(約15%),部分腎細動脈玻璃樣變性,管腔狹窄。免疫熒光:IgG()、IgG1(+),呈不規(guī)則基膜沉積(圖2),IgM(),呈彌漫系膜區(qū)顆粒狀沉積,IgA、C3、C1q、Kappa均(±),Lambda(+),C4、FN、PLA2R均(-)。電鏡檢查:察見1個腎小球,腎小球毛細血管袢開放尚好,節(jié)段袢基膜與系膜脫離、呈擴張狀,節(jié)段毛細血管袢內(nèi)疏松層增寬,腎小球毛細血管袢基膜均質(zhì)性增厚,多處厚400～850 nm,最厚處約1 100 nm;足細胞足突廣泛融合,腎小球毛細血管袢基膜內(nèi)見38～191 nm(平均直徑114.5 nm)大小不等的微球體及微管狀膜性結(jié)構(gòu)(圖3、4)。節(jié)段腎小球系膜區(qū)可見電子致密物沉積、毛細血管袢基膜內(nèi)偶見電子致密物沉積。唇腺活檢病理:(下唇唇腺)鏡下涎腺組織小葉結(jié)構(gòu)存在,導管周圍可見少量散在淋巴細胞和漿細胞浸潤,浸潤淋巴細胞數(shù)>50個/灶。

病理診斷:干燥綜合征合并足細胞折疊性腎小球病(podocytic infolding glomerulopathy, PIG)。

討論1992年P(guān)IG首次被報道,目前全球合計報道33例PIG,其中27例來源于日本[1]。PIG表現(xiàn)為足細胞整體內(nèi)折進入腎小球基膜(glomerular basement membrane, GBM),并伴GBM內(nèi)微結(jié)構(gòu)形成,2008年日本腎病學會將這類形態(tài)學改變定義為PIG[2]。鑒于PIG診斷主要依靠形態(tài)學改變,特別是電鏡改變,其為腎小球疾病的一種短暫形態(tài)學損傷,還是一個獨立的疾病尚存在爭議。目前,PIG的病因和致病因素尚不清楚,臨床表現(xiàn)多樣化,需進一步分析。

PIG診斷標準:(1)光鏡下GBM中出現(xiàn)非嗜銀性空洞;(2)電鏡下見GBM內(nèi)有直徑50～100 nm的微球和(或)微管結(jié)構(gòu),可伴或不伴電子致密物[3]。本例在PASM染色切片下節(jié)段GBM中出現(xiàn)空泡,電鏡顯示GBM內(nèi)見直徑38～191 nm不等的微球體及微管狀結(jié)構(gòu),GBM內(nèi)偶見電子致密物沉積,符合PIG的病理診斷標準。

PIG的臨床病理特征具有異質(zhì)性,其可能與自身免疫性疾病有關(guān)或無關(guān),可伴或不伴免疫復合物沉積。首先,自身免疫性疾病中發(fā)生的補體途徑過度激活,可能在PIG的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[3]。本例為老年女性患者,與干燥綜合征有關(guān),尿蛋白定量達1 599 mg/24 h,無血尿,腎功能正常。唇腺活檢提示干燥綜合征,自身抗體陽性,為自身免疫性疾病相關(guān)性PIG。其次,PIG可能是許多不同疾病的共同組織病理學模式,PIG的光鏡特征可表現(xiàn)為膜性腎病(membranous nephropathy, MN)、局灶節(jié)段性腎小球硬化或微小病變性腎小球病變[4]。當免疫球蛋白陽性時,光鏡下病變常被診斷為MN;然而,這些病變在電鏡下往往缺乏集中分布的電子致密物沉積[5]。本例PIG存在系膜區(qū)和GBM內(nèi)的免疫復合物沉積,但與MN相比,GBM內(nèi)的電子致密物數(shù)量極少,不足以診斷為MN。

鑒別診斷:PIG的光鏡下改變與MN相似,本例患者光鏡下節(jié)段GBM空泡變性,病理易做出MN的初步診斷。免疫熒光染色顯示免疫球蛋白集中在系膜區(qū)沉積;電鏡結(jié)果顯示GBM內(nèi)見直徑38～191 nm(平均114.5 nm)的微球體及微管狀結(jié)構(gòu),電鏡結(jié)果不支持MN的診斷。

PIG GBM內(nèi)微結(jié)構(gòu)形成的病理機制及其與免疫球蛋白沉積的關(guān)系尚不清楚,可能與以下因素有關(guān)。(1)GBM內(nèi)微結(jié)構(gòu)可能與足細胞對電子致密物沉積的損傷性反應(yīng)有關(guān)。足細胞參與組成腎小球濾過屏障,電子致密物內(nèi)的亞裂解C5b-9可引起足細胞的損傷性改變,發(fā)生細胞骨架的改變,足細胞內(nèi)折進入GBM內(nèi)[5]。(2)除了足細胞損傷外,足細胞基質(zhì)的生物合成和降解之間失去平衡,導致足細胞退化,足細胞的細胞膜發(fā)生出芽形成尖端內(nèi)折,形成微球或微管結(jié)構(gòu),并隨之發(fā)生在GBM內(nèi)的遷移[6]。(3)GBM的發(fā)育異?？赡艽偈筆IG的發(fā)生。在電鏡中通常能觀察到新形成的分層GBM,這表明足細胞內(nèi)折可能是隨著新GBM分層的產(chǎn)生而產(chǎn)生[7]。此外,由于絕大多數(shù)PIG患者來自東亞,種族或遺傳因素可能起一定作用[8]。

PIG是一類新的疾病實體,許多PIG與自身免疫性疾病有關(guān),因此對蛋白尿和潛在自身免疫性疾病患者的腎活檢進行仔細的電鏡觀察非常重要。詳細準確的臨床病理特征觀察,有助于確定PIG的診斷標準和治療管理指南。