許丁，趙慧慧，周淑文，李洋

心力衰竭是多種原因?qū)е碌男呐K結(jié)構(gòu)或功能異常，繼而引發(fā)的心室充盈或射血功能受損。近年流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國心力衰竭患病率為0.9%，女性高于男性（1.0%比0.7%），其發(fā)病率為0.7‰～0.9‰，現(xiàn)有心力衰竭患者約450萬例[1-2]。目前，射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）是最常見的心力衰竭類型，且隨著時間不斷惡化，患者面臨較高的猝死風(fēng)險。沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）的代表，具有血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）和腦啡肽酶抑制劑的作用。目前，沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦治療HFrEF有效性和安全性的研究報道較少。本研究旨在比較沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦治療HFrEF的臨床療效及其對血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、半乳糖凝集素3（Galectin-3，Gal-3）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinases-9，MMP-9）水平的影響，以期為優(yōu)化HFrEF患者治療方案提供客觀依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年4月至2019年4月北京市平谷區(qū)醫(yī)院收治的200例HFrEF患者，均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[3]中HFrEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組（n=100）和對照組（n=100）。觀察組中男48例，女52例；年齡54～75歲，平均（62.5±4.9）歲；原發(fā)病：高血壓心臟病41例，冠心病37例，擴(kuò)張型心肌病10例，肺源性心臟病12例；NYHA分級：Ⅱ級33例，Ⅲ級48例，Ⅳ級19例。對照組中男50例，女50例；年齡50～75歲，平均（63.0±4.8）歲；原發(fā)?。焊哐獕盒呐K病42例，冠心病35例，擴(kuò)張型心肌病12例，肺源性心臟病11例；NYHA分級：Ⅱ級35例，Ⅲ級45例，Ⅳ級20例。兩組患者性別（χ2=0.080，P=0.777）、年齡（t=0.729，P=0.467）、原發(fā)?。é?=0.293，P=0.961）及NYHA分級（χ2=0.181，P=0.913）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究經(jīng)北京市平谷區(qū)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（編號：2018-007-02），所有患者自愿簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）無沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦使用禁忌證；（2）年齡50～75歲；（3）NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并癥狀性低血壓〔收縮壓＜95 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕、血鉀＞5.4 mmol/L者；（2）伴有血流動力學(xué)不穩(wěn)定者；（3）安裝輔助循環(huán)裝置者；（4）合并嚴(yán)重肝、腎功能不全及精神疾病者；（5）伴有休克、消化道出血、嚴(yán)重脫水等嚴(yán)重血容量不足癥狀者；（6）合并惡性腫瘤、惡性心律失常、重度肺動脈高壓、血管性水腫、急性冠脈綜合征者；（7）正在使用免疫抑制劑或抗炎藥物治療者。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[3]進(jìn)行常規(guī)治療，包括一般性治療（調(diào)整生活方式、監(jiān)測體質(zhì)量、去除誘發(fā)因素、心理和精神治療）和對癥治療（氧療及利尿劑、β-受體阻滯劑治療）。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組給予纈沙坦膠囊（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：80 mg/粒）治療，80 mg/次，1次/d，口服，并根據(jù)患者血壓情況增加劑量至160 mg/次。觀察組患者給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：50 mg/片）治療，初始劑量為25 mg/次，2次/d，口服，根據(jù)患者血壓情況逐步增加藥物用量，每2～4周倍增1次，直到目標(biāo)劑量（200 mg/次、2次/d）后長期維持。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：治療6個月后，評估患者臨床療效。顯效：患者心率下降，心力衰竭癥狀及體征消失，能耐受一般體力勞動和普通飲食，達(dá)到無心力衰竭時的體質(zhì)量，NYHA分級恢復(fù)到Ⅰ級或改善≥2級；有效：患者心率雖有所下降，但體力活動后心率仍升高，心力衰竭癥狀及體征減輕，但隱性心力衰竭征象未完全消除，不能耐受體力活動和普通飲食（僅能低鹽），NYHA分級為Ⅱ～Ⅲ級或改善1級；無效：心力衰竭癥狀及體征無改善甚至加重，或NYHA分級改善＜1級[4]。（2）心功能指標(biāo)〔心率、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）及左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）〕和心室重構(gòu)指標(biāo)〔左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、室間隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）及左心室心肌質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）〕：治療前和治療6個月后，兩組患者均進(jìn)行心電圖檢查，記錄其心率；采用Philips公司生產(chǎn)的IE33型彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行超聲心動圖檢查，將配套探頭（頻率為2.5～3.5 MHz）置于心尖搏動最強(qiáng)點，在心尖四腔切面，采用改良Simpson法檢測LVEDD、LVPWT、IVST，并計算LVEF，校正體表面積后計算LVMI。（3）血清TNF-α、Gal-3、MMP-9水平：治療前和治療6個月后，分別抽取患者清晨空腹肘靜脈血（5 ml/次），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司，酶標(biāo)儀為瑞士TECAN-F50型）檢測血清TNF-α、Gal-3、MMP-9水平，均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。（4）不良反應(yīng)：觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-2.098，P=0.036），見表1。

表1 兩組臨床療效〔n（%）〕Table 1 Clinical efficacy of the two groups

2.2 心功能指標(biāo) 治療前，兩組心率、LVEDD、LVEF比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組心率分別低于本組治療前，LVEDD分別小于本組治療前，LVEF分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組心率低于對照組，LVEDD小于對照組，LVEF高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)

組別 例數(shù) 心率（次/min） t配對值 P值 LVEDD（mm） t配對值 P值 LVEF（%） t配對值 P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 100 91±12 74±9 11.479 ＜0.001 61.4±8.2 56.6±6.9 4.519 ＜0.001 35.6±5.6 42.1±6.0 7.832 ＜0.001觀察組 100 90±12 68±8 15.132 ＜0.001 62.1±7.9 53.3±6.2 8.807 ＜0.001 35.7±5.4 47.2±5.9 14.405 ＜0.001 t值 0.632 5.017 0.677 3.545 0.115 6.162 P值 0.528 ＜0.001 0.499 ＜0.001 0.908 ＜0.001

2.3 心室重構(gòu)指標(biāo) 治療前，兩組LVPWT、IVST及LVMI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組LVPWT、IVST分別小于本組治療前，LVMI分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組LVPWT、IVST小于對照組，LVMI低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of ventricular remodeling indexes between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of ventricular remodeling indexes between the two groups before and after treatment

注：LVPWT=左心室后壁厚度，IVST=室間隔厚度，LVMI=左心室心肌質(zhì)量指數(shù)

組別 例數(shù) LVPWT（mm） t配對值 P值 IVST（mm） t配對值 P值 LVMI（g/m2） t配對值 P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 100 10.1±1.9 8.8±1.8 4.840 ＜0.001 10.3±1.9 8.8±1.9 5.313 ＜0.001 106.9±18.5 75.4±8.7 15.385 ＜0.001觀察組 100 10.2±2.0 8.1±1.8 8.194 ＜0.001 10.4±2.0 8.1±1.8 8.388 ＜0.001 108.4±17.9 67.7±9.3 20.140 ＜0.001 t值 0.440 3.072 0.400 2.843 0.593 6.040 P值 0.661 0.002 0.690 0.005 0.553 ＜0.001

2.4 血清TNF-α、Gal-3、MMP-9水平 治療前，兩組血清TNF-α、Gal-3、MMP-9水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清TNF-α、Gal-3、MMP-9水平分別低于本組治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后血清TNF-α、Gal-3、MMP-9水平比較（±s）Table 4 Comparison of serum levels of TNF-α，Gal-3 and MMP-9 between the two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后血清TNF-α、Gal-3、MMP-9水平比較（±s）Table 4 Comparison of serum levels of TNF-α，Gal-3 and MMP-9 between the two groups before and after treatment

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，Gal-3=半乳糖凝集素3，MMP-9=基質(zhì)金屬蛋白酶9

組別 例數(shù) TNF-α（ng/L） t配對值 P值 Gal-3（μg/L） t配對值 P值 MMP-9（ng/L） t配對值 P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 100 391.6±79.2 127.5±35.2 30.472 ＜0.001 15.9±4.5 8.0±1.6 16.673 ＜0.001 414.1±63.6 136.8±25.6 40.457 ＜0.001觀察組 100 388.7±72.3 108.9±30.0 35.730 ＜0.001 15.8±4.6 5.6±1.1 21.585 ＜0.001 416.7±59.7 124.4±22.0 45.954 ＜0.001 t值 0.270 4.022 0.155 12.361 0.298 3.674 P值 0.787 ＜0.001 0.877 ＜0.001 0.766 ＜0.001

2.5 不良反應(yīng) 兩組治療期間均未出現(xiàn)明顯的血管性水腫、腎功能惡化、高鉀血癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)。對照組出現(xiàn)胃腸道不適4例、頭暈3例、惡心2例、背痛1例、咳嗽1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.0%（11/100）；觀察組出現(xiàn)無癥狀低血壓3例、胃腸道不適3例、頭暈2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.0%（8/100）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.523，P=0.469）。

3 討論

既往研究表明，TNF-α、Gal-3及MMP-9在心力衰竭的起病和心室重塑過程中發(fā)揮著重要作用，是反映炎癥、心肌纖維化的重要指標(biāo)，可作為病情嚴(yán)重程度和預(yù)后評價的參考指標(biāo)[5-6]。目前，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活所致的系統(tǒng)反應(yīng)是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，故臨床治療由強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等短期方案向以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制為主的長期修復(fù)性策略轉(zhuǎn)變[7]。

HFrEF患者隨著心輸血量降低，機(jī)體代償（心室重構(gòu)、水鈉潴留、血管收縮等）可暫時維持心功能相對正常，但最終可導(dǎo)致失代償。目前研究認(rèn)為，心肌重構(gòu)是心力衰竭的主要發(fā)病機(jī)制之一，而心肌死亡（重癥心肌炎、心肌梗死等）和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活引起的系統(tǒng)反應(yīng)是導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)展的兩個關(guān)鍵過程。因此，HFrEF的治療目標(biāo)不僅是改善臨床癥狀，更重要的是拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）及交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS），通過抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激素的激活，減輕心室重構(gòu)，延緩心力衰竭進(jìn)程，降低死亡率[8]。目前，藥物仍是臨床治療心力衰竭最基本、最重要的組成部分，ACEI/ARB+β-受體阻滯劑+醛固酮受體拮抗劑為抗心力衰竭的“金三角”。ARB類藥物纈沙坦作為心力衰竭的基石，可通過選擇性抑制血管緊張素（angiotensin，Ang）Ⅱ與血管緊張素Ⅱ 1型受體（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）間的結(jié)合，從而減少水鈉潴留、兒茶酚胺類物質(zhì)釋放及醛固酮分泌，減輕交感神經(jīng)張力，同時抑制心臟組織中RAAS激活，起到保護(hù)心功能、抑制心肌纖維化及心室重構(gòu)的作用[9]。

近年來，心力衰竭的治療雖取得極大進(jìn)展，但其發(fā)病率和死亡率仍居高不下，尋找新的治療靶點仍非常重要。沙庫巴曲纈沙坦是全球首個新型ARNI。PARADIGM-HF試驗表明，沙庫巴曲纈沙坦可有效降低心力衰竭發(fā)病率和死亡率[10]。既往研究表明，心力衰竭發(fā)生后RAAS和SNS被激活，同時利鈉肽系統(tǒng)也被激活[11]。而利鈉肽具有降低SNS活性、拮抗RAAS、舒張血管等作用；此外，其還能抑制腦啡肽酶，升高血漿腦鈉肽水平，但單純腦啡肽酶抑制劑會增加AngⅡ水平，一定程度上抵消利鈉肽的有利作用[12]。沙庫巴曲纈沙坦為沙庫巴曲和纈沙坦的復(fù)方制劑，其具有兩個作用靶點：沙庫巴曲在肝酶作用下代謝后具有腦啡肽酶抑制劑的作用，可通過抑制腦啡肽酶而對肽類進(jìn)行降解，使利鈉肽水平升高；纈沙坦可抑制由RAAS及沙庫巴曲引起的AngⅠ、AngⅡ水平升高產(chǎn)生的不利作用[13]。上述兩個作用通路互補(bǔ)重疊，均能對抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，抑制腎素和醛固酮釋放，進(jìn)而發(fā)揮擴(kuò)張血管、促進(jìn)尿鈉排泄、降低心臟前/后負(fù)荷、抑制心肌肥厚及減輕心室重構(gòu)的作用。病理生理學(xué)研究表明，心室重構(gòu)是導(dǎo)致心力衰竭的重要因素，血流動力學(xué)長期改變會導(dǎo)致心臟容量負(fù)荷和心肌室壁張力逐漸增加，進(jìn)而加速細(xì)胞因子、信號肽、神經(jīng)內(nèi)分泌因子的合成與釋放，加上氧化應(yīng)激，均導(dǎo)致了心室重構(gòu)的發(fā)生[14]。室壁肥厚、心室腔擴(kuò)大是心室重構(gòu)的主要臨床表現(xiàn)，肥厚的心肌功能減弱，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、心肌缺血、左心室功能減退，最終引發(fā)不可逆的心肌損傷。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組；治療后，觀察組心率、LVMI低于對照組，LVEDD、LVPWT、IVST小于對照組，LVEF高于對照組，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異；表明與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦治療HFrEF的臨床療效更好，能進(jìn)一步改善患者心功能、減輕心室重構(gòu)。但安全性方面與徐虹等[15]研究結(jié)果存在不同，分析原因可能與本研究初始用藥劑量小有關(guān)，提示沙庫巴曲纈沙坦用藥過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生。

研究表明，炎癥反應(yīng)在心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用[16-17]。TNF-α是一種在炎癥反應(yīng)和代謝過程中具有重要作用的細(xì)胞因子，其通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加速心肌細(xì)胞凋亡、壞死，誘導(dǎo)心室重構(gòu)，導(dǎo)致心肌舒張功能下降。Gal-3屬于可溶性β-半乳糖苷結(jié)合蛋白，可參與急性炎癥反應(yīng)的多個階段。CALVIER等[18]研究指出，抑制Gal-3的作用或敲除Gal-3基因可減輕心臟、腎臟組織纖維化，間接表明Gal-3與心力衰竭心室重構(gòu)有關(guān)。MMP-9可通過影響心肌細(xì)胞基質(zhì)降解和重塑平衡而促使心肌膠原重構(gòu)，進(jìn)而調(diào)控心肌間質(zhì)纖維化及炎癥反應(yīng)過程[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清TNF-α、Gal-3、MMP-9水平低于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦改善HFrEF患者心功能、減輕心室重構(gòu)的機(jī)制可能與抑制血清TNF-α、Gal-3、MMP-9表達(dá)有關(guān)。

綜上所述，與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦治療HFrEF的臨床療效更好，能進(jìn)一步改善患者心功能、減輕心室重構(gòu)，其作用機(jī)制可能與抑制血清TNF-α、Gal-3、MMP-9表達(dá)有關(guān)。但本研究為單中心研究，樣本量較小，觀察時間較短，所得結(jié)論仍有待大樣本量、多中心研究進(jìn)一步證實。

作者貢獻(xiàn)：許丁進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；趙慧慧進(jìn)行研究的實施與可行性分析；周淑文進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；李洋進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；許丁、趙慧慧負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。