孫培卓 薛勝楠

河南省南陽(yáng)市第二人民醫(yī)院 473000

急性淋巴細(xì)胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)主要起源于T系或B系淋巴祖細(xì)胞，白血病細(xì)胞患兒骨髓內(nèi)進(jìn)行聚集、異常增生，對(duì)人體正常造血功能產(chǎn)生抑制作用，致使患兒中性粒細(xì)胞及血小板減少，從而發(fā)生貧血情況[1]。有相關(guān)調(diào)查顯示，近65%的ALL患兒于緩解期間發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)白血病，進(jìn)而致使全身性復(fù)發(fā)[2]。大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)為該病患兒的首選治療方案，能有效預(yù)防CNS白血病的發(fā)生，提升患兒無(wú)病生存率及長(zhǎng)期生存率。但HD-MTX在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)，會(huì)對(duì)ALL患兒的多種器官造成直接性損傷，毒副反應(yīng)較多，且反應(yīng)程度較嚴(yán)重，不利于進(jìn)一步治療[3]。本研究分析了血藥濃度監(jiān)測(cè)在HD-MTX治療兒童ALL中的應(yīng)用及臨床意義，并作如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年2月—2020年11月收治的72例ALL患兒作為觀察對(duì)象，其中男35例，女37例，年齡3～12歲，平均年齡(7.25±1.43)歲。HD-MTX給藥48h、72h后監(jiān)測(cè)患兒血藥濃度，給藥48h后依據(jù)MTX是否>1.0μmol/L分為兩組，即MTX>1.0μmol/L組(41例)、≤1.0μmol/L(31例)；給藥72h后依據(jù)MTX是否>0.3μmol/L分為兩組，即>0.3μmol/L組(39例)、≤0.3μmol/L(33例)。本研究符合我院倫理委員會(huì)的審批標(biāo)準(zhǔn)，并得到審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患兒家屬對(duì)本研究知情且同意參與；(2)外周血白細(xì)胞(WBC)≥3×109/L；(3)患兒在參與本研究前未接受其他治療；(4)患兒符合《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第四次修訂)》[4]中ALL的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患兒存在化療禁忌證者；(2)患兒對(duì)本研究所用藥物存在過(guò)敏；(3)確診存在嚴(yán)重感染者；(4)合并肝腎功能不全或障礙者。

1.2 治療方法 患兒實(shí)施HD-MTX治療前1d需進(jìn)行半量水化(1 500～2 000ml/m2)、堿化，使其尿液pH值≥7，首劑MTX以1/10的劑量為突擊量，在1h內(nèi)快速靜脈滴注剩余劑量在23h內(nèi)進(jìn)行勻速靜脈滴注，分別在滴注48h、72h后進(jìn)行MTX血藥濃度監(jiān)測(cè)，并予以患兒15mg/m2甲酰四氫葉酸鈣(CF，生產(chǎn)廠家：山西康源堂生物科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040015)進(jìn)行解救，并依據(jù)患兒自身MTX血藥濃度情況調(diào)整CF解救量。CF解救量應(yīng)用：予以0.3μmol/L

1.3 觀察指標(biāo) (1)觀察HD-MTX給藥48h、72h后毒副反應(yīng)發(fā)生情況。毒副反應(yīng)包括肝功能損傷、骨髓抑制、黏膜損傷、消化道反應(yīng)、皮疹、腎臟損傷。(2)觀察HD-MTX給藥48h、72h后兩組CF解救劑量、解救次數(shù)情況。

2 結(jié)果

2.1 HD-MTX給藥48h、72h后兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 HD-MTX給藥48h后兩組肝功能損傷、骨髓抑制、黏膜損傷、消化道反應(yīng)、皮疹、腎臟損傷發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，HD-MTX給藥72h后兩組黏膜損傷、消化道反應(yīng)、皮疹、腎臟損傷發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，MTX血藥濃度>0.3μmol/L組患兒肝功能損傷、骨髓抑制發(fā)生率高于≤0.3μmol/L組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 HD-MTX給藥后48h、72h毒副反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.2 HD-MTX給藥48h后兩組CF解救劑量、解救次數(shù)比較 HD-MTX給藥48h后>1.0μmol/L組解救劑量、解救次數(shù)均高于≤1.0μmol/L組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 HD-MTX給藥48h后兩組CF解救劑量、解救次數(shù)比較

2.3 HD-MTX給藥72h后兩組CF解救劑量、解救次數(shù)比較 HD-MTX給藥72h后>0.3μmol/L組解救劑量、解救次數(shù)均高于≤0.3μmol/L組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 HD-MTX給藥72h后兩組CF解救劑量、解救次數(shù)比較

3 討論

隨著個(gè)體化療及聯(lián)合化療的不斷發(fā)展，ALL患兒長(zhǎng)期生存率及無(wú)病生存率均有了明顯的提升，CNS白血病的發(fā)病率也隨之減低，這主要?dú)w功于MTX[5]。既往患兒實(shí)施頭顱放療可產(chǎn)生遠(yuǎn)期并發(fā)癥，對(duì)其生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，而單純鞘注具有一定的治療效果，但療效并未達(dá)到理想狀態(tài)。有相關(guān)研究表明，常規(guī)劑量(≤1.0g/m2)的MTX不能有效地穿透血腦屏障，人體腦脊液中的MTX血藥濃度較低，發(fā)揮不出抗白血病的效用[6]。

MTX作為細(xì)胞周期性特異性藥物，通過(guò)干擾人體DNA的合成，抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖速率，致使滋養(yǎng)層細(xì)胞死亡，是治療ALL首選。加大MTX的使用劑量能明顯提升機(jī)體腦脊液及血液中的血藥濃度，當(dāng)持續(xù)性靜脈滴注MTX的劑量達(dá)到1.0g/m2時(shí)，可提升ALL患兒腦脊液中MTX血藥濃度至10-7mol/L，對(duì)抑制白血病細(xì)胞DNA的合成有促進(jìn)作用[7]?，F(xiàn)階段臨床采用大劑量的MTX，并以此替代放療，進(jìn)一步降低CNS白血病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提升總體治療效果。

臨床實(shí)踐表明，大劑量MTX持續(xù)給藥均能達(dá)到抑制白血病細(xì)胞，穩(wěn)定血藥濃度的作用，但大劑量使用MTX在提升ALL患兒機(jī)體血藥濃度的同時(shí)，還會(huì)直接增加毒副反應(yīng)，這是由于MTX不僅會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷效果，還會(huì)對(duì)其他增殖旺盛的正常細(xì)胞帶來(lái)毒性作用，進(jìn)而致使患兒發(fā)生一系列的毒副反應(yīng)。本文結(jié)果顯示，HD-MTX給藥48h后兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，HD-MTX給藥72h后兩組黏膜損傷、消化道反應(yīng)、皮疹、腎臟損傷發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，MTX血藥濃度>0.3μmol/L組患兒肝功能損傷、骨髓抑制發(fā)生率高于≤0.3μmol/L組(P<0.05)。由于毒副反應(yīng)的發(fā)生與個(gè)體代謝差異有著密切聯(lián)系，提示MTX血藥濃度可能會(huì)提升患兒毒副反應(yīng)，需治療過(guò)程中積極采取相應(yīng)保護(hù)措施，CF進(jìn)入人體后可轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，減輕MTX帶來(lái)的不良影響，起到解救作用。研究結(jié)果顯示，HD-MTX給藥48h后>1.0μmol/L組解救劑量、解救次數(shù)均高于≤1.0μmol/L組(P<0.05)。HD-MTX給藥72h后>0.3μmol/L組解救劑量、解救次數(shù)均高于≤0.3μmol/L組(P<0.05)，MTX血藥濃度越高，CF解救劑量、解救次數(shù)越高，而CF解救劑量、解救次數(shù)可有效反映出患兒毒副反應(yīng)情況，進(jìn)一步證實(shí)MTX血藥濃度監(jiān)測(cè)的必要性。

綜上所述，HD-MTX治療兒童ALL同一時(shí)間內(nèi)MTX血藥濃度越高，患兒發(fā)生毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)越大，所需的CF解救劑量、解救次數(shù)越高，因此臨床實(shí)施HD-MTX治療需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)患兒MTX濃度。