施曉婧 韓 雪 劉 卓 陳亞楠

蘇州大學(xué)附屬張家港醫(yī)院腫瘤科，江蘇省張家港市 215600

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，近年來，隨著人們生活飲食結(jié)構(gòu)的改變，該疾病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且日趨于年輕化[1]。KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者的預(yù)后較差，在臨床中具有較高的死亡率[2]。5-氟尿嘧啶/左亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑(FOLFOX)是KRAS野生型mCRC患者的一線治療方案，該治療方案可在一定程度上改善患者的預(yù)后。然而，部分患者接受FOLFOX治療后會出現(xiàn)治療失敗情況，此時必須為患者選擇二線治療方案，以盡可能控制患者病情進(jìn)展。西妥昔單抗是一種重組人/鼠嵌合性單克隆抗體，在mCRC患者的治療中有所應(yīng)用[3]。本次特選取本院收治的92例FOLFOX治療失敗的KRAS野生型mCRC患者進(jìn)行分組分析，旨在了解西妥昔單抗輔助治療的效果，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年12月—2021年12月本院收治的92例FOLFOX治療失敗的KRAS野生型mCRC患者作為觀察對象?；颊呒捌浼覍賹ρ芯烤硎局橥?，且獲院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017年版)》[4]中有關(guān)KRAS野生型mCRC診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)年齡在20～70歲范圍內(nèi)者；(3)經(jīng)FOLFOX治療后疾病進(jìn)展或毒副作用停藥者；(4)預(yù)計生存期>3個月者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤者；(2)近1個月內(nèi)接受過化療者；(3)肝腎功能或血液指標(biāo)異常者；(4)伴隨肝轉(zhuǎn)移者；(5)存在嚴(yán)重精神疾病或認(rèn)知溝通障礙者；(6)中途退出此次研究者。通過隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，各46例。對照組男24例，女22例；年齡38～70歲，平均年齡(51.38±11.69)歲；直腸癌25例、結(jié)腸癌21例；臨床分期：Ⅲ期31例、Ⅳ期15例。觀察組男27例，女19例；年齡40～69歲，平均年齡(50.83±11.25)歲；直腸癌23例、結(jié)腸癌23例；臨床分期：Ⅲ期33例、Ⅳ期13例。兩組一般資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 對照組采用伊立替康(商品名艾力，江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040711)治療，觀察組采用西妥昔單抗(商品名愛必妥，德國默克里昂制藥公司，批準(zhǔn)文號S20171039)+伊立替康治療，具體用藥方法如下：(1)伊立替康：靜脈注射，用藥劑量為180mg/m2，若患者既往接受過盆腔或腹腔放射治療，用藥劑量調(diào)整為125～135mg/m2，給藥時間需>1.5h，2周給藥1次。(2)西妥昔單抗：第1天靜脈給藥，初始劑量為400mg/m2，給藥時間需>2h。隨后每周予以患者靜脈劑量為250mg/m2，給藥時間需>1h。觀察組患者靜脈輸注西妥昔單抗結(jié)束1h后再使用伊立替康。

1.3 觀察指標(biāo) (1)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)及演變》[5]判定，完全緩解：病灶完全消失，維持時間>4周；部分緩解：病灶縮小>50%，維持時間>4周；疾病穩(wěn)定：病灶縮小≤50%，維持時間<4周；疾病進(jìn)展：病灶增加>25%或出現(xiàn)新病灶?？偩徑饴?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%；疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。(2)緩解持續(xù)時間指首次證實為完全緩解或部分緩解至客觀進(jìn)展或因任何原因死亡的時間；中位無進(jìn)展生存期指治療開始至首次證實治療失敗[局部和(或)局部持續(xù)性復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移]或因任何原因死亡的時間；中位總生存期指從治療開始至死亡的時間。(3)在治療期間，觀察患者皮疹、甲溝炎、腹瀉、嘔吐、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效對比 經(jīng)治療，觀察組的總緩解率、疾病控制率均高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組總緩解率、疾病控制率對比[n(%)]

2.2 兩組緩解持續(xù)時間、中位無進(jìn)展生存期、中位總生存期對比 觀察組的緩解持續(xù)時間、中位無進(jìn)展生存期、中位總生存期均長于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組緩解持續(xù)時間、中位無進(jìn)展生存期、中位總生存期對比

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比 觀察組的皮疹、甲溝炎發(fā)生率高于對照組(P<0.05)，而兩組其他不良反應(yīng)發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比[n(%)]

3 討論

結(jié)直腸癌(CRC)的發(fā)生與人們的生活方式、環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)等密切相關(guān)，該病以便血、腹痛、里急后重等為主要癥狀[6]。由于CRC早期癥狀較為隱匿，部分患者確診時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移情況，即mCRC。KRAS野生型mCRC是常見的類型之一，該類型患者的預(yù)后較差，及時采取有效的治療才能盡可能改善患者預(yù)后。從現(xiàn)階段來看，臨床治療KRAS野生型mCRC以5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑等化療藥物為主，多選擇FOLFOX方案。但FOLFOX治療失敗后，如何為患者選擇最佳二線治療方案是現(xiàn)階段諸多醫(yī)學(xué)者開展研究的重要方向。

西妥昔單抗作為臨床治療CRC的常用藥物，譚琴等[7]將該藥物應(yīng)用于KRAS野生型mCRC患者中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該藥物能進(jìn)一步增強抗腫瘤療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平，且耐受性較好。鑒于西妥昔單抗已有一定的研究基礎(chǔ)，本次研究將其應(yīng)用至FOLFOX治療失敗的KRAS野生型mCRC患者中，以探索此類患者的最佳二線治療方案。本文結(jié)果顯示，觀察組的總緩解率、疾病控制率均高于對照組，且緩解持續(xù)時間、中位無進(jìn)展生存期、中位總生存期均長于對照組(P<0.05)。提示西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療能有效提高FOLFOX治療失敗的KRAS野生型mCRC患者的臨床療效，并延長緩解時間和生存周期。西妥昔單抗作為重組人/鼠嵌合性單克隆抗體，對人表皮生長因子受體具有靶向作用，能競爭性抑制配基結(jié)合及相關(guān)下游信號傳導(dǎo)，使腫瘤細(xì)胞生長受到阻滯，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管生成，達(dá)到控制疾病的目的。同時，西妥昔單抗通過阻斷DNA修復(fù)、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥來增強化療藥物的抗腫瘤作用，使伊立替康的治療效果提升，進(jìn)一步提高疾病緩解率和控制率。

在KRAS野生型mCRC患者的治療過程中，患者的耐受性與治療成功密切相關(guān)。觀察西妥昔單抗輔助伊立替康治療是否會增加不良反應(yīng)發(fā)生率、降低患者耐受性對該治療方案的推廣應(yīng)用具有重要意義。據(jù)本文結(jié)果表明，觀察組的皮疹、甲溝炎發(fā)生率高于對照組(P<0.05)，而兩組其他不良反應(yīng)發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，不良反應(yīng)發(fā)生后經(jīng)相應(yīng)處理癥狀緩解、消失。這一結(jié)果與石遠(yuǎn)凱等[8]的研究結(jié)果相似，該研究認(rèn)為接受西妥昔單抗治療的患者出現(xiàn)皮疹(66.9% VS 5.5%，P<0.001)和甲溝炎(9.8% VS 0.0%，P<0.001)的風(fēng)險增加。鐘麗萍等[9]研究中的多因素分析發(fā)現(xiàn)，皮疹是西妥昔單抗治療KRAS野生型mCRC患者無進(jìn)展生存期的獨立危險因素。可見，西妥昔單抗雖能提升治療效果，但治療期間皮疹、甲溝炎的發(fā)生風(fēng)險相對升高。然而，患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時經(jīng)過相應(yīng)處理其相應(yīng)癥狀緩解、消失，說明西妥昔單抗具有一定的應(yīng)用前景。因此，針對皮疹、甲溝炎的發(fā)生風(fēng)險高這一劣勢，臨床用藥時需加強患者不良反應(yīng)觀察，以及時預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，在FOLFOX治療失敗的KRAS野生型mCRC患者的二線治療中采用西妥昔單抗輔助伊立替康治療，能有效提高總緩解率和疾病控制率，并延長緩解時間和生存時間，但西妥昔單抗會增加皮疹、甲溝炎發(fā)生率。此次研究樣本量過少導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)存在一定偶然性，后續(xù)還需加大樣本量予以驗證，以探索此類患者的最佳二線治療方案。