柴景偉 薛洪剛

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive disease,COPD）作為四大慢性疾病之一，其死亡率在慢性呼吸道疾病中占首位，最新報(bào)道顯示，本病在我國≥20歲人群中的患病率達(dá)8.6%，而在≥40歲人群中的患病率達(dá)13.7%，估計(jì)患者數(shù)接近1億[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，隨著人口老齡化及發(fā)展中國家吸煙率的上升，在未來COPD的患病率會(huì)持續(xù)升高，2060年全球死于與COPD相關(guān)疾病的人數(shù)將超過540萬[2-3]。吸入支氣管擴(kuò)張劑是治療COPD的“基石”[4]，吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）也有助于臨床增效，研究表明，吸入支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合ICS在減少急性加重及改善肺功能方面的效果更顯著[5]。布地格福吸入氣霧劑為新上市的單一裝置固定劑量吸入用三聯(lián)支氣管擴(kuò)張藥，由兩種長效支氣管擴(kuò)張劑與ICS組成，但目前關(guān)于三聯(lián)療法的最佳患者群體以及ICS治療的益處-風(fēng)險(xiǎn)比仍不明確。本研究就布地格福與雙聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑對(duì)COPD患者的療效及肺功能、炎癥因子的影響進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年5月至2022年8月遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)阜新礦總醫(yī)院收治的100例COPD患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組49例與對(duì)照組50例。試驗(yàn)組男29例，女20例，年齡57～83歲，平均（70.62±7.29）歲，病程6～19年，平均（9.12±2.40）年；對(duì)照組男31例，女19例，年齡55～80歲，平均（71.73±9.47）歲，病程4～22年，平均（8.80±2.97）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合2021年《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》[6]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）使用一種長效支氣管擴(kuò)張劑和（或）ICS治療仍存在持續(xù)的呼吸困難，每年中度急性加重次數(shù)≥2次；3）慢性阻塞性肺病評(píng)估測(cè)試問卷（CAT）評(píng)分＞10分，改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難問卷（mMRC）評(píng)級(jí)≥2級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）吸入劑吸入操作不正確或用藥依從性差；2）合并嚴(yán)重的呼吸衰竭，需立即進(jìn)行氣管插管輔助通氣；3）合并哮喘、肺栓塞、肺纖維化、支氣管擴(kuò)張、肺癌等其他呼吸系統(tǒng)疾??；4）反復(fù)發(fā)生肺炎；5）合并肝腎疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神神經(jīng)疾病。

1.2 治療方法

試驗(yàn)組給予布地格福吸入氣霧劑（阿斯利康，批準(zhǔn)文號(hào)：H20190063，規(guī)格：120撳），2撳/次，2次/d。對(duì)照組給予格隆溴銨福莫特羅吸入氣霧劑（阿斯利康，批準(zhǔn)文號(hào)：H20200012，規(guī)格：120撳），2撳/次，2次/d。兩組療程均為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1）肺功能：使用Master Screen Ses 肺功能儀（德國耶格），測(cè)定第一秒鐘用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pred）、第一秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分率（DLCO%pred）。2）炎癥因子：抽取患者晨起靜脈血4 ml，分為兩份，一份采用免疫透射比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）水平；一份離心獲取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（IL-6）和白細(xì)胞介素-18（IL-18）水平。試劑盒均為德賽診斷系統(tǒng)有限公司產(chǎn)品。3）不良反應(yīng)：包括口干、聲音嘶啞、頭痛、頭暈。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

顯效：患者主訴呼吸困難、咳嗽等癥狀明顯減輕，CAT評(píng)分＜10分，mMRC分級(jí)下降＞1級(jí)；有效：呼吸困難等癥狀有所減輕，CAT評(píng)分雖仍＞10分，但較基線明顯降低，mMRC分級(jí)下降1級(jí)；無效：未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)[2]。治療有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，組間比較采用χ2或Fisher精確檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用［M（P25，P75）］表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

試驗(yàn)組治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 肺功能

治療前兩組FEV1%pred、FEV1/FVC、DLCO%pred水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗(yàn)組FEV1%pred、FEV1/FVC、DLCO%pred均明顯升高（P＜0.05），對(duì)照組FEV1%pred、DLCO%pred均明顯升高（P＜0.05），但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后肺功能比較(%,±s)

表2 兩組患者治療前后肺功能比較(%,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) FEV1%pred FEV1/FVC DLCO%pred對(duì)照組 50治療前 65.32±9.28 66.08±10.12 57.52±10.48治療后 72.20±12.54a 69.54±7.58 60.36±10.63a試驗(yàn)組 49治療前 67.62±7.52 65.54±8.94 54.44±12.30治療后 75.52±9.28a 72.26±11.37a 61.79±8.36a

2.3 炎癥因子水平

治療前兩組CRP、IL-6、IL-18水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組CRP、IL-6、IL-18水平均明顯降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組IL-6、IL-18水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較［M (P25,P75)］

2.4 不良反應(yīng)

試驗(yàn)組發(fā)生口干6例，聲音嘶啞1例，頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.32%（8/49）。對(duì)照組發(fā)生口干4例，頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%（5/50）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.868，P=0.351）。

3 討論

COPD是一種以持續(xù)的氣流受限、氣體陷閉、氣體交換異常為特征的慢性氣道疾病，主要病理學(xué)改變?yōu)闅獾阑颍ê停┓闻莓惓?，其發(fā)病是環(huán)境與個(gè)體易感因素共同作用的結(jié)果。本病在早期常出現(xiàn)慢性咳嗽、咳痰，隨著病程遷延，主要表現(xiàn)為活動(dòng)后呼吸困難。COPD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及氣道氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、肺發(fā)育異常、自身免疫調(diào)控機(jī)制、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、遺傳等多種機(jī)制[6]。目前，治療COPD的藥物有多種，其中支氣管擴(kuò)張劑是治療COPD的一線藥物，與單一支氣管擴(kuò)張劑比較，雙聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑（富馬酸福莫特羅+格隆溴銨）的療效明顯升高，目前已上市了多種支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合制劑，格隆溴銨福莫特羅便是其一。然而富馬酸福莫特羅+格隆溴銨并不能完全滿足COPD的臨床治療需求。盡管長期單用ICS治療穩(wěn)定期COPD患者并不能阻止肺功能降低，亦不能降低死亡率[7]，但對(duì)于嗜酸性粒細(xì)胞過高、每年反復(fù)多次急性加重的患者，聯(lián)合使用ICS是穩(wěn)定期COPD患者的重要治療方案[5]?！堵宰枞苑渭膊≡\治指南（2021年修訂版）》[6]首次將LAMA+LABA+ICS納入COPD的初始治療中。

布地格福由格隆溴銨（LAMA）7.2 μg+富馬酸福莫特羅（LABA）4.8 μg+布地奈德160 μg組成，具有局部抗炎以及擴(kuò)張支氣管作用。本藥給藥后起效快，作用時(shí)間長，主要在肝內(nèi)代謝，格隆溴銨和福莫特羅需通過CYP2D6代謝，布地奈德無需特殊代謝酶[8]。與其他聯(lián)合治療方案相比，本藥為三合一單一裝置吸入，使用更方便。本研究按照指南推薦，納入CAT評(píng)分≥10分、mMRC分級(jí)≥2級(jí)、每年≥2次中度急性加重的患者作為研究對(duì)象，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療有效率為95.92%，對(duì)照組為84.00%，意味著對(duì)照組中仍有16.00%的患者未能從治療方案中獲益，而試驗(yàn)組僅有4.08%，布地格福能夠較雙聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑更有效地提升臨床療效，使這類患者更多地獲益。

本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組FEV1%pred、FEV1/FVC、DLCO%pred明顯升高，對(duì)照組FEV1%pred、DLCO%pred明顯升高，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。COPD的病理學(xué)改變發(fā)生于氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管，肺功能檢查是檢測(cè)氣流受限的重要工具。支氣管擴(kuò)張劑具有擴(kuò)張/松弛支氣管平滑肌的作用，ICS能夠抑制氣道炎癥，并延緩氣道重塑，在改善肺功能方面具有一定優(yōu)勢(shì)[9]。既往研究表明，富馬酸福莫特羅+ICS能有效降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)，以及改善肺功能，優(yōu)于單藥治療；進(jìn)一步，由富馬酸福莫特羅+ICS+格隆溴銨組成的三聯(lián)療法的臨床效果優(yōu)于格隆溴銨單藥治療和格隆溴銨+富馬酸福莫特羅治療，體現(xiàn)在改善肺功能及健康狀態(tài)、減少急性加重、降低死亡率等多個(gè)方面[10-12]。以上研究提示支氣管擴(kuò)張劑與ICS合用在改善肺功能方面具有疊加作用。FEV1%pred和FEV1/FVC為肺通氣指標(biāo)，本研究中可知，布地格福治療COPD，其FEV1%pred和FEV1/FVC均得到明顯升高，表明肺通氣功能好轉(zhuǎn)，氣流受限程度減輕；而格隆溴銨福莫特羅治療僅提高了FEV1%pred，但兩組之間比較差異并不顯著。COPD患者通常存在彌散功能損傷，與肺泡間隔破壞、肺毛細(xì)血管床喪失、肺泡毛細(xì)血管膜減少有關(guān)，這將增加心肺并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。布地格福與格隆溴銨福莫特羅均明顯提高了DLCO%pred，組間比較差異不顯著。如此可見，布地格福能夠有效改善COPD患者的肺通氣功能和彌散功能，但并未較雙聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑顯示出優(yōu)勢(shì)，可能與觀察時(shí)間較短有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組CRP、IL-6、IL-18水平均明顯降低，且試驗(yàn)組IL-6、IL-18水平明顯低于對(duì)照組。COPD患者中央氣道存在多種炎癥細(xì)胞浸潤，并參與肺氣流受限及氣道重塑過程。ICS具有較強(qiáng)的抗炎效應(yīng)，能夠抑制白三烯、組胺、細(xì)胞因子等炎性介質(zhì)釋放，阻止肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等相關(guān)的免疫反應(yīng)[15]。CRP、IL-6、IL-18均為經(jīng)典的炎癥標(biāo)志物，且與COPD的發(fā)病過程密切相關(guān)。研究表明，CRP作為一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其水平變化對(duì)監(jiān)測(cè)COPD病情具有重要意義[16]。IL-6由活化的T細(xì)胞及成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，屬于趨化因子家族，對(duì)中性粒細(xì)胞具有趨化作用，在氣道及全身炎癥反應(yīng)中扮演重要角色[17]。IL-18可由肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能刺激Th1 細(xì)胞產(chǎn)生Th1類細(xì)胞因子，并可誘導(dǎo)多種炎癥因子生成，參與破壞肺血管、改變肺組織結(jié)構(gòu)、誘導(dǎo)肺氣腫發(fā)生等過程[18-19]。本研究結(jié)果顯示，布地格福與格隆溴銨福莫特羅均能有效降低CRP、IL-6、IL-18水平，而布地格福的抗炎作用更顯著，可更進(jìn)一步降低IL-6和IL-18水平。研究表明，布地奈德可與肺組織中的脂肪酸發(fā)生酯化反應(yīng)，這種獨(dú)特的酯化作用有利于延長其抗炎時(shí)效[20]。可見布地格福在抗炎方面具有更多優(yōu)勢(shì)，并推測(cè)若延長觀察時(shí)間，這種優(yōu)勢(shì)可能使COPD患者在臨床療效、肺功能改善、氣道重塑及心肺并發(fā)癥等方面獲得更多增益。與口服藥物相比，吸入劑的不良反應(yīng)更少。本研究中不良反應(yīng)主要為口干、聲音嘶啞、頭痛，布地格福治療的不良反應(yīng)發(fā)生率為16.32%，與格隆溴銨福莫特羅并無明顯差異。

綜上所述，布地格福治療COPD具有確切療效，可有效改善肺功能，降低炎癥因子表達(dá)，一定程度上優(yōu)于雙聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑。