高 海

受各種因素的影響，乳腺癌的發(fā)病率和死亡率顯著上升，發(fā)病高峰年齡在50歲左右，嚴(yán)重危害婦女的身心健康。乳腺癌患者經(jīng)手術(shù)切除后具有良好的預(yù)后，但5年生存率一直較低，為此在術(shù)后需要配合藥物治療[1]。紫杉類和蒽環(huán)類藥物是治療乳腺癌術(shù)后患者的常用化療藥物，能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可減少腫瘤的血管數(shù)量，從而改善患者預(yù)后。但常規(guī)化療藥物的作用靶點(diǎn)較為單一，在部分中晚期乳腺癌患者中的應(yīng)用存在一定的局限性[2-3]。人表皮生長因子受體-2（human epidermal growthfactor receptor 2,HER2）陽性乳腺癌是乳腺癌的常見亞型，其預(yù)后相對(duì)更差，對(duì)治療的要求更高[4]。吡咯替尼是一種靶向藥物，主要作用于HER-2靶點(diǎn)，可延長患者的生存時(shí)間，具有生物利用度高、腫瘤抑制作用強(qiáng)、安全性高等特點(diǎn)[5-6]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase, NSE）是烯醇化酶的同工酶，正常人NSE主要位于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，但在機(jī)體發(fā)生病變時(shí)可進(jìn)入血液循環(huán)和腦脊液中，檢測(cè)血清NSE水平，可為相關(guān)疾病診斷提供依據(jù)[7-8]。本研究就吡咯替尼聯(lián)合化療對(duì)乳腺癌術(shù)后患者的療效及血清NSE水平的影響進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年8月至2021年12月于龍口市人民醫(yī)院完成手術(shù)治療的89例乳腺癌患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)電腦分配原則分為對(duì)照組（44例）與吡咯替尼組（45例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa

組別 例數(shù) 手術(shù)時(shí)間(min) 年齡(歲) 體重指數(shù)(kg/m2)收縮壓(mmHg)心率(次/分)舒張壓(mmHg) 術(shù)中出血量(ml)對(duì)照組 44 134.98±10.52 48.58±2.65 22.59±2.47 124.21±16.11 90.32±6.2677.15±4.89 113.98±6.16吡咯替尼組 45 134.22±11.18 48.21±3.48 22.82±3.18 123.26±15.26 90.06±5.1477.32±5.44 113.18±8.14 t值 0.330 0.563 0.380 0.286 0.214 0.155 0.522 P值 0.742 0.575 0.705 0.776 0.831 0.877 0.603

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡30～70歲；符合乳腺癌病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；具有手術(shù)指征，且順利完成手術(shù)；無嚴(yán)重的自身免疫系統(tǒng)疾病；簽署了知情同意書；HER-2表達(dá)陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他惡性腫瘤；精神障礙、配合度不佳；遺傳代謝性疾病；重要臟器感染；其他基因疾病。

1.3 治療方法

對(duì)照組給予紫杉類和蒽環(huán)類藥物化療，表柔比星（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字號(hào)H20044616），100 mg/m2，靜脈注射，第1天；紫杉醇（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字H20059962），75 mg/m2，靜脈滴注，第21天；21 d為1個(gè)周期，治療4個(gè)周期。

吡咯替尼組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采用吡咯替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180012）治療，160 mg/次，1次/d，口服，治療4個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：在治療后根據(jù)可測(cè)量病灶的變化判定總體療效，分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定、病情進(jìn)展。完全緩解：腫瘤消失，且能夠持續(xù)4周以上；部分緩解：腫瘤縮小50%以上，且能夠持續(xù)4周以上；病情穩(wěn)定：腫瘤縮?。?0%或增大＜25%；病情進(jìn)展：腫瘤增大＞25%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率（%）=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。2）觀察患者治療期間不良反應(yīng)情況，包括消化道反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)、脫發(fā)、手足綜合征等，分為1～4級(jí)。3）所有患者在治療前后采集空腹靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清NSE水平，由上海西唐生物科技有限公司提供試劑盒，按照說明書規(guī)范操作。4）隨訪至2023年1月，記錄吡咯替尼組與對(duì)照組患者的總生存期與無進(jìn)展生存時(shí)間。總生存時(shí)間的時(shí)間范圍是從化療開始之日，到末次隨訪或死亡之日；無進(jìn)展生存時(shí)間的時(shí)間范圍是從治療開始之日到第一次發(fā)生病情進(jìn)展之日或任何原因死亡的時(shí)間間隔。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 客觀緩解率

吡咯替尼組客觀緩解率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者客觀緩解率比較

2.2 不良反應(yīng)

吡咯替尼組與對(duì)照組治療期間不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)情況比較

2.3 血清NSE水平變化

治療后，兩組血清NSE水平低于治療前，且吡咯替尼組血清NSE水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清NSE水平變化比較(ng/ml,±s)

表4 兩組患者治療前后血清NSE水平變化比較(ng/ml,±s)

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組 44 9.65±0.284.44±0.39 21.747＜0.001吡咯替尼組 45 9.62±0.322.43±0.27 51.105＜0.001 t值 0.470 28.323 P值 0.639 ＜0.001

2.4 無進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間

所有患者隨訪至2023年1月，平均隨訪時(shí)間為（24.49±2.14）個(gè)月，吡咯替尼組無進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間長于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者無進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間比較(個(gè)月,±s)

表5 兩組患者無進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間比較(個(gè)月,±s)

組別 例數(shù) 無進(jìn)展生存時(shí)間 總生存時(shí)間對(duì)照組 44 12.77±0.98 16.25±0.98吡咯替尼組 45 16.98±1.55 20.44±1.24 t值 15.276 17.660 P值 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

乳腺癌是由于乳腺上皮細(xì)胞在致癌因子的作用下出現(xiàn)增殖失控的現(xiàn)象，是女性常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)2020年的全球癌癥報(bào)告顯示，截至2020年底乳腺癌患病率已超過肺癌，成為全球第一大癌癥[10]。乳腺癌早期癥狀不典型，導(dǎo)致約10.0%的患者確診時(shí)已有轉(zhuǎn)移，其5年生存期為20.0%左右[11]。根據(jù)乳腺癌臨床分期、病理類型的不同，可以選擇內(nèi)分泌治療、靶向治療、手術(shù)、化療、放療等方式。手術(shù)為乳腺癌的主要治療方法，能顯著降低患者的致殘率與死亡率，但在術(shù)后配合積極的輔助治療能有效改善患者的預(yù)后[12]?；熓侵委熑橄侔┬g(shù)后患者的重要手段，蒽環(huán)類藥物（如多柔比星、表柔比星、吡柔比星等）是乳腺癌新輔助化療方案的重要方法，藥物通過直接嵌入DNA堿基對(duì)之間干擾轉(zhuǎn)錄過程，從而阻止mRNA的合成，以達(dá)到抑制細(xì)胞增殖的效果，其作用力強(qiáng)，抗癌作用廣。蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉類藥物在乳腺癌化療中的應(yīng)用較為廣泛，紫杉類藥物紫杉醇是廣譜抗腫瘤植物藥，可抑制微管解聚，阻斷細(xì)胞有絲分裂，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[13]。但常規(guī)化療藥物的作用靶點(diǎn)較為單一，對(duì)于HER2陽性乳腺癌患者治療效果不佳，存在一定的局限性。吡咯替尼是我國自主研發(fā)的一種小分子、不可逆的絡(luò)氨酸激酶抑制劑，能與HER1、HER2和HER4的胞內(nèi)激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，抑制其自身的磷酸化，以此阻斷下游信號(hào)通路的激活，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

本研究結(jié)果顯示，吡咯替尼組客觀緩解率顯著高于對(duì)照組；吡咯替尼組與對(duì)照組治療期間不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明吡咯替尼聯(lián)合化療應(yīng)用于乳腺癌術(shù)后患者中能提高客觀緩解率，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。從機(jī)制上分析，吡咯替尼可阻斷腫瘤生長所需的營養(yǎng)物質(zhì)輸送，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，降低腫瘤細(xì)胞的活性，縮小腫瘤的體積，從而從整體上發(fā)揮抗腫瘤的作用[14]。并且吡咯替尼可有效改善紫杉類和蒽環(huán)類化療藥物治療失敗患者的情況，有效殺滅乳腺癌腫瘤細(xì)胞，抑制血管生成，從而改善患者的預(yù)后[15]。

NSE是一種糖酵解烯醇酶的二聚同工酶，與神經(jīng)細(xì)胞的分化成熟和能量代謝有關(guān)，NSE在神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)起主導(dǎo)作用，可在軸突損傷的情況下分泌[16]。當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，可釋放大量NSE，從而參與腫瘤的浸潤與侵襲[17]。NSE可激活巨噬細(xì)胞并減少中性粒細(xì)胞的凋亡，還可通過激活JAK-STAT信號(hào)通路調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期，加速腫瘤新血管生成。NSE常被用于小細(xì)胞肺癌的早期檢測(cè)，但現(xiàn)有研究指出，NSE與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展也有一定的關(guān)聯(lián)性。如殷運(yùn)菊等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血清NSE水平顯著高于健康人群，對(duì)于乳腺癌的篩查和臨床診斷具有一定價(jià)值。本研究中，治療后，兩組血清NSE水平低于治療前，且吡咯替尼組血清NSE水平低于對(duì)照組。表明吡咯替尼聯(lián)合化療在乳腺癌術(shù)后患者的應(yīng)用能降低血清NSE水平。從機(jī)制上分析，吡咯替尼對(duì)人乳腺癌細(xì)胞具有良好的生長抑制作用，可抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，從而減少對(duì)NSE的釋放[19]。

本研究中，吡咯替尼組無進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間長于對(duì)照組，表明吡咯替尼聯(lián)合化療在乳腺癌術(shù)后患者的應(yīng)用能延長患者的無進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間。從機(jī)制上分析，吡咯替尼與化療藥物的聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同作用，有效緩解患者的病情，抑制腫瘤的血管生成，從而延長患者的生存時(shí)間。

綜上所述，吡咯替尼聯(lián)合化療在乳腺癌術(shù)后患者的應(yīng)用能提高客觀緩解率，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，還可降低血清NSE水平，延長無進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間。