任啟宏，張 虹

0 引言

預(yù)計(jì)到2030年，全球2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2DM)的患病率將增加至3.66億人[1]。高血壓和糖尿病都是微血管和大血管并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素[2]。糖尿病會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈硬化和鈉潴留增加[3]。動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括突發(fā)性心臟病死亡、心肌梗死和中風(fēng)。糖尿病相關(guān)的鈉潴留與近端小管內(nèi)鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)。糖尿病患者體內(nèi)高血糖狀態(tài)可增加鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，導(dǎo)致鈉潴留增加[4]。對(duì)糖尿病患者進(jìn)行充分的血壓控制，有助于降低心血管和腎臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

近端小管內(nèi)的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體已成為T2DM的治療靶點(diǎn)。對(duì)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT-2)抑制作用的進(jìn)一步評(píng)估表明，無論是否存在糖尿病，在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(Heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(Heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者中，抑制SGLT-2可降低心血管死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)。2022年美國心臟協(xié)會(huì)和美國心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭指南已將SGLT-2抑制劑作為IIa類適應(yīng)證用于HFpEF和伴有輕度射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭患者(Heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)[5]。對(duì)SGLT-2抑制劑的其他研究表明，其對(duì)降低血壓、減少主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)和減輕體重具有良好的效果[6]。隨著越來越多的SGLT-2抑制劑用于T2DM的治療[7]，以及SGLT-2抑制劑在預(yù)防心血管事件方面的療效，SGLT-2抑制劑潛在的降血壓作用受到了關(guān)注。降低血壓在2型糖尿病的治療中很重要，因?yàn)閮烧呤枪泊娴?。此外，只有不到一半的T2DM患者達(dá)到了推薦的目標(biāo)血壓水平[8]。

本文對(duì)SGLT-2抑制劑降低高血壓的主要作用機(jī)制、常見的不良反應(yīng)、相關(guān)臨床試驗(yàn)以及該藥物目前存在的問題及未來的研究方向進(jìn)行綜述。

1 作用機(jī)制

1.1 血容量減少 SGLT-2抑制劑是一類通過阻斷位于近曲小管(PCT)頂膜上的SGLT-2從而抑制葡萄糖和Na+重吸收的藥物。PCT負(fù)責(zé)腎臟內(nèi)90%以上的葡萄糖重吸收[9]。在健康個(gè)體中，當(dāng)血糖水平超過180 mg/dl時(shí)會(huì)出現(xiàn)糖尿。在T2DM患者中，SGLT-2活性增加，導(dǎo)致葡萄糖重吸收增加。通過阻斷SGLT-2，從而減少PCT內(nèi)濾過葡萄糖和Na+重吸收，最終增加腎臟葡萄糖、Na+排泄，顯著增加尿量。同時(shí)，SGLT-2抑制劑還可以降低糖化血紅蛋白(HbA1c)約0.5%～1%[10]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，SGLT-2抑制劑可顯著增加T2DM患者的血細(xì)胞比容以及減少血漿容量[11]。T2DM患者在使用SGLT2抑制劑治療后，1～2周內(nèi)出現(xiàn)血壓降低可能與血漿容量減少相關(guān)[12]。因此，SGLT-2抑制劑通過增加Na+排泄和葡萄糖排泄引起血容量減少可能是血壓降低的原因之一。

1.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)抑制可能也是SGLT-2抑制劑降壓的原因。RAAS系統(tǒng)主要包括腎素、血管緊張素和醛固酮。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)促進(jìn)血管收縮和醛固酮分泌[13]。醛固酮對(duì)Na+及H2O進(jìn)行再吸收，分泌過多會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)潴鈉、排鉀、血容量增多。一項(xiàng)研究提示，AngⅡ可通過提高SGLT-2 mRNA的表達(dá)，進(jìn)而使SGLT-2蛋白合成增加，這使得醛固酮分泌增加，腎臟對(duì)鈉和葡萄糖的攝取增加，使血壓升高[14]。而SGLT-2抑制劑導(dǎo)致Na+在近端腎小管的重吸收減少，使原尿中Na+增加。致密斑感知到Na+含量的增加，并通過RAAS激活腎小管腎小球反饋[9]。腎素釋放被抑制導(dǎo)致腎小球傳入小動(dòng)脈血管收縮，同時(shí)傳出小動(dòng)脈血管舒張，從而降低腎小球囊內(nèi)壓。腎小球囊內(nèi)壓下降不僅會(huì)解除腎臟的高濾過狀態(tài)，還可以抑制腎素分泌和RAAS激活，從而使得血壓的狀態(tài)保持長(zhǎng)期穩(wěn)定[15]。

1.3 抑制交感神經(jīng) T2DM患者體內(nèi)交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，且此類患者常合并腹型肥胖，后者也會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，導(dǎo)致高血壓發(fā)生。當(dāng)糖尿病合并高血壓，交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活躍，導(dǎo)致血壓進(jìn)一步升高[16]。有研究表明，SGLT-2抑制劑可抑制交感神經(jīng)張力，減少血漿交感神經(jīng)活性物質(zhì)的分泌，降低對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性作用以及心肌耗氧量，保護(hù)和維持正常的心功能[16]。SGLT-2抑制劑還能降低交感神經(jīng)中酪氨酸羥化酶的表達(dá)，減少去甲腎上腺素的分泌，降低交感神經(jīng)對(duì)效應(yīng)器官的作用[17]。此外，SGLT-2抑制劑還可以通過某些間接機(jī)制調(diào)節(jié)交感神經(jīng)。例如，SGLT-2抑制劑可通過降低血漿瘦素水平來抑制交感神經(jīng)活動(dòng)[18]。SGLT-2抑制劑還可通過利鈉作用降低下丘腦終板血管區(qū)神經(jīng)活動(dòng)，從而降低血液Na+濃度，從而降低交感神經(jīng)張力[19]。與β受體阻滯劑比較，這類藥物對(duì)心率不產(chǎn)生影響，即降壓的同時(shí)不加快心率[18]。交感神經(jīng)活動(dòng)減少與體重減輕以及血壓降低有關(guān)[20]?？傊琒GLT-2抑制劑可能通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性使得血壓降低。

1.4 體重減輕 體重增加與肥胖、高血壓的發(fā)生密切相關(guān)，減輕體重對(duì)控制高血壓有著積極的意義。在T2DM中，SGLT-2抑制劑通過利尿、Na+排泄和葡萄糖排泄實(shí)現(xiàn)能量負(fù)平衡，這會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)內(nèi)臟和皮下脂肪減少，從而導(dǎo)致體重減輕[21]。SGLT-2抑制劑在最初幾周可以使患者體重下降，但這是由于血容量的減少，而不是由脂肪組織減少引起的[22]。研究顯示，患者在使用SGLT-2抑制劑治療后體重降低1～3 kg，且體重減輕的大部分成分為脂肪組織[23]。另外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，T2DM應(yīng)用達(dá)格列凈治療24周后，體脂總量、內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪、體重均降低[24]。一項(xiàng)納入16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示，所有SGLT-2抑制劑類藥物均可引起體重逐步下降[25]。此外，卡格列凈治療2型糖尿病的4項(xiàng)Ⅲ期研究數(shù)據(jù)分析顯示，體重減輕的相關(guān)作用對(duì)總體收縮壓降低的貢獻(xiàn)約為40%[26]。因此，減輕體重可能也是SGLT-2抑制劑降壓的機(jī)制之一。

2 SGLT-2抑制劑應(yīng)用于高血壓患者的臨床研究

2013年，卡格列凈是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療T2DM的SGLT-2抑制劑[27]。既往試驗(yàn)結(jié)果顯示，SGLT-2抑制劑具有額外的作用，包括降低血壓。研究者就SGLT-2抑制劑對(duì)收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)的影響進(jìn)行了深入研究。

2015年，Tikkanen等[28]首次評(píng)估了恩格列凈對(duì)糖尿病合并高血壓患者的療效。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，825例同時(shí)患有高血壓(SBP 130～159 mmHg，DBP 80～99 mmHg)和T2DM的患者接受了12周的恩格列凈或安慰劑治療。治療12周時(shí)，10 mg恩格列凈組患者的SBP降低3.44 mmHg，平均坐位SBP降低3.92 mmHg，平均坐位DBP降低1.93 mmHg，24 h DBP降低1.36 mmHg。25 mg恩格列凈組患者的SBP降低4.16 mmHg，平均坐位SBP降低4.80 mmHg，平均坐位DBP降低1.89 mmHg，24 h SBP降低1.72 mmHg。綜上，與安慰劑相比，恩格列凈與血壓降低相關(guān)。

Weber等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入的311例未控制的T2DM(HbA1c>7.0%)和高血壓(SBP 140～165 mmHg，DBP 85～105 mmHg)患者。患者服用10 mg達(dá)格列凈或安慰劑12周，主要評(píng)估坐位血壓。第12周，達(dá)格列凈組24 h動(dòng)態(tài)SBP降低4.45 mmHg，平均坐位DBP降低0.97 mmHg。此外，一項(xiàng)事后分析表明，SGLT-2抑制劑與鈣通道阻滯劑和β受體阻滯劑也有協(xié)同降壓作用，但與噻嗪類利尿劑沒有協(xié)同作用[30]。總之，達(dá)格列凈能顯著降低血壓，且耐受性良好。

Pfeifer等[31]通過對(duì)一項(xiàng)為期26周的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究(n=2 313)和為期6周的隨機(jī)雙盲對(duì)照動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(n=169)數(shù)據(jù)的回顧性分析，評(píng)估了卡格列凈對(duì)血壓的影響。與安慰劑相比，100 mg 卡格列凈使SBP降低4.0 mmHg，DBP降低1.9 mmHg。300 mg卡格列凈使SBP降低4.8 mmHg，DBP降低1.9 mmHg。對(duì)于動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)，與安慰劑相比，100 mg卡格列凈和300 mg卡格列凈，24 h平均SBP分別降低3.3 mmHg和4.9 mmHg，24 h平均DBP降低1.9 mmHg和2.9 mmHg。同時(shí)使用卡格列凈治療的患者平均動(dòng)脈壓也降低4.2 mmHg。綜上，卡格列凈可降低血壓。

在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中評(píng)估了達(dá)格列凈的療效，該試驗(yàn)包括992例既往存在心血管疾病和高血壓的T2DM患者，均應(yīng)用降壓藥[32]。患者接受安慰劑或達(dá)格列凈10 mg 24周，隨后延長(zhǎng)28周。達(dá)格列凈組患者的坐位SBP在第8周降低了1.97 mmHg，在24周降低了1.95 mmHg，在52周降低了3.58 mmHg。達(dá)格列凈組患者的坐位DBP在24周時(shí)降低1.7 mmHg，在52周時(shí)坐位DBP仍然保持降低了1.7 mmHg。

一項(xiàng)針對(duì)T2DM和高血壓患者的SGLT-2抑制劑和安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，患者在前4周服用安慰劑或恩格列凈10 mg，加量至25 mg，直至第24周。與安慰劑相比，第12周時(shí)，恩格列凈組24 h動(dòng)態(tài)SBP降低5.21 mmHg，在第24周，恩格列凈組24 h動(dòng)態(tài)SBP降低8.39 mmHg。在12周和24周時(shí)，恩格列凈組的坐位SBP均降低；對(duì)于DBP，雖然恩格列凈組在第24周時(shí)出現(xiàn)血壓降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[33]。

最近，一項(xiàng)關(guān)于CREDENCE試驗(yàn)的事后分析評(píng)估了SGLT-2抑制劑在腎臟疾病中的應(yīng)用價(jià)值，并調(diào)查了其在診室的降壓效果[34]。與基線相比，卡格列凈使血壓平均降低3.5 mmHg。SACRA研究評(píng)估了SGLT-2抑制劑對(duì)糖尿病和夜間高血壓不受控制的患者的24 h降血壓作用[35]。在治療12周和24周時(shí)，恩格列凈組SBP顯著降低，年齡<75歲的患者平均降低了7.9 mmHg，而年齡>75歲的患者平均降低了4.2 mmHg。研究期間，兩組間降壓藥的變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明SGLT-2抑制劑在特定人群中(如夜間高血壓、糖尿病合并高血壓患者)的使用有助于降低心力衰竭和心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

難治性高血壓被定義盡管使用了3種或3種以上的降壓藥(包括利尿劑在內(nèi))，但血壓仍高于目標(biāo)水平。對(duì)EMPA-REG試驗(yàn)進(jìn)行的事后分析評(píng)估了SGLT-2抑制劑對(duì)難治性高血壓患者的影響[36]。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，恩格列凈可使SBP和DBP分別降低4.5 mmHg和1.7 mmHg，表明SGLT-2抑制劑對(duì)難治性高血壓是有益的。然而，該研究是一項(xiàng)試驗(yàn)的事后分析，其目的不是評(píng)估恩格列凈的降壓作用。所以需要進(jìn)一步的研究來深入了解SGLT-2抑制劑在難治性高血壓患者中的應(yīng)用。

3 不良反應(yīng)

SGLT-2抑制劑的首個(gè)和最突出的不良反應(yīng)是泌尿道和生殖器感染[37]，男性和女性均可發(fā)生，且發(fā)生酵母菌感染的幾率會(huì)增加2～4倍。尿路感染的范圍從單純膀胱炎到嚴(yán)重疾病，如腎盂腎炎、敗血癥或壞死性筋膜炎[38]。SGLT-2抑制劑可增加糖尿病酮癥酸中毒的可能性，發(fā)生率<0.1%，且一般早期均可糾正[39]；由于SGLT-2抑制劑具有降壓作用，所以同時(shí)也存在低血壓的可能；此外，有報(bào)道，SGLT-2抑制劑與急性腎損傷、膀胱癌、截肢、骨折相關(guān)，但是這仍需要長(zhǎng)期數(shù)據(jù)進(jìn)行論證。

4 局限性

SGLT-2抑制劑對(duì)血壓有降低作用，且其降低血壓的效果不僅僅是在初始階段，還可以持續(xù)使用，但是其臨床意義仍需要討論。首先，收縮壓至少降低10 mmHg，才能實(shí)現(xiàn)臨床上有意義的重大心血管事件、心力衰竭和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的降低[40]。以上的各類實(shí)驗(yàn)中，使用SGLT-2抑制劑后，相關(guān)的收縮壓變化均沒有達(dá)到10 mmHg的閾值。其次，相關(guān)薈萃分析已經(jīng)證實(shí)，SGLT-2抑制劑的降壓作用對(duì)心血管疾病患者獲益較小[41]。研究表明，與其他降壓藥物(如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和噻嗪類藥物)相比，SGLT-2抑制劑的降壓作用較小[42]。因此，有關(guān)SGLT-2抑制劑降壓是否有助于帶來心血管不良事件的獲益仍需要進(jìn)一步討論，需要大量的證據(jù)論證。SGLT-2抑制劑雖然可以降壓，但是在實(shí)際使用過程中應(yīng)考慮到其不良反應(yīng)，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可能會(huì)出現(xiàn)尿路和生殖器感染、糖尿病酮癥酸中毒等副作用。最后，如果將高血壓納入SGLT-2抑制劑的適應(yīng)證，應(yīng)考慮是否會(huì)改變當(dāng)前糖尿病的臨床實(shí)踐。由于目前的證據(jù)僅限于安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，在傳統(tǒng)降壓藥中加入SGLT-2抑制劑與單獨(dú)使用傳統(tǒng)降壓藥相比的療效尚不明確。特別是必須考慮到SGLT-2抑制劑降壓作用的程度、藥物成本、患者依從性及藥物副作用。

5 展望

除T2DM之外，SGLT-2抑制劑對(duì)心力衰竭和慢性腎臟疾病有益處[5]。最新的評(píng)估恩格列凈對(duì)HFrEF患者血壓影響的研究中，基線SBP并不影響恩格列凈降低心血管不良事件或腎臟終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)的效果。使用恩格列凈治療不增加SBP<110 mmHg患者癥狀性低血壓的發(fā)生率。結(jié)果顯示，無論SBP如何，恩格列凈都能改善心力衰竭患者的心血管和腎臟結(jié)局[43]。

研究顯示，SGLT-2抑制劑在難治性高血壓、夜間高血壓患者中有一定的降壓作用，然而，目前其在難治性高血壓領(lǐng)域的輔助治療中的應(yīng)用證據(jù)不足，考慮到其有限的降壓效果，臨床意義不大。未來的研究應(yīng)側(cè)重評(píng)估SGLT-2抑制劑作為附加治療在伴或不伴T2DM的難治性高血壓患者中的協(xié)同降壓作用，仍需要進(jìn)一步的研究來深入了解SGLT-2抑制劑在難治性高血壓患者中的應(yīng)用；同時(shí)，鑒于其在高血壓患者中的受益小，SGLT-2抑制劑應(yīng)該被高度視為二線或三線藥物，進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)應(yīng)側(cè)重于與其他二線抗高血壓藥物的直接比較。