田雨萌，韓 濤，趙明芳

0 引言

肝細(xì)胞肝癌(Hepatocellular cancer,HCC)是世界范圍內(nèi)第三大癌癥相關(guān)死亡原因[1]。我國是世界肝癌大國，每年肝癌新發(fā)病例占全球的55%[2]，其中有超過75%的肝癌可歸因于乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、吸煙、飲酒、代謝性疾病和黃曲霉素污染[3]。1992年乙肝疫苗普及后，我國的肝癌發(fā)病率大幅下降。乙肝病毒型肝癌患者是我國罹患肝癌的主體，該型患者全身治療的療效較差，復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移能力增加[4]。近10年來，我國晚期肝癌的5年生存率從7%提升至12.1%[2，5]，而同期數(shù)據(jù)顯示，一線治療非小細(xì)胞肺癌的5年生存率從4%提升至23.2%[6]。肝細(xì)胞肝癌治療進(jìn)展有限。既往的臨床試驗以及臨床實踐亦提示，無論靶向還是免疫治療，單藥治療對肝癌的療效甚微，因此，如何在免疫治療時代下，應(yīng)用聯(lián)合療法提高晚期肝癌患者的生存期，成為臨床診療的重點。本文對晚期肝癌的化學(xué)療法、分子靶向藥物以及免疫檢查點抑制劑的單藥和聯(lián)合治療效果進(jìn)行梳理，旨在為臨床診療提供參考依據(jù)。

1 化學(xué)治療

在肝癌診療中化療所占比重較低，目前尚無有效臨床試驗證據(jù)表明單藥化療可以改善晚期HCC患者的生存。Qin等[7]的一項開放、隨機(jī)、多中心的Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果表明，對比單藥多柔比星，F(xiàn)OLFOX(靜脈氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸和奧沙利鉑)方案能為亞洲晚期肝癌患者帶來生存獲益，然而試驗組的中位總生存期(Median overall survival,mOS)僅提高1.43個月。且其中55.74%的患者發(fā)生3級以上不良反應(yīng)，22.95%的患者因毒性導(dǎo)致治療中斷，臨床應(yīng)用有限。HCC患者經(jīng)過長時間的疾病演變，肝儲備功能較差，難以耐受主要經(jīng)肝臟代謝的化療藥物。然而局部給藥，如肝動脈灌注化療(HAIC)奧沙利鉑加氟尿嘧啶，在晚期HCC中的療效優(yōu)于索拉非尼[8]。

2 小分子靶向治療

2.1 索拉非尼 多靶點抑制劑索拉非尼(Sora-fenib)于2007年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于晚期HCC一線用藥，開啟靶向治療新時代，并連續(xù)11年成為唯一獲批的靶向藥物。SHARP[9]和ORIENTAL[10]兩項Ⅲ期臨床研究分別驗證了索拉非尼在歐美和亞太地區(qū)晚期HCC人群中的良好療效，能顯著延長晚期一線HCC患者的總生存期(OS)，包括ECOG評分為1或2或宏觀血管侵犯(MVI)及肝外轉(zhuǎn)移的患者。無肝外擴(kuò)散、存在丙型肝炎和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值較低的患者應(yīng)用索拉非尼效果更好[11]。兩項研究的風(fēng)險比分別為0.69和0.75，提示索拉非尼對于亞太地區(qū)患者的療效可能不及歐美地區(qū)，這可能由于歐美地區(qū)肝癌多為丙型肝炎感染，而亞太地區(qū)以乙型肝炎感染為主，并且ORIENTAL研究納入的患者多處于疾病晚期，預(yù)后較差。

目前，許多臨床試驗研究索拉非尼聯(lián)合化療在晚期HCC患者中的療效。MVI是晚期HCC患者預(yù)后差的影響因素之一。一項隨機(jī)、開放標(biāo)簽的臨床試驗結(jié)果表明，索拉非尼聯(lián)合肝動脈灌注奧沙利鉑、氟尿嘧啶及甲酰四氫葉酸與索拉非尼單藥相比，可以提高門靜脈浸潤肝癌患者的總生存率，且其毒性反應(yīng)可接受[12]。TACTIC是一項隨機(jī)、多中心、前瞻性臨床試驗，對比索拉非尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞(TACE)與單獨(dú)TACE在晚期HCC患者中的療效差異[13]，結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合索拉非尼能明顯提高患者生存期，試驗組與對照組2年OS率分別為77.2%和64.6%，未出現(xiàn)超出預(yù)期的毒性。

2.2 侖伐替尼 侖伐替尼(Lenvatinib)是一種多靶點的激酶抑制劑，主要靶點包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等。一項隨機(jī)、Ⅲ期非劣效性試驗REFLECT[14]的結(jié)果顯示，侖伐替尼組OS不低于索拉非尼組，健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL)略優(yōu)于索拉非尼[15]。REFLECT是10年來首個體現(xiàn)治療對OS影響的全球Ⅲ期試驗，也是第一個針對主動對照的陽性試驗，目前，侖伐替尼已被FDA批準(zhǔn)用于肝癌的治療，對ECOG 評分為0、改良ALBI 1/2a級、AFP<400 ng/ml、不伴有MVI和低中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(<2.8)的患者有一定效果[16]。

2.3 瑞戈非尼 瑞戈非尼(Regorafenib)與索拉非尼結(jié)構(gòu)和功能相似，更傾向于抑制VEGFR信號，抗血管生成作用更明顯[17]。一項瑞戈非尼治療索拉非尼耐藥患者的隨機(jī)、雙盲、平行Ⅲ期試驗RESORCE結(jié)果顯示，無論一線索拉非尼劑量或一線疾病進(jìn)展時間(TTP)如何變化，二線瑞戈非尼均能提高中位OS(10.6個月vs.7.8個月，HR=0.63)[18-19]?；赗ESORCE試驗結(jié)果，F(xiàn)DA于2017年4月批準(zhǔn)瑞戈非尼作為索拉非尼耐藥HCC患者的二線藥物。然而，RESORCE研究只納入肝功能Child-Pugh A級的患者，而經(jīng)一線索拉非尼治療的肝癌患者通常肝功能較差。肝功能Child-Pugh B級和C級的患者是否能從二線瑞戈非尼中獲益還需更多臨床試驗去探索。

2.4 其他 多靶點小分子抑制劑卡博替尼(Cabozantinib)作用于血管內(nèi)皮生長因子受體1、2、3和MET、AXL，它們與HCC的進(jìn)展和對索拉非尼耐藥有關(guān)。隨機(jī)Ⅲ期CELESTIAL結(jié)果表明，至多接受過包括索拉非尼在內(nèi)2次系統(tǒng)治療的晚期HCC患者，應(yīng)用卡博替尼后，生存期和HRQoL得到改善[20]，OS可達(dá)10.2個月[21]。

阿帕替尼是一種新型靶向VEGFR2的藥物，在隨機(jī)、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(AHELP)中，阿帕替尼顯著改善了經(jīng)治晚期HCC患者的總生存期，且安全性可控[22]。Ⅱ期ALTER-0802試驗結(jié)果表明，安羅替尼(VEGFR抑制劑)在晚期HCC的一、二線用藥中均顯示出良好的療效[23]。

Galunisertib(LY2157299)是美國禮來公司生產(chǎn)的一種小分子選擇性轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-βⅠ型受體激酶抑制劑。TGF-β信號傳導(dǎo)與肝癌進(jìn)展有關(guān)[24-25]，且TGF-β信號與HCC細(xì)胞系對索拉非尼的耐藥性相關(guān)，TGF-β抑制劑可增強(qiáng)索拉非尼在體內(nèi)和體外模型中的活性[26]。未經(jīng)治療的晚期HCC患者應(yīng)用Galunisertib聯(lián)合索拉非尼后，生存期延長。一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，索拉非尼耐藥的肝癌患者應(yīng)用Galunisertib治療有一定療效，中位OS可達(dá)16.8個月[27]。

Tivantinib(ARQ197)是一種美國生產(chǎn)的口服選擇性MET抑制劑，已有Ⅱ期臨床研究證明其可以提高M(jìn)ET高表達(dá)，并能延長索拉非尼耐藥的晚期肝癌患者的OS[28]。然而，隨后驗證的Ⅲ期臨床試驗未取得陽性結(jié)果[29]，目前，有關(guān)Tivantinib的更多臨床研究正在進(jìn)行中。另一種MET抑制劑Tepotinib可以延長MET14外顯子跳躍突變的晚期亞洲HCC患者一線疾病進(jìn)展時間(TTP)[30]，在索拉非尼治療失敗的二線患者中也顯示出良好的抗腫瘤活性，12周PFS率為63.3%[31]。上述試驗為晚期肝癌患者探索新型生物標(biāo)志物研究開拓了新思路。

3 大分子抗血管生成藥物

雷莫蘆單抗(Ramucirumab)是一種VEGFR2全人源化IgG1單克隆抗體[32]。REACH試驗中，晚期HCC患者一線索拉非尼耐藥后應(yīng)用雷莫蘆單抗沒有提高患者OS[33]。但亞組分析表明，AFP基線濃度高于400 ng/ml的患者更有可能從雷莫蘆單抗中獲益。隨后，REACH-2試驗表明，雷莫蘆單抗可以延長一線索拉非尼耐藥、AFP血清水平≥400 ng/ml肝癌患者的OS[34]。REACH-2是第一個在選擇生物標(biāo)志物的HCC患者人群中取得陽性結(jié)果的Ⅲ期試驗。

131I-美妥昔單抗是一種通過標(biāo)記美妥昔單抗直接靶向CD147的放射免疫偶聯(lián)物，CD147與肝癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移相關(guān)[35-36]。131I-美妥昔單抗聯(lián)合TACE治療不可切除的HCC，與單獨(dú)TACE比較，可以顯著延長OS(28個月vs.19個月)，并且患者耐受性良好[37]。

4 免疫治療

4.1 免疫單藥治療

4.1.1 卡瑞利珠單抗 卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)于2020年3月正式獲批用于接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者二線治療，成為中國首個獲批肝癌適應(yīng)證的PD-1抑制劑。Qin等[38]的一項多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，除了發(fā)生反應(yīng)性毛細(xì)血管內(nèi)皮增生外，卡瑞利珠單抗的安全性與其他PD-1免疫檢查點抑制劑相似。結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗具有抗腫瘤活性、生存獲益和可耐受的安全性，是晚期肝癌患者的二線及后線治療的選擇。

4.1.2 納武利尤單抗 CheckMate040[39]的研究結(jié)果開啟了肝癌免疫治療的序幕，無論是否接受過索拉非尼治療、PD-L1表達(dá)高低，晚期HCC患者均能從納武利尤單抗治療中獲益。一、二線患者mOS分別可達(dá)28.6個月和15.6個月?；贑heckMate040的陽性結(jié)果，納武利尤單抗分別在2017年9月23日被FDA批準(zhǔn)用于索拉非尼耐藥HCC患者的二線治療，2018年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)推薦納武利尤單抗用于HCC的一線治療。亞洲隊列分析結(jié)果顯示，盡管HBV感染、肝外轉(zhuǎn)移和既往治療比例更高，亞洲患者仍可在納武利尤單抗治療中獲得較好的療效和安全性[40]。后續(xù)一項隨機(jī)Ⅲ期試驗(CheckMate 459)[41]對比了納武利尤單抗和索拉非尼一線治療晚期HCC的療效。與索拉非尼相比，納武利尤單抗沒有顯著提高總生存期，臨床活性和安全性良好，是一種潛在的治療選擇。

4.1.3 帕博利珠單抗 帕博利珠單抗(Pembrolizumab)在Ⅱ期試驗Keynote224[42]中展現(xiàn)出對索拉非尼治療失敗的晚期肝癌患者強(qiáng)大而持久的療效。基于上述結(jié)果，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于既往接受索拉非尼耐藥后HCC患者的二線治療。一項隨機(jī)Ⅲ期研究Keynote-240[43]進(jìn)一步證實，在經(jīng)治晚期HCC中，對比安慰劑，帕博利珠單抗組的OS和PFS有延長的趨勢。兩組Kaplan-Meier曲線在后續(xù)時間點有較大的分離，表明某些患者從帕博利珠單抗中獲得長期獲益。

KEYNOTE-394是全球首個且目前唯一的PD-1抑制劑單藥用于晚期肝癌達(dá)到陽性結(jié)果的Ⅲ期臨床試驗，其研究結(jié)果在2022美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)首次公布[44]。該試驗表明，與安慰劑相比，帕博利珠單抗可顯著改善既往接受治療的晚期HCC亞洲患者中的OS、PFS和客觀緩解率(ORR)。KEYNOTE-240和KEYNOTE-394的薈萃分析顯示，與安慰劑相比，帕博利珠單抗治療在晚期HCC患者中具有良好的療效和OS改善，且不良反應(yīng)可管理。

4.1.4 其他 替雷利珠單抗是一種人源化IgG4抗PD-1單克隆抗體，其在中國晚期HCC患者中的ORR達(dá)17%，疾病控制率(DCR)為56%[45]；在另一項全國多中心RATIONALE 001研究中，替雷利珠單抗單藥二線治療晚期肝癌患者ORR達(dá)18.8%，緩解持續(xù)時間(DOR)達(dá)15.7個月[46]。為了進(jìn)一步探索替雷利珠單抗聯(lián)合索拉非尼對于不可切除HCC 患者一線治療的療效及安全性，一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗RATIONALE 301[47]正在進(jìn)行中。

除了抗PD-1單抗之外，抗PD-L1單抗Avelumab在既往接受索拉非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌(aHCC)患者中顯示出中等療效和良好的耐受性[48]。

4.2 免疫聯(lián)合治療

4.2.1 免疫聯(lián)合抗血管新生 2018年7月20日，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗(Atezolizumab)聯(lián)合貝伐珠單抗(Bevacizumab)獲得FDA批準(zhǔn)的晚期HCC一線治療突破性療法認(rèn)證，標(biāo)志著免疫聯(lián)合治療將成為未來研究的方向[32]。IMbrave150試驗對比了阿替利珠聯(lián)合貝伐單抗與索拉非尼在一線治療晚期HCC中的療效差異，兩組mOS分別為19.2個月和13.4個月[49-50]。后續(xù)亞組分析顯示，無論ECOG 評分、病因、AFP水平、是否存在MVI和/或肝外擴(kuò)散(EHS)，阿替利珠聯(lián)合貝伐珠單抗均能夠顯著改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量、功能和疾病癥狀[51]。該試驗中大約40%的患者存在MVI、膽管侵犯或至少50%的肝受侵害(或這3個特征的任何組合)，此前的Ⅲ期臨床試驗均排除這些高?；颊呷虢M[14,43]。疾病進(jìn)展后繼續(xù)阿替利珠單抗治療的患者可能會進(jìn)一步受益。后續(xù)治療進(jìn)展將在IMbrave251試驗(NCT04770896)中進(jìn)行前瞻性評估[52]。一項隨機(jī)Ⅱ/Ⅲ期試驗ORIENT-32評估了PD-1抑制劑Sintilimab聯(lián)合貝伐單抗生物類似物IBI305在中國不可切除的HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌的一線治療中的療效。與索拉非尼相比，聯(lián)合治療顯著延長了患者PFS及OS，該試驗為我國HBV相關(guān)肝癌患者提供了新穎的治療選擇[53]。

除了PD-L1單抗外，國產(chǎn)PD-1單抗特瑞普利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗在一線治療晚期HCC的一項單臂、2期研究中也具有良好的臨床緩解和可管理的安全性[54]。另外，抗PD-1單抗AK105聯(lián)合安羅替尼在晚期HCC的一線治療中也初步顯示了較好的療效以及良好的安全性[55]。

4.2.2 雙免疫聯(lián)合治療 STRIDE(T300+D)方案，即單次高初始劑量的抗CTLA-4單抗Tremelimumab聯(lián)合固定間隔的抗PD-L1單抗度伐利尤單抗，在不可切除的HCC的2期研究中顯示出了良好的臨床活性和耐受性[56]。隨后一項3期、隨機(jī)、開放性、多中心研究HIMALAYA進(jìn)一步評估了Tremelimumab和度伐利尤單抗對比索拉非尼一線治療不可切除的HCC患者的療效及安全性[57]。結(jié)果顯示，STRIDE(T300+D)方案顯著改善了總生存期(16.4個月vs.13.8個月)，度伐利尤單抗單藥治療的總生存期不劣于索拉非尼，且安全性優(yōu)于索拉非尼。其亞組分析顯示，與乙肝及非病毒原因的肝癌不同，丙肝相關(guān)性肝癌從雙免方案中獲益并不優(yōu)于索拉非尼。另外，AFP≥400 ng/ml的患者從雙免疫聯(lián)合治療中獲益顯著。

CheckMate040隊列4探索性評估了不同劑量納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗在索拉非尼耐藥患者中的安全性和有效性[58]。其中，納武利尤單抗1 mg/kg+伊匹木單抗3 mg/kg，4周期后序貫納武利尤單抗240 mg組患者的OS最優(yōu)，mOS達(dá)到22.8個月，30個月OS率高達(dá)44%，并且未觀察到因增加伊匹木單抗而出現(xiàn)的新的不良反應(yīng)。該試驗結(jié)果使納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗在HCC二線治療中的應(yīng)用得到加速批準(zhǔn)。此外，一項信迪利單抗聯(lián)合抗CTLA4單抗IBl310治療既往接受過大量治療的HCC患者的Ⅰb期、多中心、開放標(biāo)簽研究中，聯(lián)合治療耐受性良好，顯示了有前景的療效和改善的PFS、OS[59]。

4.2.3 免疫聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑 免疫聯(lián)合多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)在晚期HCC患者中的療效和安全性正在探索中。一項侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療不可切除肝癌患者的Ib期研究的結(jié)果顯示，免疫聯(lián)合靶向治療晚期HCC患者的療效良好，中位OS為22個月[60]。根據(jù)該研究的中期數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗作為不可切除HCC一線治療的突破性治療方案。卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在晚期HCC患者的一、二線治療中都顯示出優(yōu)越的臨床活性，ORR分別為34.3%和22.5%[61-62]，驗證性隨機(jī)、多中心的Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行中。

除了PD-1之外，已有諸多臨床試驗評估了抗PD-L1單抗聯(lián)合TKI在晚期肝癌中的治療效果。Tivozanib是一種選擇性的VEGFR 1、VEGFR 2、VEGFR 3酪氨酸激酶抑制劑，可以減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，從而可能促進(jìn)免疫介導(dǎo)反應(yīng)[63]。Tivozanib聯(lián)合度伐利尤單抗治療既往未經(jīng)治療的晚期HCC耐受性良好，初步療效結(jié)果顯示，中位PFS為7.3個月，1年OS率為76%。此外，隨機(jī)、多中心的Ⅲ期臨床試驗COSMIC-312評估了一線卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗對比索拉非尼在aHCC患者中的療效。遺憾的是該試驗中聯(lián)合治療組未體現(xiàn)出OS優(yōu)勢，僅使PFS延長2.6個月[64]。

目前尚在進(jìn)行中的免疫聯(lián)合治療臨床試驗見表1。

表1 進(jìn)行中的免疫聯(lián)合治療HCC的臨床試驗

5 小結(jié)

晚期肝癌的治療已進(jìn)入個體化精準(zhǔn)醫(yī)療時代和免疫治療時代，如何通過聯(lián)合治療策略提高患者生存期也是未來研究的一大挑戰(zhàn)。系列新型診療手段的出現(xiàn)，如溶瘤病毒、TGF-β拮抗劑為患者提供了可期的前景。已有臨床試驗通過全基因組測序及RNA測序，證明細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤、活性循環(huán)CD8+T細(xì)胞增加、中性粒細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物下調(diào)以及炎癥的生物標(biāo)志物表達(dá)有可能改善HCC患者的免疫治療反應(yīng)及預(yù)后。雖然上述結(jié)論需在大量Ⅲ期試驗中進(jìn)一步驗證，但基因組測序等新型技術(shù)的流行為精準(zhǔn)醫(yī)療提供了可行性[65-66]。未來，肝癌的研究將進(jìn)一步圍繞單細(xì)胞測序技術(shù)、時空轉(zhuǎn)錄組技術(shù)、人工智能、大數(shù)據(jù)分析、生物信息工程等諸多方向進(jìn)行探索，而國內(nèi)肝癌的診療也將依托局部治療以及聯(lián)合免疫治療、靶向治療等方式進(jìn)行臨床試驗探索。如何平衡療效與聯(lián)合治療不良反應(yīng)的關(guān)系也至關(guān)重要，選擇對HCC更為高效低毒的藥物載體和靶點，在提高療效的同時降低不良反應(yīng)發(fā)生率，將是實現(xiàn)國家十四五規(guī)劃中“健康保障”的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。