王鵬飛，陳運(yùn)轉(zhuǎn)，趙 強(qiáng)，王 坤，王文志，王煥東，馬培堯*

0 引言

不穩(wěn)定型心絞痛(Unstable angina pectoris)是冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)展的一個(gè)階段，近年來(lái)發(fā)病率逐年增高，其常在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上發(fā)生斑塊破裂或糜爛、潰瘍，并發(fā)血栓形成、血管收縮、微血管栓塞等，引起急性或亞急性心肌供氧減少[1]，如不及時(shí)治療，可造成急性心肌梗死，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。不穩(wěn)定型心絞痛患者常伴有高血壓病、糖尿病、肥胖、痛風(fēng)等疾病，這些合并癥常常影響此類(lèi)患者的臨床過(guò)程、治療決策及預(yù)后。隨著生活方式和飲食習(xí)慣的改變，痛風(fēng)已成為繼高血脂、高血糖、高血壓之外的第四高，不穩(wěn)定型心絞痛合并痛風(fēng)的患者愈來(lái)愈多[2]。不穩(wěn)定型心絞痛患者合并痛風(fēng)急性發(fā)作可能會(huì)增加心血管事件的發(fā)生率，如何更好地積極干預(yù)此類(lèi)患者需要進(jìn)一步探索。研究顯示，二者可能存在相似的炎癥反應(yīng)過(guò)程。hsCRP、IL-6介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是不穩(wěn)定型心絞痛和痛風(fēng)急性發(fā)作的共同病理過(guò)程，IL-6不僅可協(xié)同血管緊張素II加速不穩(wěn)定斑塊形成，還參與痛風(fēng)急性期發(fā)作[3-4]。因此，推測(cè)抗炎治療可能對(duì)控制與穩(wěn)定二者的臨床過(guò)程具有一定的作用。近年來(lái)秋水仙堿對(duì)心血管疾病的抗炎作用越來(lái)越受到重視[5]。大劑量秋水仙堿可能對(duì)心血管的抗炎作用更強(qiáng)，臨床療效更好，但是關(guān)于不同劑量秋水仙堿對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛合并急性痛風(fēng)患者的作用及安全性尚需要進(jìn)一步探討?；诖?，本研究選取不穩(wěn)定型心絞痛合并急性痛風(fēng)的患者開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以期為秋水仙堿用藥劑量的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)2016年《非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南》和《2016中國(guó)痛風(fēng)診療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，收集2018年3月至2019年10月河南省胸科醫(yī)院和鄭州人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科與心內(nèi)科收治的主要診斷為不穩(wěn)定型心絞痛未行血運(yùn)重建合并痛風(fēng)急性期的患者95例。所有患者行冠脈CT血管成像或冠脈造影證實(shí)未達(dá)冠狀動(dòng)脈支架或旁路移植標(biāo)準(zhǔn)，按照隨機(jī)數(shù)字表將所有患者分為觀(guān)察組(48例)和對(duì)照組(47例)。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)(倫理號(hào)201802-004)，入選患者均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為不穩(wěn)定型心絞痛，滿(mǎn)足以下4條：①出現(xiàn)靜息性、新發(fā)性、惡化性、心梗后心絞痛癥狀；②血清肌鈣蛋白T不超過(guò)正常值上限；③心電圖顯示有心肌缺血性改變；④影像學(xué)提示新的心肌活力下降或冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)病變。(2)急性痛風(fēng)，符合以下至少1條：①證實(shí)有高尿酸血癥，同時(shí)出現(xiàn)典型臨床癥狀：急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作(紅、腫、熱、痛)；②在關(guān)節(jié)腔積液或白細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶；③影像學(xué)發(fā)現(xiàn)有尿酸鹽在痛風(fēng)結(jié)節(jié)中沉積。(3)年齡18～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)秋水仙堿過(guò)敏者；②出現(xiàn)痛風(fēng)性腎病、腎功能不全者；③合并心、腦、肝、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或者精神病者；④晚期關(guān)節(jié)炎重度畸形、殘廢、喪失勞動(dòng)力者；⑤應(yīng)用尿酸排泄、炎癥抑制藥物者；⑥既往行支架植入或冠狀動(dòng)脈旁路移植者。

1.3 用藥方法 研究過(guò)程中所有入選患者于確診后立即予以基礎(chǔ)治療，包括低分子肝素、抗血小板藥物(阿司匹林腸溶片及硫酸氫氯吡格雷片)、他汀類(lèi)藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑和單硝酸異山梨酯片。觀(guān)察組于痛風(fēng)急性發(fā)作期給予秋水仙堿(西雙版納版納藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格0.5 mg/片，批號(hào)：16037342)0.5 mg，3次/d，直至痛風(fēng)疼痛緩解后，改為0.5 mg，2次/d；對(duì)照組于痛風(fēng)急性發(fā)作期第1天每2 h服藥1次，每次0.5 mg，24 h不超過(guò)6 mg，直至疼痛緩解為止，疼痛緩解48 h后，按照0.5 mg，3次/d服用。兩組均連用7 d后停藥。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①記錄兩組患者治療前后14 d內(nèi)的NRS、hsCRP、IL-6、血管緊張素II的水平變化及總不良反應(yīng)發(fā)生率，其中同一患者出現(xiàn)多種不良反應(yīng)僅統(tǒng)計(jì)患者主訴最嚴(yán)重的一種。利用美國(guó)Beckman Couler公司 DXC800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血尿酸水平、hsCRP；采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)IL-6、血管緊張素II水平，由鄭州人民醫(yī)院檢驗(yàn)中心統(tǒng)一測(cè)定，試劑盒購(gòu)自美國(guó)ARD公司。②利用1979年修訂的冠心病心絞痛療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)記錄顯效、改善、無(wú)效、加重情況，臨床有效率=(顯效+改善)/各組例數(shù)×100%。③記錄兩組患者痛風(fēng)療效：采用0～10數(shù)字評(píng)估量表NRS[6]評(píng)估疼痛，疼痛緩解時(shí)間指疼痛改善達(dá)到70%的時(shí)間，緩解程度指疼痛達(dá)到緩解時(shí)NRS前后差值。④不良反應(yīng)情況：惡心嘔吐、納差、腹瀉、肝功能損傷、脫發(fā)、頭痛等。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前相關(guān)指標(biāo)比較 95例患者中男61例，女34例，年齡43～72歲，平均年齡為(59.56±10.08)歲。兩組患者的年齡、性別、吸煙史、糖尿病、高血壓病、高膽固醇血癥、痛風(fēng)病程基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后hsCRP、IL-6與血管緊張素II水平、痛風(fēng)疼痛改善程度比較 治療前，兩組患者血清hsCRP、IL-6、血管緊張素II與疼痛程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=0.68，t2=-1.03，t3=0.68，t4=0.00，P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后hsCRP、IL-6、血管緊張素II的水平、疼痛程度均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀(guān)察組t1=18.97，t2= 29.66，t3=23.32，t4=29.08；對(duì)照組t1=18.82，t2= 30.23，t3=17.18，t4=29.66。P<0.05)；與對(duì)照組比較，觀(guān)察組疼痛改善程度、hsCRP、IL-6與血管緊張素II水平變化不顯著，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=-2.10，t2= 1.38，t3=2.41，t4=0.00,P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者一般臨床資料比較[例(%)]

表2 治療前后兩組患者指標(biāo)比較

2.3 兩組患者心絞痛改善總有效率比較 觀(guān)察組與對(duì)照組治療后的心絞痛改善總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者痛風(fēng)緩解程度比較 觀(guān)察組與對(duì)照組疼痛緩解時(shí)間、緩解程度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表3 兩組患者心絞痛改善總有效率比較[例(%)]

表4 兩組患者痛風(fēng)緩解時(shí)間及程度比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較 觀(guān)察組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.54,P=0.03)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討論

不穩(wěn)定型心絞痛是一種常見(jiàn)的冠心病類(lèi)型，對(duì)患者身心健康產(chǎn)生不利影響，目前其發(fā)生率有不斷增加趨勢(shì)。研究表明，早期冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊中hsCRP沉積很明顯，以新生內(nèi)膜處沉積最為顯著，也會(huì)有補(bǔ)體終末反應(yīng)蛋白C5b-9的沉積，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的形成發(fā)展[7]。IL-6主要由血管緊張素II誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞和人巨噬細(xì)胞合成及釋放，可調(diào)控下游炎癥介質(zhì)hsCRP，促進(jìn)血管內(nèi)響應(yīng)的細(xì)胞間黏附因子的表達(dá)加劇，使增多的黏附因子吸附許多單核細(xì)胞后聚集在內(nèi)皮細(xì)胞處，產(chǎn)生一系列的超氧化自由基，促進(jìn)各種炎癥因子的產(chǎn)生，最終形成不穩(wěn)定粥樣斑塊[8]。因此，在斑塊不穩(wěn)定及破裂而繼發(fā)血栓形成及不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生發(fā)展中，炎癥反應(yīng)起到關(guān)鍵作用。而血管緊張素II能促進(jìn)斑塊纖維帽平滑肌細(xì)胞凋亡，影響脂氧化酶表達(dá)，加劇斑塊的不穩(wěn)定，促進(jìn)心絞痛的再發(fā)[9]。因此，除不穩(wěn)定型心絞痛基礎(chǔ)治療外，調(diào)控炎癥可能對(duì)干預(yù)不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生發(fā)展，甚至控制其進(jìn)一步發(fā)展及再發(fā)起著較為關(guān)鍵的作用。其中，秋水仙堿對(duì)心血管疾病的抗炎作用越來(lái)越受到重視。臨床上，不穩(wěn)定型心絞痛患者常常有較多的合并癥，如代謝性疾病。隨著痛風(fēng)發(fā)病率的增高，不穩(wěn)定型心絞痛合并痛風(fēng)的患者也愈來(lái)愈多。急性關(guān)節(jié)炎是痛風(fēng)發(fā)病的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，急性期患處明顯的紅、腫、熱、痛，其本質(zhì)是由hsCRP、IL-6介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[10-11]。據(jù)此推測(cè)，痛風(fēng)急性發(fā)作所造成的炎癥可能反過(guò)來(lái)加重不穩(wěn)定型心絞痛的進(jìn)展，甚至影響患者預(yù)后。痛風(fēng)急性期的一線(xiàn)治療用藥包括秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素，后兩種藥物可影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[12-13]，增加心血管事件的發(fā)生，不穩(wěn)定型心絞痛合并痛風(fēng)急性發(fā)作患者需要謹(jǐn)慎使用。如前所述，秋水仙堿對(duì)心血管疾病具有一定的抗炎作用，而其又是痛風(fēng)急性期和慢性期預(yù)防發(fā)作的一線(xiàn)用藥，故秋水仙堿有望成為治療不穩(wěn)定型心絞痛合并急性痛風(fēng)患者較為理想的藥物。

秋水仙堿在治療急性痛風(fēng)中具有較高的應(yīng)用價(jià)值，主要作用機(jī)制是通過(guò)結(jié)合機(jī)體中性粒細(xì)胞細(xì)胞膜，使其功能發(fā)生改變、活動(dòng)頻率下降，抑制其黏附、趨化及吞噬，干擾尿酸鹽微晶體炎癥反應(yīng)，同時(shí)可減少I(mǎi)L-6生成，從而降低hsCRP水平，使關(guān)節(jié)紅腫及炎癥得到控制[14]。何茜等[15]采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀(guān)察低、中、高3種劑量秋水仙堿對(duì)心肌梗死大鼠炎癥的影響，發(fā)現(xiàn)中高劑量組炎癥因子改善最為明顯。因此，基于秋水仙堿對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛、痛風(fēng)急性期有類(lèi)似的炎癥過(guò)程，如IL-6、hsCRP等炎癥指標(biāo)的影響，采用大劑量秋水仙堿治療不穩(wěn)定型心絞痛合并急性痛風(fēng)可能抗炎作用更強(qiáng)，臨床療效可能更好。但研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者h(yuǎn)sCRP、IL-6與血管緊張素II水平均顯著低于治療前，且患者心絞痛均顯著改善、痛風(fēng)疼痛顯著緩解，兩組以上指標(biāo)無(wú)明顯差異，與上述推測(cè)不符。金都等[16]對(duì)比不同劑量秋水仙堿治療急性痛風(fēng)炎癥和疼痛，也發(fā)現(xiàn)小劑量和大劑量的治療效果無(wú)顯著差異，說(shuō)明秋水仙堿小劑量、大劑量應(yīng)用在改善血清學(xué)炎癥指標(biāo)及臨床表現(xiàn)上療效相當(dāng)。對(duì)秋水仙堿藥理作用的研究發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿劑量高于0.5 mg/kg具有毒性，高于0.8 mg/kg存在致命的風(fēng)險(xiǎn)[17]，小劑量應(yīng)用已被國(guó)外痛風(fēng)管理指南[18]認(rèn)可，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。本研究也發(fā)現(xiàn)，與大劑量應(yīng)用秋水仙堿相比，小劑量秋水仙堿不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

綜上所述，小劑量秋水仙堿治療不穩(wěn)定型心絞痛合并急性痛風(fēng)患者，不僅抗炎效果及臨床療效好，而且安全性更高，不良反應(yīng)更少。但由于本研究觀(guān)察時(shí)間短，未能觀(guān)察秋水仙堿治療對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，其結(jié)果尚需進(jìn)一步的研究證實(shí)。