張琳依，夏 青，劉 巖，賈哲宇，柯 悅，程 晶，任丹丹，何云海，汪秋寬

( 1.大連海洋大學(xué) 食品科學(xué)與工程學(xué)院，遼寧省水產(chǎn)品加工及綜合利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家海藻加工技術(shù)研發(fā)分中心，遼寧 大連 116023； 2.遼寧惠康檢測(cè)評(píng)價(jià)技術(shù)有限公司，遼寧 沈陽(yáng) 110000 )

巖藻聚糖硫酸酯是一種主要存在于褐藻和海洋無(wú)脊椎動(dòng)物中的天然活性成分。巖藻聚糖硫酸酯結(jié)構(gòu)中含有L-巖藻糖和硫酸基團(tuán)，是一種具有多種生物活性的酸性雜多糖，已有研究表明，其具有抗氧化、減輕炎癥反應(yīng)、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、預(yù)防心腦血管疾病和腎功能衰竭等生物活性[1]。因其源于天然原料，來(lái)源豐富，并且安全無(wú)毒副作用，近年來(lái)人們對(duì)巖藻聚糖硫酸酯的活性研究越來(lái)越關(guān)注。機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)與氧化過(guò)程是常見的生理反應(yīng)，二者在疾病的產(chǎn)生和發(fā)展中至關(guān)重要，并且已有研究認(rèn)為，炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)之間存在互相影響與關(guān)聯(lián)[2]。筆者對(duì)巖藻聚糖硫酸酯的抗氧化活性、抗炎活性以及交互作用的研究進(jìn)行綜述，以期為今后進(jìn)一步深入研究巖藻聚糖硫酸酯的活性功能及作用機(jī)制提供理論參考。

1 巖藻聚糖硫酸酯的抗炎活性

炎癥是機(jī)體對(duì)于刺激的一種常見的抗病反應(yīng)，在炎癥反應(yīng)過(guò)程中，機(jī)體常有紅、熱、腫、痛等生理學(xué)反應(yīng)，同時(shí)常伴隨白細(xì)胞增多的全身性反應(yīng)[3]。研究表明，巖藻聚糖硫酸酯對(duì)機(jī)體的多種炎癥有改善作用，如巖藻聚糖硫酸酯對(duì)特應(yīng)性皮炎有潛在療效[4]、海參巖藻聚糖硫酸酯可以減輕肥胖小鼠肝臟中的炎癥[5]、含有姜黃素的殼聚糖或巖藻聚糖硫酸酯納米載體可以抑制腦部炎癥[6]、巖藻聚糖硫酸酯對(duì)骨關(guān)節(jié)炎有很強(qiáng)的藥理效果[7]、低分子量的巖藻聚糖硫酸酯保護(hù)糖尿病腎病大鼠的腎功能并減輕炎癥[8]、海藻酸鈉或明膠多孔支架與巖藻聚糖硫酸酯合并可以顯著減輕小鼠的神經(jīng)炎[9]、巖藻聚糖硫酸酯還可以減輕抗腫瘤藥物異環(huán)磷酰胺副作用帶來(lái)的出血性膀胱炎[10]等。其抗炎的作用機(jī)理主要涉及抑制炎癥因子的產(chǎn)生、干擾炎癥反應(yīng)的信號(hào)通路、影響炎癥基因的表達(dá)及影響白細(xì)胞遷移等方面。

1.1 巖藻聚糖硫酸酯調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)因子產(chǎn)生

炎癥因子主要是指參與炎癥反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的各種細(xì)胞因子。在發(fā)熱狀態(tài)時(shí)常見的炎癥因子有白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等；疼痛反應(yīng)時(shí)常產(chǎn)生的炎癥因子有P物質(zhì)、前列腺素E2(PGE2)、緩激肽等；會(huì)造成血管通透性升高的炎癥因子有過(guò)敏毒素C3a、過(guò)敏毒素C5a、組織胺、緩激肽等；常見的造成組織損傷的炎癥因子有溶酶體酶、一氧化氮等。大量研究表明，巖藻聚糖硫酸酯可以通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生發(fā)揮其抗炎作用。巖藻聚糖硫酸酯可以有效調(diào)節(jié)細(xì)胞中各炎癥因子的水平。巖藻聚糖硫酸酯可以以劑量依賴性方式下調(diào)RAW 264.7巨噬細(xì)胞中的腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素1β和白細(xì)胞介素6[11]。Kim等[12]發(fā)現(xiàn)，自墨角藻(Fucusvesiculosus)中提取的褐藻多糖硫酸酯能增加白細(xì)胞介素12(IL-12)的產(chǎn)量。張祺等[13]認(rèn)為，海參巖藻聚糖硫酸酯能夠激活巨噬細(xì)胞，調(diào)節(jié)其分泌一氧化氮、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素10等細(xì)胞因子，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。巖藻聚糖硫酸酯在動(dòng)物體內(nèi)也能發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫因子及抗炎因子的能力。羅娟梅等[14]研究發(fā)現(xiàn)，海帶(Laminariajaponica)巖藻聚糖硫酸酯可以顯著調(diào)節(jié)小腸和盲腸中腫瘤壞死因子-α、γ干擾素(IFN-γ)和白細(xì)胞介素6等免疫因子水平。海地瓜巖藻聚糖硫酸酯能有效抑制小鼠血清白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素1β、C-反應(yīng)蛋白(CRP)和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1(MIP-1)含量[15]。在脂多糖誘導(dǎo)的斑馬魚(Daniorerio)胚胎炎癥模型中，巖藻聚糖硫酸酯的處理會(huì)使腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素1β產(chǎn)生量減少[16]。除此之外，巖藻聚糖硫酸酯還能顯著降低人體內(nèi)各促炎因子的水平。Takahashi等[17]發(fā)現(xiàn)，在攝入巖藻聚糖硫酸酯2周后20名癌癥晚期志愿者體內(nèi)主要的促炎因子白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子-α均顯著降低。

1.2 巖藻聚糖硫酸酯抑制炎癥反應(yīng)的信號(hào)通路以及基因的表達(dá)

機(jī)體細(xì)胞間多種生物學(xué)功能來(lái)源于細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)，炎癥反應(yīng)中常見的信號(hào)通路有Janus激酶/信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)信號(hào)通路、核因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路、蛋白激酶B(AKT)信號(hào)通路等。巖藻聚糖硫酸酯可以通過(guò)調(diào)節(jié)以上4種通路從而實(shí)現(xiàn)對(duì)炎癥因子以及炎癥相關(guān)酶的基因調(diào)節(jié)(圖1)。

圖1 巖藻聚糖硫酸酯對(duì)炎癥通路以及相關(guān)基因的表達(dá)示意

1.2.1 MAPK信號(hào)通路

MAPK信號(hào)通路可以對(duì)細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化、凋亡過(guò)程產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，是與炎癥、腫瘤等疾病密切相關(guān)的通路。MAPK可分為4個(gè)亞族，他們分別是細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)、p38絲裂原活化蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶5(ERK5)[18]。ERK1與ERK2途徑在ERK家族中被研究得較為深入，因此目前巖藻聚糖硫酸酯對(duì)ERK影響的研究大多集中于ERK1/2途徑，而對(duì)ERK5研究較少。Ye等[19]發(fā)現(xiàn)，巖藻聚糖硫酸酯可以顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的ERK1/2、JNK和p38的高磷酸化水平，巖藻聚糖硫酸酯可能通過(guò)抑制MAPKs炎癥信號(hào)通路介導(dǎo)抗炎作用。Che等[20]也認(rèn)為，巖藻聚糖硫酸酯可以以劑量無(wú)關(guān)的方式顯著降低p38、ERK和JNK的磷酸化水平，從而減少白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素6、髓過(guò)氧化物酶(MPO)的產(chǎn)生，因此巖藻聚糖硫酸酯對(duì)MAPK信號(hào)通路的抑制可能是其減輕腦缺血再灌注損傷造成的炎癥反應(yīng)的原因之一。

MAPK信號(hào)通路可以調(diào)控激活蛋白-1(AP-1)的磷酸化，活化的AP-1能調(diào)控多個(gè)細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)等基因的表達(dá)。MMP-9是一種關(guān)鍵內(nèi)肽酶，在炎癥性疾病中起著關(guān)鍵作用。MMP-9的上調(diào)有助于細(xì)胞外基質(zhì)的降解，還有助于白細(xì)胞遷移和炎癥因子腫瘤壞死因子-α的釋放[21]。巖藻聚糖硫酸酯可以通過(guò)調(diào)控MAPK通路減少AP-1活化進(jìn)而抑制MMP-1、-2、-8、-9和-13的表達(dá)，達(dá)到顯著抑制紫外線誘導(dǎo)的皮膚損傷的目的[22]。

1.2.2 NF-κB信號(hào)通路

在細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答等過(guò)程中，NF-κB通路通常處于關(guān)鍵地位，是最常見的調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的通路，也是炎癥啟動(dòng)的關(guān)鍵性通路[23]。未受到刺激時(shí)，核因子κB抑制蛋白(IκB)與NF-κB結(jié)合呈二聚體后存在于細(xì)胞質(zhì)中。IκB激酶β(IKKβ)作為IκB的激酶，當(dāng)IKKβ被白細(xì)胞介素6、游離脂肪酸(FFA)和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子激活后，IκB發(fā)生磷酸化并脫離NF-κB，NF-κB進(jìn)一步發(fā)生表達(dá)，從而對(duì)炎癥因子相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白合成進(jìn)行調(diào)節(jié)[24]。目前，NF-κB是巖藻聚糖硫酸酯抗炎機(jī)制中研究最多的一條通路。毛磊等[25]發(fā)現(xiàn)，梅花參(Thelenotaananas)巖藻聚糖硫酸酯能下調(diào)小鼠肝臟IKKβ和NF-κB mRNA的表達(dá)量，上調(diào)IκB-α mRNA的表達(dá)量，提示巖藻聚糖硫酸酯可以通過(guò)抑制激活蛋白-1(HMGB-1)和NF-κB來(lái)調(diào)控大鼠心肌損傷引起的炎癥應(yīng)答[26]。胡世偉等[15]發(fā)現(xiàn)，海地瓜(Acaudinamolpadioides)巖藻聚糖硫酸酯組的p-IKKβ蛋白表達(dá)量降低了29.6%，NF-κB蛋白表達(dá)量降低了52.6%，提示巖藻聚糖硫酸酯可以通過(guò)抑制小鼠肝臟組織的IKKβ/NF-κB信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)胰島素抵抗小鼠肝臟炎癥反應(yīng)的改善。Manikandan等[21]發(fā)現(xiàn)，巖藻聚糖硫酸酯可以通過(guò)調(diào)節(jié)p65/NF-κB轉(zhuǎn)錄因子實(shí)現(xiàn)下調(diào)白細(xì)胞介素1β、環(huán)氧合酶-2(COX-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9基因的表達(dá)。目前，巖藻聚糖硫酸酯主要通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB家族中的p65途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)其對(duì)炎癥的調(diào)控，而對(duì)NF-κB家族中其他途徑鮮有研究。

巖藻聚糖硫酸酯可以通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB通路進(jìn)而影響炎癥相關(guān)酶的基因表達(dá)。環(huán)氧合酶(COX)是一種具有環(huán)氧合酶和過(guò)氧化物酶活性的雙功能性膜結(jié)合蛋白，存在COX-1和COX-2兩種異構(gòu)體[27]。COX-2與NF-κB信號(hào)通路密不可分，它可以參與多種疾病的炎癥反應(yīng)過(guò)程，是導(dǎo)致炎癥性疾病的重要機(jī)制之一[28]。一氧化氮合酶的同功酶有3種亞型，即在正常狀態(tài)下表達(dá)的神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)以及在損傷后誘導(dǎo)表達(dá)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)[29-30]。宋澤[31]研究發(fā)現(xiàn)，大連厚葉海帶(Kjellmaniellacrassifolia)巖藻聚糖硫酸酯能降低COX-2、iNOS、IκB-α、NF-κB mRNA的表達(dá)，從而從基因水平上抑制胃黏膜損傷和胃出血。

1.2.3 AKT信號(hào)通路

AKT通路可以通過(guò)下游多種途徑對(duì)靶蛋白進(jìn)行磷酸化而發(fā)揮凋亡作用，還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與凋亡。AKT可以激活I(lǐng)κB激酶IKKα，導(dǎo)致IκB磷酸化，從而使得NF-κB進(jìn)行核移位進(jìn)一步發(fā)生表達(dá)。Park等[32]研究發(fā)現(xiàn)，巖藻聚糖硫酸酯可以通過(guò)調(diào)節(jié)AKT通路的激活來(lái)達(dá)到減少BV2小膠質(zhì)細(xì)胞中脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

1.2.4 JAK信號(hào)通路

JAK通路在細(xì)胞因子與特定受體結(jié)合之后被激活，通過(guò)對(duì)下游靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，以及將轉(zhuǎn)錄因子STAT磷酸化，從而形成二聚體進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與靶基因相結(jié)合，以此調(diào)控下游基因的轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞的增殖、分化等過(guò)程。Ye等[19]研究發(fā)現(xiàn)，巖藻聚糖硫酸酯可以顯著下調(diào)脂多糖導(dǎo)致的JAK2和STAT1/3的表達(dá)增加，JAK2是STAT1/3的關(guān)鍵激酶，由此表明，巖藻聚糖硫酸酯可能以JAK2為靶點(diǎn)，進(jìn)一步阻斷磷酸化STAT1/3的激活以發(fā)揮抗炎作用。Yang等[33]也發(fā)現(xiàn)，JAK/STAT信號(hào)通路在巖藻聚糖硫酸酯對(duì)腫瘤壞死因子-α和干擾素γ刺激的一氧化氮產(chǎn)生的抑制作用中起重要作用。

有研究表明，巖藻聚糖硫酸酯可以通過(guò)調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路共同發(fā)揮其抗炎能力。MAPK可以通過(guò)對(duì)IKK影響IκB的磷酸化進(jìn)而影響NF-κB通路的表達(dá)[30]。Sanjeewa等[34]認(rèn)為，純化的巖藻聚糖硫酸酯通過(guò)NF-κB和MAPK信號(hào)通路共同抑制RAW 264.7細(xì)胞中脂多糖刺激的一氧化氮產(chǎn)生。胡世偉等[35]研究發(fā)現(xiàn)，冰島刺參(Cucumariafrondosa)巖藻聚糖硫酸酯能夠阻斷胰島素抵抗小鼠脂肪細(xì)胞IKKβ/NF-κB信號(hào)通路和JNK1信號(hào)通路，下調(diào)白細(xì)胞介素6基因表達(dá)，上調(diào)白細(xì)胞介素10水平，從而抑制炎癥反應(yīng)。Yin等[36]研究發(fā)現(xiàn)：仿刺參(Apostichopusjaponicus)巖藻聚糖硫酸酯可以顯著抑制NF-κB p65、p38、ERK1/2的表達(dá)，并且腫瘤壞死因子-α的變化與NF-κB p65和p38磷酸化水平的變化一致；而白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素1β的減少可能與iNOS和ERK1/2的磷酸化水平變化相關(guān)。海參巖藻聚糖硫酸酯可以參與顯著降低AKT、糖原合成酶激酶3β(GSK3β)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的磷酸化，還可以通過(guò)下調(diào)AKT/mTOR和AKT/GSK3β通路來(lái)抑制炎癥。因此仿刺參巖藻聚糖硫酸酯的抗炎機(jī)制可能與MAPK、NF-κB及AKT通路均有關(guān)聯(lián)。

1.3 巖藻聚糖硫酸酯影響白細(xì)胞遷移

選擇素是一種跨膜蛋白，在感染過(guò)程中以及一些炎癥反應(yīng)發(fā)生過(guò)程中，選擇素因其獨(dú)特結(jié)構(gòu)使其結(jié)合特定配體來(lái)介導(dǎo)白細(xì)胞和血管壁(以毛細(xì)血管后靜脈為主)觸碰，致使白細(xì)胞發(fā)生遷移，滾動(dòng)在血管壁上，最終匯集于炎癥反應(yīng)區(qū)域[37]。迄今為止，研究發(fā)現(xiàn)的選擇素有L-選擇素、E-選擇素、P-選擇素3種類型，它們分別表達(dá)于白細(xì)胞表面、活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面，以及活化的血小板與內(nèi)皮細(xì)胞表面[1]。P-選擇素介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間的黏附，是治療急性炎癥相關(guān)疾病的重要的靶點(diǎn)[38]。研究發(fā)現(xiàn)，硫酸化的多糖和糖脂與選擇素具有強(qiáng)親和力[39]。宋海燕等[40]發(fā)現(xiàn)，巖藻聚糖硫酸酯能結(jié)合細(xì)胞膜上純化的P-選擇素，從而限制P-選擇素生理功能，因此可以減少白細(xì)胞在組織中的浸潤(rùn)，以達(dá)到減輕組織的損傷的結(jié)果[41]。Shu等[42]也同樣發(fā)現(xiàn)，在H2O2刺激誘導(dǎo)的氧化損傷模型中巖藻聚糖硫酸酯和P-選擇素之間可以特異性結(jié)合。除了P-選擇素，李英俊等[43]還發(fā)現(xiàn)，巖藻聚糖硫酸酯與L-選擇素相關(guān)，L-選擇素及其內(nèi)皮細(xì)胞配體可以介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的初始黏附與滾動(dòng)。巖藻聚糖硫酸酯處理可以顯著抑制肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)導(dǎo)致的家兔腦脊液中白細(xì)胞聚集和血漿蛋白聚集，巖藻聚糖硫酸酯還可以有效減輕家兔腸系膜和股展肌小血管中白細(xì)胞的滾動(dòng)，其原因是源于巖藻聚糖硫酸酯能夠阻斷L-選擇素的功能[1]。目前巖藻聚糖硫酸酯對(duì)于選擇素的調(diào)節(jié)能力的研究基本集中在P-選擇素方面，對(duì)于巖藻聚糖硫酸酯對(duì)E-選擇素的調(diào)控尚不明確。

2 巖藻聚糖硫酸酯的抗氧化活性

巖藻聚糖硫酸酯具有一定的抗氧化活性，其抗氧化活性主要表現(xiàn)在對(duì)自由基的清除、調(diào)節(jié)抗氧化酶活性、修復(fù)因自由基攻擊而引起的細(xì)胞損傷、調(diào)控氧化信號(hào)通路等4個(gè)方面。

2.1 清除自由基能力

自由基主要從損害細(xì)胞膜正常結(jié)構(gòu)、導(dǎo)致血清抗蛋白酶失活、誘引細(xì)胞變異[44]等方面對(duì)人體產(chǎn)生負(fù)面影響。巖藻聚糖硫酸酯具有較強(qiáng)的自由基清除能力。劉旭等[45]對(duì)泡葉藻(Ascophyllumnodosum)渣和海帶渣中提取的巖藻聚糖硫酸酯進(jìn)行了超氧陰離子清除能力測(cè)定、還原力測(cè)定和羥自由基清除能力測(cè)定，發(fā)現(xiàn)從兩種海藻渣中提取的巖藻聚糖硫酸酯均具有較好的自由基清除能力。Neri等[46]發(fā)現(xiàn)，裙帶菜(Undariapinnatifida)巖藻聚糖硫酸酯具有很強(qiáng)的1，1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)清除活性。Borazjani等[47]研究發(fā)現(xiàn)，水解后的馬尾藻(Sargassumangustifolium)巖藻聚糖硫酸酯具有很強(qiáng)的2，2-聯(lián)氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二銨鹽(ABTS)自由基清除活性，且呈劑量依賴性。

2.2 提高抗氧化酶活性

機(jī)體內(nèi)存在多種抗氧化酶系，如過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶等。巖藻聚糖硫酸酯可以顯著提高過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶等酶的活性，從而發(fā)揮其抗氧化活性。宋澤[31]發(fā)現(xiàn)，大連厚葉海帶巖藻聚糖硫酸酯可以提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性，進(jìn)而減少胃潰瘍損傷。Chale-Dzul等[48]研究發(fā)現(xiàn)，熱帶海藻中的巖藻聚糖硫酸酯可以增加HepG2細(xì)胞中谷胱甘肽的水平，并提高其過(guò)氧化氫酶的活性，提升細(xì)胞內(nèi)抗氧化水平。

2.3 修復(fù)細(xì)胞氧化損傷

自由基對(duì)細(xì)胞的損傷主要表現(xiàn)在細(xì)胞膜的磷脂、蛋白質(zhì)、酶以及DNA細(xì)胞成分損傷。巖藻聚糖硫酸酯可以通過(guò)修復(fù)細(xì)胞膜的氧化損傷實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞膜的保護(hù)。Kang等[49]發(fā)現(xiàn)，巖藻聚糖硫酸酯不僅可以清除細(xì)胞在代謝過(guò)程中產(chǎn)生的自由基，還能夠?qū)σ蜃杂苫磻?yīng)引起的細(xì)胞損傷進(jìn)行修復(fù)。海帶巖藻聚糖硫酸酯對(duì)胃黏膜細(xì)胞具有減少氧化損傷的保護(hù)作用，并能維持胃黏膜細(xì)胞的細(xì)胞膜完整性[50]。朱昱哲等[51]認(rèn)為，海參巖藻聚糖硫酸酯可以減輕自由基對(duì)肝臟細(xì)胞細(xì)胞膜上脂質(zhì)與蛋白的損傷。此外，還有研究表明低分子量的巖藻聚糖硫酸酯可以通過(guò)上調(diào)Sirt3的表達(dá)來(lái)減輕線粒體膜的氧化損傷[52]。

2.4 調(diào)控氧化信號(hào)通路

氧化損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡涉及一些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活和激活過(guò)程中相關(guān)基因與酶學(xué)的改變。已知的氧化通路有Kelch樣ECH關(guān)聯(lián)蛋白1-轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2/ARE(Keap1-Nrf2/ARE)氧化通路、p38通路[53]、5-脂氧化酶通路[54]、一氧化氮-環(huán)磷鳥苷-依賴蛋白激酶信號(hào)通路[55]等。目前，巖藻聚糖硫酸酯的氧化信號(hào)通路主要集中在轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)通路的研究。Zhu等[56]發(fā)現(xiàn)，巖藻聚糖硫酸酯可顯著調(diào)節(jié)Nrf2通路的表達(dá)，進(jìn)而減少活性氧、丙二醛的產(chǎn)生，提高超氧化物歧化酶活性。Fernando等[57]研究提示，馬尾藻巖藻聚糖硫酸酯可以通過(guò)增加Nrf2介導(dǎo)的血紅素氧合酶1(HO-1)生成來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化防御，從而減少紫外線B(UVB)對(duì)皮膚最外層造成氧化損傷。杜娟娟等[58]也發(fā)現(xiàn)，昆布巖藻聚糖硫酸酯能通過(guò)Nrf2信號(hào)通路對(duì)心肌缺血再灌注模型大鼠的心肌氧化損傷起到保護(hù)作用。但是巖藻聚糖硫酸酯對(duì)其他氧化通路的作用還有待研究。

3 炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激的交互作用

3.1 氧化應(yīng)激引起炎癥反應(yīng)

活性氧是影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的重要化學(xué)物質(zhì)，可對(duì)許多生理變化或發(fā)病機(jī)制過(guò)程產(chǎn)生影響。其中炎癥過(guò)程會(huì)導(dǎo)致活性氧突增，而過(guò)量的活性氧則會(huì)進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。研究表明，活性氧會(huì)使機(jī)體中發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化、DNA氧化損傷、蛋白質(zhì)氧化和單糖氧化等，從而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生炎癥、腫瘤、組織缺血再灌注損傷等病狀[59]。Phull等[60]認(rèn)為，氧化應(yīng)激是關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵介質(zhì)之一，高水平的活性氧會(huì)直接損害軟骨基質(zhì)和脫氧核糖核酸、脂質(zhì)、透明質(zhì)酸和促進(jìn)炎細(xì)胞因子產(chǎn)生。高濃度的活性氧可激活NF-κB，誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-α的合成，引發(fā)NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)白細(xì)胞介素6白細(xì)胞介素1β等促炎因子的表達(dá)[2,61]。Xiong等[62]認(rèn)為，在阻塞性睡眠呼吸暫停中活性氧與氧化應(yīng)激和炎癥有關(guān)。Kumar等[63]在其研究中也發(fā)現(xiàn)，活性氧水平的升降也會(huì)引起AKT、ERK1/2兩條通路表達(dá)的改變，從而導(dǎo)致炎癥產(chǎn)生。Zhao等[64]發(fā)現(xiàn)，活性氧可以激活A(yù)KT通路、NF-κB通路和MAPKs/AP-1通路這3條炎癥通路，進(jìn)而調(diào)控炎癥因子mRNA的表達(dá)。但目前巖藻聚糖硫酸酯對(duì)活性氧引起的炎癥反應(yīng)的調(diào)控作用缺乏深入研究。

瘦素水平也是造成氧化應(yīng)激的因素之一。瘦素水平升高致使單核細(xì)胞產(chǎn)生更多的活性氧簇，引起NF-κB活性的增強(qiáng)，促使炎癥反應(yīng)發(fā)生。張昕等[65]發(fā)現(xiàn)，從美國(guó)肉參(Isostichopusbadionotus)和海地瓜中提取的巖藻聚糖硫酸酯均能使胰島素抵抗小鼠血清的瘦素含量明顯降低，從而降低氧化應(yīng)激以及氧化應(yīng)激引發(fā)的炎癥反應(yīng)。

3.2 炎癥因子及炎癥小體介導(dǎo)氧化損傷

多項(xiàng)研究證明，炎癥因子可誘導(dǎo)機(jī)體氧化的產(chǎn)生[66-67]。在炎癥反應(yīng)過(guò)程中伴有大量自由基產(chǎn)生，包括超氧陰離子、過(guò)氧化氫、氫自由基、一氧化氮等，能攻擊生物膜中的不飽和脂肪酸而發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，破壞脂肪酸鏈和細(xì)胞膜的完整性，損害蛋白的結(jié)構(gòu)和功能[68-69]。Choi等[70]發(fā)現(xiàn)，炎癥因子可導(dǎo)致胃黏膜氧化損傷，炎癥和氧化損傷可能同時(shí)協(xié)同發(fā)生，巖藻聚糖硫酸酯的攝入有助于減輕炎癥因子的產(chǎn)生從而減輕這類型氧化損傷。

核苷酸寡聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域樣受體3(NLRP3)炎性小體作為固有免疫的重要組分在機(jī)體免疫反應(yīng)和疾病發(fā)生過(guò)程中具有重要作用。它能被多種類型的病原體或危險(xiǎn)信號(hào)所激活，在2型糖尿病、阿爾茨海默病和動(dòng)脈粥樣硬化等多種疾病過(guò)程中都發(fā)揮關(guān)鍵作用。NLRP3炎癥體激活可以導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的上調(diào)[71-73]?；钚匝跏荖LRP3炎癥小體的強(qiáng)激活劑，所以活性氧可能是造成下游炎癥激活的原因[74]。除此之外NLRP3炎癥體激活也能增加活性氧釋放[75]，因此活性氧與NLRP3炎癥體可能存在相互作用。程雨菲等[76]認(rèn)為，巖藻聚糖硫酸酯能有效下調(diào)頸動(dòng)脈粥樣硬化小鼠體內(nèi)NLRP3蛋白表達(dá)水平，可通過(guò)影響NLRP3炎癥小體調(diào)節(jié)其抗炎與抗氧化作用。

3.3 多種信號(hào)通路同時(shí)影響氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)

Nrf2/HO-1信號(hào)通路不僅可以降低自由基等帶來(lái)的損傷，還可以降低NF-κB的活性、下調(diào)炎癥相關(guān)基因的表達(dá)水平，從而減少促炎因子的生成[77-81]等；并且Nrf2可以啟動(dòng)血紅素氧合酶1(HO-1)的表達(dá)，而Nrf2和血紅素氧合酶1均可以抑制腫瘤壞死因子-α和活性氧的產(chǎn)生。血紅素氧合酶1可以參與體外和體內(nèi)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，血紅素分解代謝是通過(guò)釋放一氧化碳、亞鐵和膽綠素來(lái)中和活性氧和一氧化氮產(chǎn)生的過(guò)程[68]。Fernando等[57]研究發(fā)現(xiàn)，羊棲菜(Sargassumfusiformis)巖藻聚糖硫酸酯可以激活Nrf2并且上調(diào)血紅素氧合酶1的表達(dá)。Zheng等[82]發(fā)現(xiàn)，巖藻聚糖硫酸酯通過(guò)激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1/AMP蛋白激酶/過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(SIRT1/AMPK/PGC1α)信號(hào)通路來(lái)預(yù)防小鼠的非酒精性脂肪肝，從而防止毒性相關(guān)的氧化應(yīng)激和炎癥。JNK是常見的可以調(diào)控炎癥的通路，Wang等[83]發(fā)現(xiàn)，巖藻聚糖硫酸酯可以通過(guò)調(diào)節(jié)JNK途徑影響氧化應(yīng)激引起的線粒體膜的衰退電位來(lái)緩解線粒體膜的功能障礙。AKT通路在調(diào)控炎癥時(shí)功能顯著，Lekshmi等[84]發(fā)現(xiàn)，巖藻聚糖硫酸酯可以通過(guò)調(diào)控AKT進(jìn)一步調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞超氧化物歧化酶活性與谷胱甘肽、丙二醛含量，從而減少異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌氧化損傷。巖藻聚糖硫酸酯或許通過(guò)阻斷信號(hào)傳導(dǎo)層面可以減少氧化與炎癥的交互影響。

3.4 其他方面

除了以上3個(gè)研究領(lǐng)域外，還有部分文獻(xiàn)或可印證巖藻聚糖硫酸酯在氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)之間的交互關(guān)系。

微小RNA miR-143表達(dá)可介導(dǎo)氧化應(yīng)激并且介導(dǎo)炎癥因子釋放。研究表明，微小RNA中的miR-143與機(jī)體內(nèi)的炎癥與氧化應(yīng)激均有關(guān)聯(lián)[85-86]。方永超[87]發(fā)現(xiàn)，COX-2表達(dá)上調(diào)與miR-143的表達(dá)抑制有關(guān)。El-Far等[88]研究發(fā)現(xiàn)，巖藻聚糖硫酸酯干預(yù)會(huì)使肝癌大鼠體內(nèi)miR-143的表達(dá)降低，miR-143與抗氧化和抗炎活性均相關(guān)，從而顯示了巖藻聚糖硫酸酯或許可通過(guò)調(diào)節(jié)miR-143實(shí)現(xiàn)對(duì)炎癥、氧化的同時(shí)調(diào)控。

谷胱甘肽可以影響抗氧化酶的形成并調(diào)節(jié)相關(guān)炎癥通路。谷胱甘肽通過(guò)充當(dāng)抗氧化酶的主要底物和重要的抗炎劑，在炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。谷胱甘肽參與了脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)及I-κB/NF-κB信號(hào)通路的調(diào)節(jié)[89-90]。Rutkute等[91]認(rèn)為，年輕肝細(xì)胞中的谷胱甘肽會(huì)導(dǎo)致JNK激活增加并影響白細(xì)胞介素1β。Manikandan等[21]發(fā)現(xiàn)，巖藻聚糖硫酸酯可以顯著增加注射福爾馬林小鼠爪水腫組織中的谷胱甘肽活性，巖藻聚糖硫酸酯可以調(diào)控谷胱甘肽可能是其可以減少炎癥反應(yīng)的原因之一。

諸多研究結(jié)果已證實(shí)，氧化損傷與炎癥密切相關(guān)并有密切的交互作用，如氧化應(yīng)激可以引起環(huán)氧合酶和脂氧合酶基因的表達(dá)，啟動(dòng)炎癥介質(zhì)[79]。活性氧通過(guò)調(diào)節(jié)巰基氧化來(lái)抑制酪氨酸磷酸酶，調(diào)節(jié)細(xì)胞酪氨酸磷酸化，以實(shí)現(xiàn)對(duì)MAPK激活的干預(yù)[92]。當(dāng)骨髓細(xì)胞暴露于炎癥激活第二信號(hào)(如ATP或纖維)時(shí)，能夠促使NADPH氧化酶啟動(dòng)生成活性氧[93]；氧化應(yīng)激使得腸道菌羅伊氏乳桿菌(Lactobacillusreuteri)L3菌群數(shù)量顯著下降，而羅伊氏乳桿菌L3可以減少炎癥因子的產(chǎn)生并促進(jìn)抗炎因子的釋放，以及保護(hù)腸黏膜內(nèi)的淋巴細(xì)胞[94]。但目前，人們對(duì)巖藻聚糖硫酸酯在兩者交互作用方面研究還非常有限。

4 展 望

巖藻聚糖硫酸酯作為海洋多糖類化合物因其來(lái)源安全，并具有廣泛的藥理學(xué)活性，使其成為海藻研究的重要關(guān)注點(diǎn)。巖藻聚糖硫酸酯具有顯著的抗氧化以及抗炎活性，并已有研究表明其氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的部分具有交互作用，如巖藻聚糖硫酸酯可以減少活性氧過(guò)量引起的炎癥反應(yīng)；巖藻聚糖硫酸酯減少炎癥小體介導(dǎo)的氧化損傷；巖藻聚糖硫酸酯可以調(diào)節(jié)共同影響炎癥與氧化應(yīng)激的信號(hào)通路等。有一些氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)的交互途徑雖已被研究證實(shí)，但目前對(duì)巖藻聚糖硫酸酯在這些交互作用中產(chǎn)生的影響鮮有研究。相信在不久的將來(lái)，研究者會(huì)在巖藻聚糖硫酸酯對(duì)抗炎活性、抗氧化活性作用機(jī)制及其交互作用等領(lǐng)域開展更深入的探索，這將極大地促進(jìn)巖藻聚糖硫酸酯在醫(yī)療用藥、保健品及美妝等領(lǐng)域的研究與利用。