鄧 鳳 廖大忠

惡性腫瘤作為全球人類(lèi)重大疾病之一，極大地危害著人類(lèi)的健康。最新數(shù)據(jù)顯示：到2020年全球新增癌癥患者約1930萬(wàn)、死亡人數(shù)約1000萬(wàn)。而中國(guó)的發(fā)病率、病死率位居全球第一[1]。化療是治療惡性腫瘤的主要方法之一，大多數(shù)患者在疾病進(jìn)程中需要接受化療。其中60%～80%會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)[2]，極大地影響了患者的生活質(zhì)量，加重其身心負(fù)擔(dān)，還會(huì)延誤或終止治療，最終會(huì)影響患者生存時(shí)間。因此，如何有效減輕患者化療相關(guān)性惡心嘔吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)至關(guān)重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年12月—2021年7月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腫瘤血液病二科住院且需要接受化療的患者77例。隨機(jī)分為對(duì)照組38例和試驗(yàn)組39例。2組在性別、年齡、KPS評(píng)分、化療次數(shù)、手術(shù)次數(shù)、化療方案致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者基線特征比較 (例，

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)年齡：18～78歲(包含18歲和78歲)；經(jīng)病理報(bào)告確診為肺癌或乳腺癌或?qū)m頸癌或卵巢癌或陰道癌或子宮內(nèi)膜癌；需要接受化療；預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月；KPS評(píng)分≥60分；

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)既往發(fā)生過(guò)爆發(fā)性或難治性或預(yù)期性CINV者；長(zhǎng)期接受皮質(zhì)類(lèi)固醇者；3 d內(nèi)曾發(fā)生過(guò)無(wú)論何種原因所致的惡心、嘔吐者；無(wú)法接受藿香正氣液氣味或?qū)较阏龤庖哼^(guò)敏者；目前參與任何其他臨床試驗(yàn)或觀察性研究者。

1.3 治療方法對(duì)照組：本組患者嚴(yán)格遵照規(guī)定化療方案的基礎(chǔ)上，參照《抗腫瘤治療相關(guān)惡心嘔吐預(yù)防和治療指南(2019年版)》[3]，采用5-羥色胺受體拮抗劑+激素方案止吐，包括鹽酸托烷司瓊注射液(西南藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030982，5 mg/支)，第 1～3 天,化療前 30 min 靜脈推注 5 mg；鹽酸地塞米松磷酸鈉注射液(太極西南藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H50021463，5 mg/支)，第 1～3 天,化療前 30 min 靜脈推注5 mg。治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用藿香正氣口服液(太極集團(tuán)重慶涪陵制藥廠有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z50020409，10 mg/支)，首次服藥時(shí)間為化療前 1 d，每次10 ml，口服，每天3次，連續(xù)給藥6 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 惡心嘔吐的控制情況西醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)(參照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥治療網(wǎng)絡(luò)2017年提出的化療藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE 5.0)惡心嘔吐部分)[4]：將惡心分為0～I(xiàn)II級(jí)。惡心控制率=(0級(jí)發(fā)生例數(shù)+I級(jí)發(fā)生例數(shù))/總例數(shù)×100%。將嘔吐分為0～V級(jí)。嘔吐控制率=(0級(jí)發(fā)生例數(shù)+I級(jí)發(fā)生例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.2 中醫(yī)證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]主要對(duì)脾虛氣滯、胃氣上逆證的癥狀進(jìn)行分級(jí)量化評(píng)價(jià)，該癥狀評(píng)估量表共包括4項(xiàng)主要癥狀，7項(xiàng)次要癥狀，并將每個(gè)癥狀按無(wú)、輕、中、重 4級(jí)量化評(píng)價(jià)。主癥每項(xiàng)按0、2、4、6 計(jì)分。次癥每項(xiàng)0、1、2、3 計(jì)分。分別于化療前，化療第1天、第2天、第3天、第5天評(píng)分，計(jì)算總分并記錄?？偡衷礁撸f(shuō)明受到的影響越大。

1.4.3 功能狀態(tài)評(píng)分及體質(zhì)量按照Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(KPS 評(píng)分)對(duì)患者治療前后功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)定，按0～100進(jìn)行計(jì)分，得分越低，健康狀況越差，越難以忍受治療給身體帶來(lái)的不良作用。同時(shí)，分別于治療前后記錄患者體質(zhì)量變化。

1.4.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分別于化療前、化療后第5天記錄患者血常規(guī)及電解質(zhì)各項(xiàng)指標(biāo)的數(shù)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用 SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料行t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者惡心嘔吐療效比較化療第1天，2組患者惡心控制率比較，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。化療第2天、第3天、第5天，試驗(yàn)組惡心控制率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?；煹?天，2組患者嘔吐控制率比較，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；煹?天、第3天、第5天，試驗(yàn)組嘔吐控制率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者惡心嘔吐療效比較 (例，%)

2.2 2組患者中醫(yī)證候積分比較化療前與化療第1天，2組患者中醫(yī)證候(主癥與次癥)積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；煹?天、第3天、第5天，中醫(yī)證候(主癥與次癥)積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3、表4。

表3 2組患者中醫(yī)證候(主癥)積分比較 (分，

表4 2組患者中醫(yī)證候(次癥)積分比較 (分，

2.3 2組患者KPS評(píng)分 體質(zhì)量比較2組化療前KPS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；化療后KPS評(píng)分試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者化療前、后體質(zhì)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后KPS評(píng)分及體質(zhì)量比較 (例，

2.4 2組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較2組患者治療前、后血常規(guī)及電解質(zhì)各項(xiàng)指標(biāo)比較，均P>0.05，即治療前、后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表6、表7。

表6 2組患者治療前后血常規(guī)比較 (例，

表7 2組患者治療前后電解質(zhì)比較

3 討論

CINV指由于使用化療藥物所導(dǎo)致的惡心及嘔吐。根據(jù)《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告 (2018年)》[6]指出，CINV在腫瘤用藥常見(jiàn)不良反應(yīng)/不良事件位居第二?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為參與機(jī)體CINV調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)及受體主要包括5-羥色胺( 5-hydroxytryptamine，5-HT)、5-HT3受體、P物質(zhì)與NK1受體等[7]。主要是通過(guò)刺激腸嗜鉻細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)與相應(yīng)受體結(jié)合，再將信號(hào)傳入延髓嘔吐中樞進(jìn)行反射處理[8]；還可以直接刺激化學(xué)感受誘發(fā)區(qū)，傳遞至嘔吐中樞引起神經(jīng)沖動(dòng)。惡心的機(jī)制與嘔吐不完全一致，惡心可能存在不同的神經(jīng)通路[9]。目前尚無(wú)任何單一藥物可以完全阻斷所有受體結(jié)合，故采用聯(lián)合用。西醫(yī)治療主要以5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素防治CINV[10]。然而，在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)上述2種藥物聯(lián)合仍無(wú)法完全控制患者的癥狀，尤其是對(duì)于高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案導(dǎo)致的CINV療效欠佳。并且，此類(lèi)藥物反復(fù)多次使用就會(huì)引起便秘、腹瀉、頭痛、肝腎功能損害等毒性反應(yīng)，影響患者的生活質(zhì)量和生存率[11]。

中醫(yī)學(xué)并無(wú)“CINV”的說(shuō)法，但依據(jù)其臨床表現(xiàn)可以歸為“嘔吐”范疇，認(rèn)為抗腫瘤化療藥物為 “邪毒”，在殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)，同時(shí)也會(huì)損傷脾胃，導(dǎo)致脾失于健運(yùn)、濕從中生，胃失于和降，升降失調(diào)，故而發(fā)病。故脾虛濕阻、胃氣上逆為其基本病機(jī)。藿香正氣散出自《太平惠民和劑局方》，是廣泛用于胃腸道不適的中藥方劑，具有疏暢中焦氣機(jī)、運(yùn)脾醒胃、宣化濕濁的功效?，F(xiàn)代制劑藿香正氣口服液是在原方基礎(chǔ)上，改變藥物劑型，既保證了臨床療效，又增加了制劑使用的方便性。

張雄飛[12]研究表明藿香正氣散具有鎮(zhèn)吐作用，其主要成分為姜酮和姜烯酮的混合物。劉瑤等[13,14]研究表明藿香正氣液能夠修復(fù)受損的腸黏膜上皮細(xì)胞,抑制結(jié)腸通透性,保護(hù)腸道機(jī)械屏障。此外，藿香正氣液還可以促進(jìn)CD4和CD8的表達(dá)，抑制TNF-α的產(chǎn)生[15]。還有研究發(fā)現(xiàn)藿香正氣液可使大鼠血漿、胃竇及空腸中P物質(zhì)含量增加，促胃腸蠕動(dòng)，減輕惡心嘔吐等不適[16,17]. 基于上述研究成果，故選用藿香正氣液防治CINV，并觀察其臨床療效。

研究結(jié)果表明，藿香正氣液可以提高延遲期CINV的控制率、KPS評(píng)分及改善中醫(yī)證候積分，對(duì)于提高患者的生活質(zhì)量有著獨(dú)特的意義。雖然在急性期試驗(yàn)組CINV的控制率均比對(duì)照組高，但2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這可能與本研究試驗(yàn)設(shè)置有關(guān)，因此，還需更多大樣本、多中心的臨床研究去進(jìn)一步探討藿香正氣液治療的最佳時(shí)間、有效劑量。2組患者在治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及體質(zhì)量方面的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有最新的研究表明，約36%的患者發(fā)生CINV是在超過(guò)危險(xiǎn)期以后[18]。這是否與本試驗(yàn)設(shè)置觀察時(shí)間較短有關(guān)，若是有更加充足的條件，可以適當(dāng)延長(zhǎng)對(duì)患者CINV的觀察時(shí)間，可進(jìn)行多個(gè)化療周期的全程觀察。

綜上所述，本研究表明在西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合藿香正氣液可緩解延遲性(CINV)具有臨床意義。那么長(zhǎng)期服用藿香正氣液是否可以明顯降低急性期CINV的發(fā)生率，是否對(duì)患者的體質(zhì)量、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有影響，是否可增強(qiáng)機(jī)體免疫能力等問(wèn)題，都亟需更多大樣本、多中心的臨床研究去進(jìn)一步揭示。