陳婷婷 高 靜 柏丁兮 劉銳芮 張 浩

急性胰腺炎(Acute Pancreatitis，AP)是由于暴飲暴食、膽結(jié)石阻隔、肥胖等因素導(dǎo)致的胰腺自身消化性疾病，在過去的幾十年中其發(fā)病率呈逐年升高趨勢[1]，AP 的總體病死率為5%～10%[2]。嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量、增加了家庭及社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)病情嚴(yán)重程度AP可分為輕癥急性胰腺炎(Mild Acute Pancreatitis，MAP)和重癥急性胰腺炎(Severe Acute Pancreatitis，SAP)2種類型，其中MAP以胰腺水腫為主，臨床較為多見，多為自限性，預(yù)后尚可；SAP多為胰腺出血壞死，可伴有一個或多個器官的功能衰竭。AP的治療方式經(jīng)歷了主張?jiān)缙诜e極手術(shù)到針對個體化治療的嘗試，目前以去除病因、對癥支持治療及外科手術(shù)治療為主，療效較以往提高，但AP的病死率并未得到實(shí)質(zhì)性改善[3]。因此，中醫(yī)藥療法逐漸成為AP治療的另一種方式。中醫(yī)學(xué)將AP歸屬于“胃心痛”“脾心痛”“胰癉”等病癥范疇。近年來，中醫(yī)輔助治療方法因其簡、便、廉、驗(yàn)的特點(diǎn)已成為AP治療中重要且必不可缺的手段[4]。目前，國內(nèi)使用柴芩承氣湯聯(lián)合應(yīng)用治療 AP 的文獻(xiàn)較多，但其是否真正改善了治療效果和安全性尚不能最終定論，且缺乏此類研究的系統(tǒng)評價分析，為進(jìn)一步客觀評價其療效和安全性，本研究對現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，旨為臨床運(yùn)用柴芩承氣湯治療AP提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象性別不限，年齡>18歲，符合相應(yīng)時期AP(包括MAP和SAP)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-7]。

1.1.2 干預(yù)措施試驗(yàn)組：在常規(guī)西醫(yī)治療(予禁食、胃腸減壓、抗炎及對癥、支持治療等)基礎(chǔ)上，采用柴芩承氣湯或柴芩承氣湯加減輔助治療；對照組：僅用西醫(yī)常規(guī)治療。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)：①臨床療效：總有效率。次要結(jié)局指標(biāo)：①并發(fā)癥發(fā)生率；②主要癥狀：腹痛緩解時間、首次排便時間；③平均住院時間；④實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血淀粉酶、CRP變化情況；⑤不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.4 研究類型隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized controlled trial，RCT)，無論是否采用分配隱藏和盲法。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①非中、英文文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的研究；③關(guān)鍵結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)信息不全。

1.2 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索CNKI、VIP、WanFang、CBM、PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，搜集柴芩承氣湯聯(lián)合西醫(yī)治療AP的隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索日期從建庫至2021年2月。中文檢索詞包括：急性胰腺炎、重癥胰腺炎、柴芩承氣湯；英文檢索詞包括：“acute pancreatitis” “severe acute pancreatitis ”“Chaiqin Chengqi Decoction”。以PubMed數(shù)據(jù)庫為例。見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如有分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷。文獻(xiàn)初篩在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表期刊及時間等；②研究對象的基線特征，包括各組的樣本數(shù)、患者基本信息等；③偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；④具體的干預(yù)內(nèi)容；⑤結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價由2名研究者采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊中推薦的偏倚風(fēng)險評價工具獨(dú)立評價納入研究的偏倚風(fēng)險，并交叉核對結(jié)果[8]。

1.5 資料分析采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料應(yīng)用相對危險度(RR)為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為效應(yīng)指標(biāo)，所有分析均計(jì)算 95%CI。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性評價(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，同時結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小。若P>0.1，I2<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P≤0.1，I2≥50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析、敏感性分析或只對其進(jìn)行描述性分析等方法處理。同時，采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評價[9]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)2183篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入17個RCT[10-26]，共1572例患者。所檢索的數(shù)據(jù)庫及檢出文獻(xiàn)數(shù)具體如下：CNKI(n=621)、VIP(n=489)、WanFang Data(n=470)、CBM(n=424)、PubMed(n=64)、EMbase(n=38)、Web of Science(n=71)、Cochrane Library(n=6)。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險分析結(jié)果

2.2.1 納入研究的基本特征17項(xiàng)研究[10-26]共納入患者1572例，干預(yù)時間為5～14 d，對不同研究方法帶來的不同結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了匯總。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2.2 納入RCT的偏倚風(fēng)險分析納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險所占百分比,臨床在進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療某種疾病的試驗(yàn)時，由于其藥物和費(fèi)用不同，很難做到盲法，排除盲法外，其余均為低風(fēng)險或不清楚，因此，亦能滿足分析需要。見圖2。

圖2 納入RCT的偏倚風(fēng)險分析

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率共納入17個RCT[10-26]，包括1572例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0、P=0.74，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta合并，結(jié)果顯示，柴芩承氣湯組可提高臨床治療有效率[RR=1.19，95%CI(1.14，1.24)，P<0.00001]。進(jìn)一步根據(jù)病情嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析，亞組結(jié)果顯示，柴芩承氣湯組治療可提高M(jìn)AP[RR= 1.18,95%CI(1.08,1.29),P=0.0002]、SAP [RR=1.19, 95%CI(1.13,1.24),P<0.00001]的有效率。見圖3。

圖3 柴芩承氣湯組與對照組治療總有效率比較的Meta分析

2.3.2 并發(fā)癥發(fā)生率共納入3個RCT[12,18,26]，包括432例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0、P=0.96，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta合并，結(jié)果顯示，柴芩承氣湯組可減少并發(fā)癥發(fā)生率[RR=0.41,95%CI(0.23,0.74),P=0.003]。見表2。

2.3.3 腹痛緩解時間共納入5個RCT[12,14,17，18,26]，包括638例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0、P=0.78，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta合并，結(jié)果顯示，柴芩承氣湯組可縮短腹痛緩解時間[MD=-1.22,95%CI(-1.40,-1.04),P<0.00001]。見表2。

表2 各結(jié)局指標(biāo)的 Meta分析結(jié)果

2.3.4 平均住院時間共納入4個RCT[17，18,24,26]，包括292例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0、P=0.73，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta合并，結(jié)果顯示，柴芩承氣湯組可縮短平均住院時間[MD=-2.58,95%CI(-3.22, -1.95),P<0.00001]。見表2。

2.3.5 首次排便時間共納入5個RCT[12,16-18,26]，包括664例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=79%、P=0.0006。經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)楊彩芳等[17]研究對異質(zhì)性影響較大，分析發(fā)現(xiàn)楊彩芳等[17]研究中同時包含了輕癥和重癥胰腺炎，與其他研究納入對象不一致，除楊永宏等[18]僅納入MAP，剩余3個研究[12,16,26]僅納入SAP。去除該研究后再次進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=38%、P=0.19，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta合并，結(jié)果顯示，柴芩承氣湯組可縮短首次排便時間[MD=-13.63, 95%CI(-16.58,-10.68),P<0.00001]。見表2。

2.4 安全性評價本文共有2篇文獻(xiàn)報道不良反應(yīng)，其中納入的研究中馮勇等[10]2019報道(62例)結(jié)果顯示2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高霞[23]2017報道(50例)結(jié)果顯示對照組出現(xiàn)腹痛及水腫各2例，柴芩承氣湯組無1例出現(xiàn)不良反應(yīng)，2組的不良反應(yīng)發(fā)生情況差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚評價

2.5.1 敏感性分析通過不同效應(yīng)模型轉(zhuǎn)換進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。

2.5.2 發(fā)表偏倚評價針對總有效率這一指標(biāo)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各研究點(diǎn)左右分布基本對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖4。

圖4 納入研究發(fā)表偏倚的漏斗圖分析

3 討論

中醫(yī)學(xué)將AP歸屬于“胃心痛”“脾心痛”“胰癉”范疇，病位主要在脾胃肝膽，嚴(yán)重者可累及心肺腎，主要病因分為情志不暢、飲食不節(jié)、素體虧虛及外感六淫之邪等。其病機(jī)演變則為飲食不節(jié)致肥甘厚味、酒精等食積聚集，釀生濕熱，內(nèi)傷脾胃或膽石、蟲積等實(shí)邪阻滯使得肝膽失于疏泄，氣機(jī)不通，郁而化熱，乘于脾胃。脾胃為氣機(jī)升降之樞紐，脾胃升降受阻，氣機(jī)郁滯，血行失常，氣血停滯，留而成瘀，進(jìn)而形成“濕、熱、毒、瘀”蘊(yùn)結(jié)，導(dǎo)致肝膽疏泄失常，脾胃升降失司，氣機(jī)阻滯，腑氣不通，不通則痛。其病機(jī)關(guān)鍵即“濕毒瘀蘊(yùn)結(jié)”“腑氣不通”，治療應(yīng)以清熱解毒、通腑行氣、通里攻下為基本原則[27]。AP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中氧化應(yīng)激被認(rèn)為是AP發(fā)病機(jī)制中的重要調(diào)節(jié)器，氧化作用與抗氧化作用的失衡能夠加重病情，而抗氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)治療能夠明顯減輕AP患者胰腺損傷及其相關(guān)的其他臟器損傷[28]。柴芩承氣湯出自《急腹癥方藥新解》，具有清肝解郁、通腑行氣之功[29]。柴芩承氣湯中生大黃可瀉下攻積、涼血解毒；枳實(shí)、厚樸可通腑瀉下。有研究表明，柴芩承氣湯能清除腸道生物屏障，能清除腸源性內(nèi)毒素、抑制蛋白酶激活和腸道細(xì)菌移位，清除血漿和組織內(nèi)炎性反應(yīng)遞質(zhì)和氧自由基，阻斷感染作用，通過抑制氧化應(yīng)激減輕對胰腺損害[30]。柴芩承氣湯已廣泛應(yīng)用于治療AP并取得一定進(jìn)展，因此，按照Cochrane系統(tǒng)評價方法，基于現(xiàn)有文獻(xiàn)對柴芩承氣湯治療AP進(jìn)行Meta合并，為臨床決策提供循證依據(jù)。

Meta分析結(jié)果顯示柴芩承氣湯聯(lián)合治療AP組的臨床總有效率優(yōu)于對照組(P<0.00001)，能減少患者的并發(fā)癥發(fā)生率(P=0.003)。故提示柴芩承氣湯聯(lián)合西醫(yī)治療AP有助于提高療效和減少并發(fā)癥，其發(fā)生機(jī)制可能與柴芩承氣湯抑制氧化應(yīng)激減輕對胰腺損害相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，柴芩承氣湯聯(lián)合治療AP組的腹痛緩解時間優(yōu)于對照組(P<0.00001)，能縮短患者首次排便時間(P<0.00001)。故說明柴芩承氣湯對促進(jìn)腸道動力功能的恢復(fù)有正向調(diào)節(jié)作用，其發(fā)生可能機(jī)制和減少腸源性內(nèi)毒素吸收入血相關(guān)[31]。本研究結(jié)果顯示，柴芩承氣湯聯(lián)合治療AP組能縮短患者平均住院時間(P<0.00001)，說明柴芩承氣湯可控制疾病治療成本并減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，本研究分析結(jié)果中僅有少量文獻(xiàn)提及不良反應(yīng)，故尚未得到充分證據(jù)證明柴芩承氣湯應(yīng)用于治療AP患者的安全性，故在未來研究中，柴芩承氣湯用于治療AP的安全性應(yīng)被納為研究重點(diǎn)。

研究局限與展望：①大多數(shù)研究未明確報告具體的隨機(jī)方法、分配隱藏及盲法，影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性；②研究對象均為中國人群，影響結(jié)論外推性；③次要結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)數(shù)量少，可能影響結(jié)果準(zhǔn)確性；④部分文獻(xiàn)未報道不良反應(yīng)，對安全性評價造成影響。

綜上，柴芩承氣湯聯(lián)合西藥治療AP能提高療效、減少并發(fā)癥，縮短腹痛緩解時間、首次排便時間，縮短平均住院時間，且安全性較好，但尚需更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。