付雨桐 姚黎清 歐吉兵 李霖榮 王安娟 何影 孔旭 陸芳 樊紅

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)部，云南 昆明 650101)

腦卒中嚴(yán)重危害全球人民的生命健康和生存質(zhì)量。腦卒中后幸存者常伴隨運(yùn)動(dòng)不靈、認(rèn)知下降等多項(xiàng)功能障礙〔1〕，失語作為主要并發(fā)癥，會(huì)導(dǎo)致患者語言能力下降、自信心不足，并伴情緒障礙等，嚴(yán)重影響失語癥患者的日常溝通交流能力和生活質(zhì)量〔1〕。目前，在大部分康復(fù)機(jī)構(gòu)中，仍使用常規(guī)的量表進(jìn)行腦卒中后失語癥語言障礙程度及康復(fù)療效的評(píng)估。針對(duì)目前評(píng)估量表存在主觀、不易操作、不能體現(xiàn)腦卒中失語癥患者語言認(rèn)知加工過程的缺點(diǎn)，利用事件相關(guān)電位中的N400成分能夠作補(bǔ)充現(xiàn)有評(píng)估量表的不足。N400作為無創(chuàng)性、客觀、量化、敏感神經(jīng)電生理技術(shù)標(biāo)志物，將在未來廣泛使用在腦卒中失語癥患者的評(píng)估、觀測(cè)患者在語言認(rèn)知加工的動(dòng)態(tài)過程及生動(dòng)展示康復(fù)進(jìn)程中語言恢復(fù)的神經(jīng)機(jī)制。本文擬將詳細(xì)介紹在腦卒中失語癥患者中，N400成分目前在的應(yīng)用現(xiàn)狀和臨床意義。

1 失語癥閱讀功能

人類利用語言進(jìn)行溝通交流〔2〕，傳達(dá)感情。失語癥是指由于大腦損傷引起的獲得性溝通交流障礙，表現(xiàn)為語言理解、閱讀、書寫等能力不同程度的受損，其中腦卒中是引發(fā)失語癥的主要原因〔3〕。閱讀能力是人類借助書面語言進(jìn)行交流時(shí)的理解過程，是語言的一個(gè)重要組成方面，實(shí)現(xiàn)這一過程既可以通過默讀，也可以通過朗讀。獲得性閱讀障礙可伴或不伴朗讀障礙，不包括視力障礙所致。失讀癥是一種語言性的閱讀障礙，而不是閱讀所依賴的注意、記憶、視空間等非語言性的高級(jí)神經(jīng)功能損傷的獲得性閱讀障礙。

2 腦卒中失語癥流行病學(xué)

腦卒中作為影響全球人民平均壽命年的主要疾病之一，目前腦卒中不僅是全球致死和致殘的主要原因〔4〕，也是導(dǎo)致中國(guó)居民殘疾和死亡的首要疾病〔5〕。我國(guó)40歲以上人群的腦卒中患病率為2.16%〔6〕，且老年人的比例高發(fā)達(dá)70%～80%〔7〕，首發(fā)腦卒中的人群一年后復(fù)發(fā)率高達(dá)17.1%。2017年中國(guó)約196萬人死于腦卒中，這意味著每5位死亡者就有1位是腦卒中〔6〕。腦卒中后幸存者常伴隨多項(xiàng)功能障礙〔1〕，50%～70%的腦卒中幸存者遺留有癱瘓、失語等嚴(yán)重殘疾，其中21%～38%的患者患有失語癥〔8，9〕。幸存的腦卒中患者后期治療、護(hù)理及康復(fù)的經(jīng)濟(jì)成本很高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年用于腦卒中的醫(yī)療投入已超過400億元人民幣〔10〕，為家庭和社會(huì)帶來了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。失語作為主要并發(fā)癥，會(huì)導(dǎo)致患者語言能力下降、自信心不足，并伴情緒障礙等，嚴(yán)重影響失語癥患者的日常溝通交流能力和生活質(zhì)量〔11〕。

3 閱讀時(shí)的語言加工

閱讀是通過視覺接受的書寫符號(hào)激活語言與概念之間聯(lián)系的過程，閱讀是正字法到語音和正字法到語義加工的協(xié)同作用〔12〕。漢字為象形表意文字，漢字認(rèn)知首先是感知覺的過程，先進(jìn)行字形識(shí)別，然后在輸入詞典進(jìn)行 “正字性形式”匹配。語義系統(tǒng)存儲(chǔ)著單個(gè)詞的語義表征，由一套“信息項(xiàng)”組成，包括該詞匯所代表的事物的屬性、特征、功能等。相關(guān)神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果表明〔13〕，視覺詞匯經(jīng)過視覺信息輸入和正字法分析后，經(jīng)由大腦左半球的背側(cè)和腹側(cè)兩條通路完成閱讀。

漢語特異閱讀區(qū)被認(rèn)為是左額中回〔14〕，且左額中回與語義通達(dá)〔15〕、語音有關(guān)聯(lián)，也與視空間整合和語義分析有聯(lián)系。腦功能成像技術(shù)顯示漢字語音加工與左頂下小葉有關(guān)，左頂下小葉和角回支與言語表征有關(guān)〔16〕。而腦卒中失語癥患者進(jìn)行漢字閱讀時(shí)的加工模式的特征卻鮮有研究，因此，腦卒中失語癥患者與正常人于都加工時(shí)的機(jī)制存在哪些差別，以及失語癥患者采取何種方式進(jìn)行閱讀加工，值得進(jìn)一步探討。

4 現(xiàn)有失語癥評(píng)估量表不足

目前，大多數(shù)失語癥康復(fù)訓(xùn)練機(jī)構(gòu)的語言康復(fù)治療師，仍然采用紙質(zhì)化量表的評(píng)估方式，用來確診失語癥的診斷、分類及給予治療措施。我國(guó)針對(duì)失語癥患者的言語-語言評(píng)定方法，經(jīng)常使用的量表包括，西方失語成套測(cè)驗(yàn)、漢語失語癥成套測(cè)驗(yàn)等等。失語癥評(píng)估量表種類眾多、標(biāo)準(zhǔn)不一、方法不完善、主觀性強(qiáng)、不能反映內(nèi)部加工過程等缺點(diǎn)。而且絕大多數(shù)失語癥患者會(huì)出現(xiàn)語言功能下降，運(yùn)動(dòng)功能損害，患者同時(shí)存在運(yùn)動(dòng)不靈及交流溝通能力下降的情況，因此，語言治療師單純采用行為學(xué)量表對(duì)失語癥進(jìn)行評(píng)估并分型，這一過程比較困難，而且評(píng)估結(jié)果的敏感性和有效性仍需商榷。大多數(shù)腦卒中后失語癥患者，因病情重，老齡化，完成標(biāo)準(zhǔn)化失語癥評(píng)估量表較困難。因此，評(píng)估客觀、標(biāo)準(zhǔn)，操作簡(jiǎn)潔、針對(duì)性強(qiáng)的神經(jīng)電生理評(píng)估更適合腦卒中后失語癥的早期評(píng)估、長(zhǎng)期隨訪和預(yù)后判斷。為失語癥患者提供強(qiáng)化和個(gè)性化的失語癥康復(fù)治療產(chǎn)生有意義的影響。

5 失語癥閱讀能力腦功能影像研究

健康人語言的發(fā)生及腦卒中患者大腦受損后，語言的神經(jīng)心理學(xué)變化是和人類語言發(fā)生和損傷過程中的心理和認(rèn)知變化機(jī)制，當(dāng)前仍無統(tǒng)一定論〔17〕，失語癥患者語言功能的改善與大腦半球的神經(jīng)活動(dòng)及腦功能重建有關(guān)〔18〕。左右大腦半球在語言改善進(jìn)程中的作用仍不清晰。與失語癥預(yù)后相關(guān)的因素包括，腦卒中發(fā)病時(shí)間、年齡、病變部位及失語癥類型等等。利用功能性磁共振成像(FMRI)技術(shù)與語言任務(wù)相結(jié)合的方式探索神經(jīng)機(jī)制，Sreedharan等〔19〕發(fā)現(xiàn)神經(jīng)反饋訓(xùn)練對(duì)腦卒中后失語患者的腦區(qū)域激活有積極作用，能改善患者的表達(dá)與理解功能。Sims等〔20〕通學(xué)者發(fā)現(xiàn)失語癥患者語義處理與左側(cè)額下回、額蓋部和三角部區(qū)域有關(guān)。雙側(cè)額上回、額中回、前扣帶等額葉區(qū)域均可作為輔助網(wǎng)絡(luò)，通過視覺識(shí)別書面語義特征證明與特定語言任務(wù)相關(guān)腦區(qū)的關(guān)系。腦卒中后失語癥患者單詞閱讀能力高者，與左角回中血氧水平依賴信號(hào)相關(guān)；而閱讀能力差者，雙側(cè)后下額葉皮層和前扣帶回皮層等腦區(qū)的BOLD信號(hào)更強(qiáng)，角回是語義網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)〔21〕。以往大多數(shù)探討腦卒中后失語癥恢復(fù)機(jī)制的神經(jīng)可塑性研究，主要基于FMRI類的神經(jīng)成像技術(shù)，由于FMRI具有時(shí)間分辨率低的缺點(diǎn)，而語言加工過程的時(shí)間持續(xù)較短，因此，F(xiàn)MRI技術(shù)不能有效地測(cè)量受損語言處理過程中毫秒級(jí)的神經(jīng)動(dòng)力學(xué)?；诳祻?fù)機(jī)構(gòu)現(xiàn)狀和設(shè)備的可操作性方面思考，目前最為適合進(jìn)行語言加工機(jī)制研究的設(shè)備為事件相關(guān)電位技術(shù)。

6 N400在腦卒中漢語失語癥研究中應(yīng)用新趨勢(shì)

語言學(xué)方面的研究主要集中在神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)兩個(gè)方面。目前，神經(jīng)影像學(xué)對(duì)失語癥的研究主要是探討一個(gè)刺激任務(wù)可以激活興奮的相關(guān)腦功能區(qū)；也能夠?qū)ο嚓P(guān)腦組織代謝物質(zhì)或代謝相關(guān)物質(zhì)濃度進(jìn)行測(cè)量，是對(duì)腦組織反應(yīng)的間接測(cè)量，但時(shí)間分辨率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于神經(jīng)電生理手段-事件相關(guān)電位。相對(duì)于事件相關(guān)電位，F(xiàn)MRI信號(hào)延遲得多，不反映可能有助于事件相關(guān)電位振幅的相位相干性等特性，并且在某些皮層區(qū)域可能具有較低的信噪比。

人腦對(duì)語言的接收速度為每一秒鐘2～4個(gè)詞，使用何種儀器能夠在毫秒級(jí)的單位時(shí)間內(nèi)能準(zhǔn)確并有效地記錄語言發(fā)生、發(fā)展的過程及語言加工的處理速度、強(qiáng)度及內(nèi)隱機(jī)制，反映語言加工腦區(qū)的激活程度和空間位置。那么，就需要一種對(duì)時(shí)間敏感性極高的設(shè)備。事件相關(guān)電位的記錄對(duì)于語言的研究至關(guān)重要，事件相關(guān)電位是指與一定心理活動(dòng)(即事件)相關(guān)聯(lián)的腦電位變化，尤其是關(guān)于其語言加工的神經(jīng)機(jī)制的信息。事件相關(guān)電位是通過特定的電子化測(cè)驗(yàn)任務(wù)，利用電生理技術(shù)記錄被試者頭皮上反映特征成分偏轉(zhuǎn)的電位信息，客觀呈現(xiàn)大腦在語言產(chǎn)生過程中的動(dòng)態(tài)變化，以毫秒級(jí)的高時(shí)間分辨率，成為語言治療師臨床評(píng)估患者語言障礙及判斷療效進(jìn)展的有效手段，而且能夠使用事件相關(guān)電位建立針對(duì)性評(píng)估的多種心理語言學(xué)評(píng)估及預(yù)測(cè)模型〔17〕。國(guó)內(nèi)著名專家陳卓銘〔22〕、黃幸等〔23〕也認(rèn)可N400對(duì)失語癥的臨床應(yīng)用價(jià)值。

閱讀理解方面的事件相關(guān)電位主要成分，包括N170、N400、P600，已經(jīng)被用來索引語言理解的各個(gè)階段。例如，用于語義處理的事件相關(guān)電位成分，N400是事件相關(guān)電位響應(yīng)的負(fù)性波形，通常從200～300 ms開始，在呈現(xiàn)單詞或圖片后，峰值在400 ms左右，腦內(nèi)源定位在中央?yún)^(qū)。而且對(duì)語義異常詞的事件相關(guān)電位響應(yīng)比語義一致詞的N400波形更大，比如 N400廣泛應(yīng)用于語義歧義理解的研究中，比如“在牛奶里加糖和在牛奶里加狗”。標(biāo)準(zhǔn)的N400效應(yīng)在句子上下文中。在視覺呈現(xiàn)的句子中，從中線電極記錄的平均事件相關(guān)電位(事件相關(guān)電位)，由句尾的歧義詞引起較大的N400波形，如在“在牛奶里加糖和在牛奶里加狗”。黑色線顯示對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)局的反應(yīng)，如“糖”，紅色線顯示對(duì)不可預(yù)測(cè)的、語義上不一致的結(jié)局的反應(yīng)，如“狗”。箭頭表示N400成分，這對(duì)于語義不一致的結(jié)尾顯示的波形負(fù)性程度更大?？傮w來說，重點(diǎn)探討語義成分-N400的幾個(gè)主要指標(biāo)，包括潛伏期、波幅和腦地形圖特征，描述大腦語言的時(shí)間加工進(jìn)程，波幅代表大腦語言認(rèn)知加工的難易程度，潛伏期反映語言認(rèn)知加工的時(shí)間進(jìn)程，腦地形圖特征能夠顯示語言認(rèn)知過程的腦內(nèi)源?？傮w來說，N400成分能夠精準(zhǔn)、客觀且靈敏地反映失語癥患者的功能障礙水平，并作為判斷失語癥患者語言康復(fù)訓(xùn)練的療效指標(biāo)及語言康復(fù)訓(xùn)練的終止標(biāo)志物，還能夠作為評(píng)價(jià)腦卒中失語癥患者語句語義理解缺陷程度的可靠指標(biāo)。

因?yàn)镹400可以在無反應(yīng)的情況下進(jìn)行測(cè)量，這使得它特別適合于檢查溝通受損的個(gè)體，如失語癥患者。見圖1。

圖1 語義環(huán)境中標(biāo)準(zhǔn)的N400波形

7 N400在失語癥閱讀障礙中的研究現(xiàn)狀

N400波形的幅度與語言操作的許多不同大腦區(qū)域的活動(dòng)有關(guān)。根據(jù)目前的神經(jīng)解剖學(xué)和心理語言學(xué)模型的語義處理，目的是制定統(tǒng)一范式，定位和解釋腦卒中漢語失語癥患者在參與處理閱讀能力時(shí)，N400的功能解釋和腦區(qū)激活及在失語癥康復(fù)進(jìn)程中，N400的神經(jīng)機(jī)制。N400可預(yù)測(cè)失語癥患者的閱讀理解障礙，能力越高的患者，N400表現(xiàn)更典型，且上下文相關(guān)的N400效應(yīng)往往具有中心頂葉區(qū)域的頭皮分布，Broca失語癥和Wernicke失語癥患者可以表現(xiàn)出強(qiáng)烈的N400效應(yīng)。N400反應(yīng)的不同解釋，主要是基于電生理數(shù)據(jù)。視覺N400目標(biāo)詞進(jìn)行語義類別判斷，有研究〔24〕發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)，N400的振幅下降，峰值潛伏期增加。而在聽覺N400范式中，另一項(xiàng)研究〔25〕發(fā)現(xiàn)對(duì)老年人N400振幅的語義異常效應(yīng)降低，而峰值潛伏期則不會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。因此，N400成分的延遲或衰減效應(yīng)與認(rèn)知加工的年齡減緩有關(guān)，年齡增長(zhǎng)可能導(dǎo)致建立有效上下文信息所需的詞匯信息整合效率降低。因此，N400可作為腦卒中失語癥患者在于洋康復(fù)訓(xùn)練進(jìn)程中的語言恢復(fù)程度的電生理標(biāo)記物。

以往國(guó)內(nèi)研究，大多局限于少數(shù)事件相關(guān)電位成分的分析，大多考察N400潛伏期與波幅的改變，且使用的范式不統(tǒng)一。周亮等〔26〕發(fā)現(xiàn)失語組患者N400成分差異波的潛伏期與正常組相比，潛伏期更長(zhǎng)，波幅更大。蕭演清等〔27〕采用基于圖延遲命名的任務(wù)范式，進(jìn)行采集患者的行為學(xué)結(jié)果和事件相關(guān)電位數(shù)據(jù)，探討失語癥恢復(fù)的機(jī)制及與語言治療的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)治療后在不同時(shí)間窗內(nèi)有與之不同的腦電變化，認(rèn)為由于事件相關(guān)電位具有加工過程與腦的高同步性特點(diǎn)，可以區(qū)分患者的認(rèn)知加工策略，認(rèn)為事件相關(guān)電位能夠成為失語評(píng)估及探討失語癥恢復(fù)機(jī)制的有力工具。Robson等〔28〕分析事件相關(guān)電位的N400和語音映射負(fù)波(PMN)潛伏期，證明在理解過程中，語音感知和單詞理解之間有直接聯(lián)系。Wilson等〔29〕對(duì)9例失語癥患者進(jìn)行為期4 w的語言治療后發(fā)現(xiàn)，患者的N400分布與健康對(duì)照組不同，這反映了代償性神經(jīng)機(jī)制參與了語言處理，而不是恢復(fù)了正常的大腦激活模式。Chang等〔30〕學(xué)者發(fā)現(xiàn)健康老年人和高能力失語組中表現(xiàn)出相似的頭皮分布，健康老年人和高能力失語組中表現(xiàn)出相似的頭皮分布，且在較晚的時(shí)間窗口內(nèi)(如圖二)。發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)機(jī)制上，詞匯更大的語義激活導(dǎo)致N400波幅減少。Kawohl等〔31〕發(fā)現(xiàn)與年輕的對(duì)照組和輕度理解缺陷患者相比，重度理解缺陷的失語癥患者在200～400 ms的時(shí)間窗口中表現(xiàn)出早期的積極性，在呈現(xiàn)語義不一致的單詞后無N400。樊瑞文等〔32〕通過對(duì)事件相關(guān)電位內(nèi)源性成分N400誘發(fā)實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)范式進(jìn)行詳細(xì)討論，目的是尋找及設(shè)計(jì)更加適合的語言任務(wù)范式。

圖2 年輕人、健康老年人和高能力失語組中表現(xiàn)出相似的頭皮分布

綜上，鑒于神經(jīng)電生理標(biāo)志物N400在語言認(rèn)知研究中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，應(yīng)該大力推廣應(yīng)用于康復(fù)臨床及科研工作，事件相關(guān)電位是康復(fù)從業(yè)人員在康復(fù)治療的同時(shí)比較便于獲取和操作的有效工具。但是N400在腦卒中失語癥閱讀能力中的研究處于大力探索階段，應(yīng)用在腦卒中后語言功能障礙評(píng)價(jià)中的N400范式仍存在一些問題，比如范式方法多樣、語種多樣、種類繁雜、刺激的物理屬性不一致、研究的樣本量小、適用于腦卒中失語癥患者的范式種類少等急需解決的問題。

未來失語癥康復(fù)治療從業(yè)人員應(yīng)該建立N400評(píng)價(jià)失語癥嚴(yán)重程度及恢復(fù)機(jī)制的統(tǒng)一范式，并針對(duì)N400的臨床結(jié)果編制標(biāo)準(zhǔn)化的解釋模式，以此實(shí)現(xiàn)個(gè)性化、精準(zhǔn)化地地指導(dǎo)患者進(jìn)行語言康復(fù)；增大失語癥樣本量，并增加正常人對(duì)照組，延長(zhǎng)追蹤時(shí)間，進(jìn)行全面深入研究；觀察隨著康復(fù)訓(xùn)練的推進(jìn)，腦卒中失語癥患者閱讀時(shí)語言能力加工的變化趨勢(shì)；探索N400及其他事件相關(guān)電位成分在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦外傷、帕金森病、阿爾茨海默病等患者語言康復(fù)中的應(yīng)用有效性及敏感性。