常湛 胡淑國 王瑞英 王麗慧 何金花 李娟

(1石家莊市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科 河北省糖尿病基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 石家莊市糖尿病精準(zhǔn)治療技術(shù)創(chuàng)新中心，河北 石家莊 050000；2河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科)

2型糖尿病(T2DM)發(fā)病率逐年升高，其并發(fā)的心血管疾病(CVD)極大影響了患者的生活質(zhì)量和壽命。高尿酸血癥(HU)在T2DM 患者中的發(fā)病率明顯高于普通人群，可能是T2DM患者CVD風(fēng)險(xiǎn)增加的一個重要原因〔1〕。尿酸在人體血漿中是重要的抗氧化劑，60%的尿酸具有清除自由基的功能。但尿酸升高到一定程度，例如達(dá)到HU水平時，尿酸的抗氧化能力則被氧化應(yīng)激所掩蓋，從而導(dǎo)致CVD的發(fā)生〔2〕。已有研究證實(shí)，血尿酸(SUA)水平升高與CVD發(fā)生有密切聯(lián)系〔3〕，HU患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)是正常尿酸水平者的1.5～3.0倍〔4〕。同時基礎(chǔ)研究也證實(shí)，HU可引起或加重動脈粥樣硬化，從而導(dǎo)致CVD的發(fā)生、發(fā)展〔5〕。

高SUA作為CVD的危險(xiǎn)因素，兩者之間的因果關(guān)系一直存在爭議。一些前瞻性研究顯示〔4，6～11〕，SUA水平與全因死亡和心血管死亡均顯著相關(guān)。而一項(xiàng)來自英國地區(qū)的大型前瞻性研究顯示SUA與主要冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，然而在充分調(diào)整了混雜因素后，SUA與主要冠心病事件之間的因果獨(dú)立關(guān)系不再顯著〔12〕。在關(guān)于T2DM患者的研究中，一項(xiàng)納入了2 726例門診患者的隊(duì)列研究顯示，SUA水平升高與心血管相關(guān)死亡顯著相關(guān)，在調(diào)整危險(xiǎn)因素之后，兩者之間仍獨(dú)立相關(guān)〔13〕。而一項(xiàng)對于澳大利亞社區(qū)1 294例T2DM患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，SUA不是CVD或全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因子〔14〕。關(guān)于性別之間的差異，同樣存在爭議。一項(xiàng)meta分析結(jié)果表明〔15〕，與男性相比，女性SUA升高導(dǎo)致心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)更大。然而，一項(xiàng)基于高血壓人群的研究卻發(fā)現(xiàn)SUA與心血管事件之間的關(guān)系沒有性別差異〔16〕。因此，鑒于在T2DM患者中SUA水平與心血管事件之間的關(guān)系及性別之間的差異仍不確定。本文旨在探討T2DM患者中SUA水平與心血管事件相關(guān)性的性別差異。

1 對象與方法

1.1對象 收集2012年1月至2018年12月在石家莊市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診及住院的T2DM患者共3 332例，失訪305例，3 027例進(jìn)行了至少一次隨訪。3 027例患者中，男1 846例(61%)，平均年齡(53.3±13.2)歲，按SUA四分位組分組，分別為Q0組(SUA<298 μmol/L)、Q1組(SUA≥298 μmol/L且<352 μmol/L)、Q2組(SUA≥352 μmol/L且<424 μmol/L)、Q3組(SUA≥424 μmol/L)；女1 181例(39%)，平均年齡(60.1±11.6)歲，絕經(jīng)期女性占 82.7%，按SUA四分位組分組，分別為Q0組(SUA<264 μmol/L)、Q1組(SUA≥264 μmol/L且<318 μmol/L)、Q2組(SUA≥318 μmol/L且<387 μmol/L)、Q3組(SUA≥387 μmol/L)?；颊咂骄S訪30.9(18.4，49.5)個月，隨訪期間共發(fā)生心血管事件324例(男199例，女125例)，其中心血管相關(guān)死亡10例，非致死性心肌梗死54例，非致死性腦卒中125例，需要住院治療的135例。T2DM的確診依據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)關(guān)于 T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔17〕。

1.2方法 收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、冠心病病史、高血壓史、糖尿病病程、身高、體重、血壓，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)、平均動脈壓。收集就診當(dāng)日或入院次日清晨采血的實(shí)驗(yàn)室資料，包括空腹血糖(FPG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血肌酐、SUA、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C肽(FCP)。FCP測定采用電化學(xué)發(fā)光法；HbA1c采用高壓液相法測定；血糖、血脂、SUA、肝腎功能測定采用奧林巴斯AU640全自動生化分析儀。估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)采用中國改良簡化的MDRD 公式計(jì)算：eGFR = 175×(血肌酐)-1.234×(年齡)-0.179×(0.79女性)〔18〕。改良的胰島素抵抗指數(shù)〔HOMA-IR(CP)〕=1.5+FPG×FCP/2 800〔19〕。

冠心病病史定義：既往有心肌梗死病史、冠狀動脈重建術(shù)史或行冠狀動脈造影明確冠狀動脈狹窄大于50%，符合任意一項(xiàng)為陽性。吸煙史定義：正在吸煙或既往吸煙而目前已戒煙。絕經(jīng)期定義為在過去12個月或卵巢切除術(shù)后完全沒有月經(jīng)周期。

通過電話隨訪及查閱2020年1月30日之前患者的門診就診記錄、住院記錄和死亡記錄(心血管事件均由石家莊市第二醫(yī)院或省內(nèi)三級醫(yī)院心血管?？漆t(yī)生確診)來進(jìn)行回顧性分析。本研究的主要終點(diǎn)是發(fā)生心血管事件，對于未發(fā)生心血管事件的患者以最后一次就診記錄為隨訪終點(diǎn)。心血管事件定義為：心血管相關(guān)死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中和需要住院治療的疾病(包括心力衰竭、不穩(wěn)定性心絞痛、心律失常)。

2 結(jié) 果

2.1男女不同SUA水平患者一般資料比較 女性：隨著SUA水平的升高，BMI及HOMA-IR(CP)升高，eGFR降低，除Q1、Q2組HOMA-IR(CP)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，各組兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Q3組高血壓史和心血管事件發(fā)生率顯著高于其他3組(P<0.05)。Q0組冠心病病史率顯著低于其他3組(P<0.05)。Q3組LDL-C水平顯著低于Q1、Q2組(P<0.05)。男性：Q3組年齡及eGFR顯著低于其他3組(P<0.05)，BMI及HOMA-IR(CP)顯著高于其他3組(P<0.05)。Q0組BMI顯著低于Q1、Q2組(P<0.05)，LDL-C水平及平均動脈壓顯著低于Q3組(P<0.05)，高血壓史顯著低于其他3組(P<0.05)，eGFR及HbA1c顯著高于其他3組(P<0.05)。Q3組高血壓史顯著高于Q1組(P<0.05)，Q2組eGFR顯著低于Q1組(P<0.05)。見表1和表2。

表1 女性SUA四分位數(shù)分組一般資料比較

表2 男性SUA四分位數(shù)分組一般資料比較

2.2心血管事件累計(jì)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分析 女性Q3組心血管事件累計(jì)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高，各組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Log-rank檢驗(yàn)，P=0.012)。男性患者心血管事件累計(jì)發(fā)生率在SUA各分位數(shù)組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Log-rank檢驗(yàn)，P=0.302)。見圖1。

圖1 單因素分析中SUA四分位組心血管事件累計(jì)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

2.3SUA與心血管事件相關(guān)性分析 隨訪女性患者1 181例，其中發(fā)生心血管事件共125例(10.6%)，調(diào)整年齡、既往高血壓史、糖尿病病程、LDL-C、HbA1c、BMI、吸煙史、既往心血管疾病史、痛風(fēng)史、HOMA-IR(CP)和eGFR后，SUA水平每增加100 μmol/L，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加34%〔HR=1.34(95%CI1.07～1.69)〕。與Q0組相比，Q3組風(fēng)險(xiǎn)值最高，各組之間呈現(xiàn)“J”形關(guān)系，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪男性患者1 846例，其中發(fā)生心血管事件共199例(10.8%)，調(diào)整年齡、既往高血壓史、糖尿病病程、LDL-C、HbA1c、BMI、吸煙史、既往心血管疾病史、痛風(fēng)史、HOMA-IR(CP)和eGFR后，SUA水平每增加100 μmol/L，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加〔HR=1.17，95%CI(0.94～1.44)〕。與Q0組相比，Q3組風(fēng)險(xiǎn)值最高，但各組未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素單因素及多因素COX回歸分析

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)基線SUA水平與心血管事件之間的關(guān)系存在性別差異，在女性患者，兩者之間顯著相關(guān)，調(diào)整了多種混雜因素之后仍以 “J形”關(guān)系獨(dú)立預(yù)測心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是在男性患者中無明顯相關(guān)性。

既往研究已經(jīng)證實(shí)，SUA與胰島素抵抗、高血壓、腎功能下降顯著相關(guān)〔20～22〕，而這些危險(xiǎn)因素在動脈粥樣硬化病變及其心血管并發(fā)癥的形成和進(jìn)展中起著重要作用，尤其是T2DM中〔23，24〕。本研究同樣觀察到隨著SUA水平升高，患者胰島素抵抗更嚴(yán)重，高血壓患病率更高，腎功能更差。但是在調(diào)整了這些危險(xiǎn)因素之后，女性患者仍顯示出以 “J形”關(guān)系獨(dú)立預(yù)測心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，推測SUA在女性患者中有超出這些危險(xiǎn)因素的額外作用。

Fang等〔25〕研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了幾個混雜因素后，女性高SUA與動脈硬化風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但男性沒有發(fā)現(xiàn)這種關(guān)系。這種性別差異可能是女性比男性更易受SUA相關(guān)血管損傷的影響〔26，27〕。一項(xiàng)meta分析結(jié)果表明〔15〕，與男性相比，女性中SUA升高導(dǎo)致心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)更大，似乎尿酸濃度升高對女性會導(dǎo)致更高的心血管風(fēng)險(xiǎn)。Kawai等〔28〕通過對高血壓患者的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)SUA水平在調(diào)整其他傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素或混雜因素后仍是心血管事件的一個重要和獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，但僅在女性受試者中。與這些研究結(jié)論一致，本研究同樣發(fā)現(xiàn)SUA水平與心血管事件的關(guān)系存在性別差異。單因素分析時，女性患者中，SUA與心血管事件是顯著相關(guān)的。在調(diào)整了多種混雜因素之后，女性患者中仍能呈現(xiàn)出“J形”關(guān)系。而男性患者在單因素及多因素分析中均沒有顯著相關(guān)性。推測首先可能與SUA在男女中水平不同有關(guān)，女性絕經(jīng)前所有年齡段SUA水平均低于男性，這歸因于性別相關(guān)激素對于SUA的調(diào)節(jié)作用。其次絕經(jīng)后女性SUA水平較絕經(jīng)前升高，SUA水平的變化也可能會影響患者的預(yù)后，但是具體的相關(guān)機(jī)制尚不清楚。

一些研究已經(jīng)報(bào)道了不同人群中SUA水平與CVD或總死亡率之間的“J形”關(guān)系。在相關(guān)心臟研究中，SUA與冠心病、CVD死亡率和全因死亡率的關(guān)系在男性患者中是“J形”關(guān)系，然而在調(diào)整多種危險(xiǎn)因素之后沒有發(fā)現(xiàn)SUA和心血管事件之間的任何關(guān)聯(lián)〔29〕。關(guān)于高血壓人群的研究中，Kawai等〔28〕僅在女性患者中發(fā)現(xiàn)了SUA與CVD或總死亡率之間的“J形”關(guān)系。Verdecchia等〔16〕在高血壓人群中也發(fā)現(xiàn)了類似的“J形”關(guān)系，但是沒有性別差異。這些研究納入的人群不同導(dǎo)致了結(jié)果的不同。本研究T2DM 患者中SUA與心血管事件之間也呈現(xiàn)“J形”關(guān)系，但僅在女性中。根據(jù)先前的研究報(bào)道，尿酸水平的增加可能作為抗氧化劑對心血管疾病有有益的影響〔30〕。本研究結(jié)果可能支持了一定水平的SUA升高對于CVD的有益影響。但是需要更大規(guī)模及更長時間的隨訪研究來確定預(yù)防心血管疾病的最佳SUA水平。

隨著SUA水平進(jìn)一步升高，尿酸的抗氧化作用則被促氧化作用掩蓋，進(jìn)而導(dǎo)致CVD的發(fā)生。可能和以下機(jī)制有關(guān)，首先，SUA升高促進(jìn)LDL-C的氧化，從而促進(jìn)脂質(zhì)過氧化；并與氧自由基的產(chǎn)生增加有關(guān)，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的進(jìn)展〔31〕。其次，尿酸可以作為促氧化劑，在降解過程中產(chǎn)生自由基或刺激煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，可能對血管細(xì)胞和脂肪細(xì)胞有促進(jìn)炎癥的作用〔32，33〕。動物實(shí)驗(yàn)研究表明，SUA水平升高可能增加血管中趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá)，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，并增加C-反應(yīng)蛋白的表達(dá)〔34，35〕。關(guān)于低SUA水平組患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，可能與SUA濃度偏低而導(dǎo)致了抗氧化能力降低有關(guān)。生理水平的尿酸是一個重要的抗氧化劑，對人類血清中清除自由基的貢獻(xiàn)高達(dá)60%〔2〕。尿酸水平升高可能提供一種代償機(jī)制，以抵消與動脈粥樣硬化相關(guān)的氧化損傷〔35〕。

本研究有幾個值得考慮的優(yōu)勢和潛在局限性。主要優(yōu)勢是大樣本量、心血管事件的可靠評估，標(biāo)準(zhǔn)化方案。而且對于納入人群按性別分別進(jìn)行了分析。局限性在于是一個回顧性單中心研究，隨訪時間較短，納入人群為門診及住院患者，因此不能適用于社區(qū)等更為廣泛的人群。進(jìn)一步研究應(yīng)通過更大規(guī)模及更長時間的前瞻性研究確定發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)最低的SUA水平。

綜上所述，SUA與心血管事件的關(guān)系存在性別差異，在女性中較高及較低SUA水平均會導(dǎo)致心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，需要更大規(guī)模的前瞻性研究來進(jìn)一步確定預(yù)防心血管疾病的最佳SUA水平。