梁翠丹，羅且寧，王巍潼，吳國斌，林越，李道芹，歐陽范獻(xiàn)，2b

腦卒中是腦血液循環(huán)障礙性疾病，主要分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中。腦卒中無特效藥治療，預(yù)后差，可多次復(fù)發(fā)，病后康復(fù)時(shí)間漫長(zhǎng)，且效果因人、因發(fā)病部位不同等而差異巨大，輕者可使病人活動(dòng)力下降或形成殘疾導(dǎo)致生命質(zhì)量下降，給病人、家庭、社會(huì)造成較大的負(fù)擔(dān)，重者直接造成死亡。雖然我國的卒中疾病負(fù)擔(dān)有所下降，但醫(yī)療費(fèi)用居高不下［1］。出血性腦卒中預(yù)后更差，死亡率更高，而高血壓性腦出血（hypertensive intr-acerebral hem-orrhage，HICH）是最常見也是病因分型較明確的一種出血性腦卒中。指南［2］及國內(nèi)外研究［3-7］指出腦卒中的危險(xiǎn)因素有高血壓、血脂異常、糖尿病、心臟疾病、吸煙、酒精攝入、不合理膳食、超重或肥胖等是腦卒中的危險(xiǎn)因素，有研究指出高水平的總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、可能與腦出血相關(guān)，但未見其預(yù)測(cè)價(jià)值報(bào)告［8］。由此可見HICH的危險(xiǎn)因子及預(yù)測(cè)價(jià)值未明確，因此本研究以HICH病人為研究對(duì)象，分析HICH病人的臨床檢驗(yàn)指標(biāo)，以篩選出可能對(duì)HICH有預(yù)測(cè)作用的危險(xiǎn)因子，為HICH的防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年1月至2020年6月在海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院住院就診的高血壓病人587例，其中226例HICH病人作為觀察組，361例無HICH的高血壓病人為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥40歲；（2）無腦外傷史、腦部腫瘤、血管瘤史，且基本信息、相應(yīng)血壓及生化檢測(cè)結(jié)果相對(duì)完整病人；（3）病人或其近親屬知情同意。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 觀察指標(biāo)收集兩組的性別、年齡、出血部位、格拉斯哥評(píng)分（GCS）、高血壓病程、收縮壓（SBP）、舒張壓（SDP）、血糖（GLU）、TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白 A1（ApoA1）、脂蛋白 a（Lpa）、載脂蛋白 B100（ApoB100）、血清胱抑素（CysC）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM）及有無腦梗死史、糖尿病史、冠心病史、房顫史。

1.3 指標(biāo)定義與指標(biāo)測(cè)定方法腦出血依據(jù)《中國腦出血診治指南》［9］進(jìn)行判定，以病案中記錄頭顱CT或MRI顯示出血灶為腦出血，并排除非血管性腦部病因，排除因血管結(jié)構(gòu)性損傷、藥物、腦血管淀粉樣變、系統(tǒng)性疾病和未知原因的腦出血分型，明確高血壓病史，確定高血壓腦出血的診斷。高血壓及病程、腦梗死、糖尿病、冠心病、房顫的診斷均以病案中臨床醫(yī)師的診斷，或病人主訴記錄中有疾病史及病程為準(zhǔn)。血壓使用歐姆龍（大連）有限公司生產(chǎn)的型號(hào)為HBP-1320的電子血壓計(jì)進(jìn)行測(cè)定。檢驗(yàn)指標(biāo)的測(cè)量使用的全自動(dòng)生化分析儀的廠家及型號(hào)有深圳邁瑞B(yǎng)S2000M、日立7600-110。HICH發(fā)病時(shí)的資料是因HICH入院的第1次檢驗(yàn)結(jié)果或血壓測(cè)量結(jié)果，觀察組發(fā)病前的數(shù)據(jù)是HICH發(fā)病前的往次入院記錄中的任意一次檢測(cè)結(jié)果，對(duì)照組的數(shù)據(jù)是符合納入、排除要求的當(dāng)次入院記錄的任意一次檢測(cè)結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以xˉ ±s表示，非正態(tài)數(shù)據(jù)以中位數(shù)（下、上四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，對(duì)正態(tài)的兩組計(jì)量資料比較及發(fā)病前、后自身的兩種狀態(tài)下的比較分別采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、配對(duì)t檢驗(yàn)，非正態(tài)資料則分別采用兩獨(dú)立樣本willcoxon秩和檢驗(yàn)、配對(duì)willcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，計(jì)數(shù)資料的比較采樣χ2檢驗(yàn)。以是否患有HICH作為因變量，腦梗死史、血壓、血脂等指標(biāo)作為自變量，采用逐步向前（Wald）法進(jìn)行多因素logistic回歸分析，以篩選出可能有預(yù)測(cè)作用的指標(biāo)。納入logistic回歸分析的HICH相關(guān)因素SBP、SDP等21個(gè)指標(biāo)相關(guān)因素及其詳細(xì)賦值方法如表1所示。對(duì)多因素logistic分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的計(jì)量資料繪制受試者操作特征曲線（ROC曲線），評(píng)估其預(yù)測(cè)價(jià)值，若曲線下面積（AUC）＞0.7則有較好的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值，約登指數(shù)越接近1越好。采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)用Graphpad Prism 8.0.2繪制ROC曲線。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，β=0.1，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 高血壓性腦出血相關(guān)變量與賦值

2 結(jié)果

2.1 概況觀察組共納入226例，其中88例有腦出血發(fā)病時(shí)和腦出血發(fā)病前的較完整數(shù)據(jù)。收集到對(duì)照組361例。兩組基本情況見表2。

2.2 兩組相關(guān)指標(biāo)比較兩組的性別、年齡、糖尿病史、冠心病史、房顫史的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組的高血壓病程較觀察組長(zhǎng)，但有腦梗史的比例較?。≒＜0.05）。觀察組 SBP、SDP、GLU、HDL-C、TC、ApoA1、ApoB100、WBC、NEUT 較對(duì)照組高（P＜0.05），而 TG、LYM 較對(duì)照組低（P＜0.05）。CysC、LDL-C、Lpa在兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 觀察組與對(duì)照組基本情況比較

2.3 發(fā)生HICH前后各指標(biāo)比較分析結(jié)果將88例HICH病人發(fā)病前、后有較完整數(shù)據(jù)的血壓和檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行腦出血狀態(tài)和非腦出血狀態(tài)下的比較，結(jié)果顯示 SBP、SDP、HDL-C、TC、TG、ApoA1、Lpa、WBC、NEUT在HICH發(fā)病前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 高血壓性腦出血（HICH）狀態(tài)下與發(fā)生HICH前比較（n=226）

2.4 多因素logistic回歸分析結(jié)果多因素分析結(jié)果顯示高血壓病程、腦梗死史、SBP、GLU、TC、NEUT、LYM 進(jìn) 入 logistic回 歸 模 型（P＜0.05）。見表4。

表4 高血壓性腦出血（HICH）多因素logistic回歸分析

2.5 高血壓病程、SBP、GLU、TC、NEUT、LYM對(duì)HICH預(yù)測(cè)價(jià)值的分析多因素logistic分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的計(jì)量資料的ROC曲線圖結(jié)果顯示，NEUT、SBP、GLU、LYM的AUC＞0.7（P＜0.05），其約登指數(shù)分別為0.57、0.47、0.42、0.36，對(duì)應(yīng)的截?cái)嘀捣謩e 為 5.64×109mmol/L、161 mmHg、6.35 mmol/L、1.23×109mmol/L。見表5。

表5 高血壓病程、SBP、GLU、TC、NEUT、LYM對(duì)HICH預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

本研究的HICH的病人年齡（67.83±12.27）歲，男性146例（64.6%）多于女性80例（35.4%），這與我國的卒中流行病學(xué)特征相似［2］，也與日本和西方國家的卒中人群分布一致［3］。本研究結(jié)果顯示SBP、SDP在HICH組中較對(duì)照組高，且HICH在發(fā)病狀態(tài)時(shí)較發(fā)病前的狀態(tài)高，這與其發(fā)病特征吻合；且隨著SBP增高，HICH的風(fēng)險(xiǎn)也增大，這與其他研究的結(jié)果一致［4］。眾所周知高血壓可引起動(dòng)脈粥樣硬化，從而影響腦卒中的發(fā)生。血壓增高可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和大動(dòng)脈硬化，短期內(nèi)血壓變化越大對(duì)血管的影響可能更大［10］，而腦部動(dòng)脈較其他器官的動(dòng)脈薄弱，在較高的血壓沖擊下，易造成血管破裂，從而引發(fā)HICH。

本研究與其他研究的不同之處是考慮了高血壓病程的影響，兩組高血壓病程存在差異，且多因素回歸分析顯示高血壓病程在10～14年、≥30年的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為是高血壓病程＜5年的0.45、16.96倍（OR=0.45、16.96，P＜0.05），說明高血壓病程＜5年和≥30年都容易引發(fā)HICH的風(fēng)險(xiǎn)，這可能是病人在高血壓病程初期不重視或無較好的血壓管理意識(shí)，導(dǎo)致血壓控制不穩(wěn)定，容易在病程早期發(fā)生HICH，而病程足夠長(zhǎng)時(shí)，累積的血管損傷越嚴(yán)重，也容易引發(fā)HICH。

值得關(guān)注的是ApoB100在HICH病人與非HICH病人比較中存在差異，但在自身的發(fā)病前、后對(duì)照中無差異，Lp（a）則相反，而LDL-C與CysC無論在自身的發(fā)病前、后對(duì)照或HICH病人與非HICH病人比較中均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其他血脂相關(guān)指標(biāo)在HICH狀態(tài)下的均數(shù)均高于非HICH人群和自身在非HICH狀態(tài)下的均數(shù)，但只有TC進(jìn)入了logistic回歸方程，TC在≥6.20 mmol/L水平發(fā)生HICH是＜5.18 mmol/L水平的2.85倍（OR=2.85，P＜0.05）。血脂相關(guān)指標(biāo)與腦出血的相關(guān)性備受關(guān)注，但尚無定論，王丹丹等［11］指出TG、TC、LDL-C等任一血脂指標(biāo)升高都無法作為HICH的預(yù)測(cè)因子。有研究指出TG、LDL-C過多可以加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，過低又會(huì)引起炎癥，影響血管的完整性，易引發(fā)腦出血［11-12］。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的COX回歸分析顯示TC升高暴露4年比無TC升高暴露發(fā)生出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)高（HR=1.20，P＜0.05）［13］。Mi［14］發(fā)現(xiàn)TG是頸動(dòng)脈斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而TC、LDL-C不是頸動(dòng)脈斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Lp（a）是一種血漿脂蛋白，由LDL顆粒和載脂蛋白B100分子及另載脂蛋白（a）組成，可能間接或直接影響卒中的發(fā)生［15］。由此來看，血脂相關(guān)指標(biāo)與腦出血的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

在牛磊、李曉麗［16］的研究中20歲以上的HICH組CysC水平明顯高于單純高血壓組，與本研究結(jié)果不同。這可能是由于本研究的對(duì)象的年齡均在40歲以上，且有一定的高血壓病程，而長(zhǎng)期高血壓也能引起CysC增高，因此CysC在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究NEUT、LYM進(jìn)入了logistic回歸模型（OR=6.52，0.34，P＜0.05）。腦出血狀態(tài)下炎癥指標(biāo)會(huì)升高。血管處于長(zhǎng)期的高血壓狀態(tài)下也會(huì)有炎癥，炎癥因子對(duì)血管內(nèi)皮有一定的保護(hù)作用，因此NEUT過高（≥7.01×109mmol/L），淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)過低（＜0.8×109mmol/L）都會(huì)增加HICH風(fēng)險(xiǎn)。且ROC曲線結(jié)果顯示NEUT、SBP、GLU、LYM的AUC＞0.7（P＜0.05），具 有較好的 預(yù) 測(cè)價(jià)值 。 NEUT＞5.64×109mmol/L、SBP＞161 mmHg、GLU＞6.35 mmol/L、LYM＜1.23×109mmol/L時(shí)，發(fā)生HICH的概率大。但國外有研究表明空腹血糖本身不增加主要心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但當(dāng)其伴有高血壓、血脂異常時(shí)可增大心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)患有高血壓、糖尿病、高脂血癥的病人相較于未患有三者任意一種疾病的病人的發(fā)生非致死性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高（HR=5.07，P＜0.001）［17］。因此血壓、血脂、血糖對(duì)腦卒中的影響可能存在一定的交互作用，其對(duì)HICH發(fā)生機(jī)制的影響有待進(jìn)一步研究。

吸煙、過量飲酒、超重與肥胖、體育鍛煉等因素對(duì)腦出血也有一定的相關(guān)性［18-20］，但本研究未考慮這些非臨床因素，存在一定的缺陷。本研究樣本量小，存在一定的偏倚。今后的研究可繼續(xù)擴(kuò)大樣本量、優(yōu)化設(shè)計(jì)方法，對(duì)高血壓病程及其他臨床指標(biāo)進(jìn)行更具體的量化研究。

綜上所述有腦梗死史、高血壓病程、SBP、GLU、TC、NEUT增高，LYM過低是HICH的危險(xiǎn)因素。NEUT、SBP、GLU、LYM對(duì)HICH有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值?？貕骸⒖靥菍?duì)預(yù)防HICH的發(fā)生有重要意義。