朱海龍，王 俊

(長(zhǎng)安醫(yī)院腎病科，陜西 西安 710016)

尿毒癥是腎臟疾病發(fā)展的終末階段，其具有較高的發(fā)病率和致死率。目前，尿毒癥尚無(wú)有效的治愈方法，主要采用血液透析來(lái)減輕患者的腎臟代謝負(fù)擔(dān)，患者5 a生存率約64.2%[1]。高通量血液透析(high-flux hemodialysis,HFHD)采用生物相容性較好的透析膜，以彌散作用清除血液中小分子毒性物質(zhì)，并以吸附作用清除大分子溶質(zhì)，可以有效糾正鈣、磷代謝紊亂，在尿毒癥治療中具有顯著優(yōu)勢(shì)。但有研究顯示，長(zhǎng)期常規(guī)血液透析患者的機(jī)體處于微炎癥狀態(tài)，不僅影響患者生理和生化功能、營(yíng)養(yǎng)狀況，還會(huì)增加感染的概率[2]。因此，需采取措施來(lái)降低血液透析帶來(lái)的不良反應(yīng)。黃芪注射液是一種中成藥，能有效擴(kuò)張血管，改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，增加腎臟局部血流供應(yīng)，延緩腎功能減退[3]。本研究旨在探討黃芪注射液聯(lián)合HFHD治療尿毒癥的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年12月至2019年12月長(zhǎng)安醫(yī)院腎病科收治的尿毒癥患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合尿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)病情穩(wěn)定，血液透析時(shí)間≥6個(gè)月；(3)病歷資料完整；(4)患者及家屬對(duì)治療方案知情并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重的心腦血管疾??；(2)合并藥物引起的腎功能損害；(3)合并惡性腫瘤、感染性疾病、重度營(yíng)養(yǎng)不良；(4)對(duì)本研究應(yīng)用藥物禁忌。本研究共納入尿毒癥患者156例，根據(jù)治療方法將患者分為觀察組(n=86)和對(duì)照組(n=70)。觀察組：男46例，女40例；年齡42～76(58.96±7.24)歲，體質(zhì)量指數(shù)17～26(20.28±1.41)kg·m-2；原發(fā)疾?。耗I小球腎炎42例，糖尿病腎病23例，高血壓腎病11例，多囊腎病7例，慢性腎盂腎炎2例，腎小動(dòng)脈硬化癥1例；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(4.5～8.1)×109L-1，平均(6.32±0.87)×109L-1；紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(2.3～3.6)×1012L-1，平均(2.98±0.27)×1012L-1；紅細(xì)胞沉降率 20.3～29.0(25.49±1.75)mm·h-1；糖化血紅蛋白3.8%～9.5%，平均(5.68±0.89)%；總膽固醇3.9～7.0(5.49±0.73)mmol·L-1，三酰甘油1.0～2.3(1.52±0.24)mmol·L-1。對(duì)照組：男38例，女32例；年齡43～75(60.03±7.05)歲，體質(zhì)量指數(shù)17～25(20.05±1.22)kg·m-2；原發(fā)疾病：腎小球腎炎36例，糖尿病腎病13例，高血壓腎病9例，多囊腎病8例，慢性腎盂腎炎1例，腎小動(dòng)脈硬化癥2例，遺傳性腎炎1例；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(4.3～8.2)×109L-1，平均(6.40±0.81)×109L-1；紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(2.3～3.7)×1012L-1，平均(3.02±0.24)×1012L-1；紅細(xì)胞沉降率20.5～29.5(26.00±1.56)mm·h-1；糖化血紅蛋白3.6%～9.8%，平均(5.80±0.83)%；總膽固醇3.8～7.1(5.41±0.78)mmol·L-1，三酰甘油1.0～2.6(1.57±0.22)mmol·L-1。2組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、原發(fā)疾病、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法2組患者均給予常規(guī)治療措施，包括積極治療原發(fā)疾病、糾正貧血及進(jìn)食低鹽、富含優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)類食物。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予HFHD治療，觀察組患者給予黃芪注射液聯(lián)合HFHD治療。HFHD：使用Fresenius 4008S型血液透析機(jī)(德國(guó)Fresenius公司)、雙反滲水處理設(shè)備(瑞典Gambro公司)、碳酸氫鈉透析液(河北紫薇山制藥有限責(zé)任公司)和費(fèi)森尤斯Fx60聚砜膜高通量透析器(德國(guó)Fresenius公司)進(jìn)行血液透析，有效膜面積1.3 m2，超濾系數(shù)46 mL·h-1·mm Hg-1，血管通路為動(dòng)靜脈內(nèi)瘺，以低分子肝素抗凝，透析液流量為500 mL·min-1，血流量200～250 mL·min-1；每次透析4 h，每周2次。觀察組患者每次血液透析結(jié)束前1 h利用血路管輸液管緩慢滴注黃芪注射液(神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z13020999)30 mL。2組患者均治療6個(gè)月后評(píng)估臨床療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血壓分別于治療前及治療3、6個(gè)月測(cè)量患者舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)和收縮壓(systolic blood pressure,SBP)。

1.3.2 血液學(xué)指標(biāo)分別于治療前及治療3、6個(gè)月采集患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，3 500 r·min-1離心15 min，取上層血清。使用COBAS c311型全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀(瑞士Roche公司)檢測(cè)血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、前白蛋白(prealbumin,PA)、白蛋白(albumin,Alb)水平；取全血，使用BC-5000全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(中國(guó)邁瑞醫(yī)療國(guó)際有限公司)檢測(cè)血紅蛋白(hemoglobin,Hb)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-17(interleukin-17,IL-17)和超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平，試劑盒購(gòu)自上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作；采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法檢測(cè)血清微RNA-155(microRNA-155,miR-155)水平(試劑盒購(gòu)于美國(guó)Qiagen公司)，以2-△△Ct法計(jì)算miR-155的相對(duì)表達(dá)量。

1.3.3 24 h尿量和24 h尿蛋白治療前及治療3、6個(gè)月，以無(wú)菌容器收集24 h尿液，記錄24 h尿量，并采用尿蛋白電泳分析法進(jìn)行24 h尿蛋白定量，試劑盒購(gòu)自中國(guó)珠海麗珠生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3.4 臨床療效治療6個(gè)月后評(píng)估2組患者臨床療效。顯效：患者的癥狀、體征顯著改善，SCr較基礎(chǔ)值降低≥20%；有效：患者的癥狀、體征有所改善，SCr較基礎(chǔ)值降低10%～19%；無(wú)效：未達(dá)到有效、顯效標(biāo)準(zhǔn)[5]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血壓比較結(jié)果見(jiàn)表1。治療前2組患者DBP、SBP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療3、6個(gè)月后DBP、SBP顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者治療6個(gè)月后DBP、SBP顯著低于治療3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療3、6個(gè)月后，觀察組患者DBP、SBP顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者血壓比較

2.2 2組患者腎功能比較結(jié)果見(jiàn)表2。治療前2組患者SCr、BUN水平及24 h尿蛋白定量、24 h尿量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療3、6個(gè)月后SCr、BUN水平及24 h尿蛋白定量、24 h 尿量顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者治療6個(gè)月后SCr、BUN水平及 24 h 尿蛋白定量、24 h尿量顯著低于治療3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療3、6個(gè)月后，觀察組患者SCr、BUN水平及24 h尿蛋白定量顯著低于對(duì)照組，24 h尿量顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者SCr、BUN水平及24 h尿蛋白比較

2.3 2組患者血清IL-17、hs-CRP水平及miR-155相對(duì)表達(dá)量比較結(jié)果見(jiàn)表3。治療前2組患者血清IL-17、hs-CRP水平及miR-155相對(duì)表達(dá)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療3、6個(gè)月后血清IL-17、hs-CRP水平及miR-155相對(duì)表達(dá)量顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者治療6個(gè)月后血清IL-17、hs-CRP水平及miR-155相對(duì)表達(dá)量顯著低于治療3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療3、6個(gè)月后，觀察組患者IL-17、hs-CRP水平及miR-155相對(duì)表達(dá)量顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 2組患者血清IL-17、hs-CRP水平及miR-155相對(duì)表達(dá)量比較

2.4 2組患者PA、Alb和Hb水平比較結(jié)果見(jiàn)表4。治療前2組患者PA、Alb、Hb水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者治療3、6個(gè)月后PA、Alb、Hb水平顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組患者治療3、6個(gè)月后Hb水平顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組患者治療3、6個(gè)月后PA、Alb水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療6個(gè)月后Hb水平顯著高于治療3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者治療6個(gè)月后PA、Alb水平與治療3個(gè)月比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 治療3、6個(gè)月后，觀察組患者PA、Alb、Hb水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 2組患者PA、Alb和Hb水平比較

2.5 2組患者臨床療效比較觀察組患者治療顯效52例，有效28例，無(wú)效6例，總有效率為93.02%(80/86)；對(duì)照組患者治療顯效28例，有效24例，無(wú)效18例，總有效率為74.29%(52/70)；觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.408，P<0.05)。

3 討論

尿毒癥是慢性腎衰竭的終末階段，腎臟無(wú)法維持基本代謝功能，進(jìn)一步導(dǎo)致全身多系統(tǒng)功能障礙[6-7]。HFHD為臨床治療尿毒癥的重要方法，可有效提高腎小球?yàn)V過(guò)功能，清除血液中積蓄的有害物質(zhì)，并輸入機(jī)體所需物質(zhì)，進(jìn)而維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。但有研究顯示，單純 HFHD 會(huì)導(dǎo)致患者血液黏稠度增加、血壓升高、脫水等，對(duì)治療效果造成一定的影響[8]。因此，采取相應(yīng)措施來(lái)降低血液透析引起的不良反應(yīng)對(duì)提高治療效果有積極作用。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，尿毒癥歸于“水腫”、“腎勞”等范疇，由于勞累、外邪等原因?qū)е履I臟受損，腎氣衰弱、血脈瘀滯是尿毒癥血液透析患者殘余腎功能漸進(jìn)性喪失的病理基礎(chǔ)，治療宜補(bǔ)氣升陽(yáng)、益氣活血。黃芪注射液的主要成分包括黃芪多糖、皂苷類、黃酮類、多種氨基酸元素和少量硒元素，具有利尿消腫、益氣固表、活血化瘀等功效，對(duì)尿毒癥具有良好的治療作用[9]。陳培賢等[10]研究顯示，黃芪注射液能有效改善尿毒癥血液透析患者的腎功能，延緩疾病進(jìn)程。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療3、6個(gè)月后DBP、SBP、SCr、BUN水平及24 h尿蛋白、24 h尿量顯著低于治療前；治療3、6個(gè)月后，觀察組患者DBP、SBP、SCr、BUN水平及24 h尿蛋白顯著低于對(duì)照組，24 h尿量顯著高于對(duì)照組，且觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組；提示黃芪注射液和HFHD聯(lián)合治療可以有效控制患者血壓，減輕腎功能損傷，延緩疾病進(jìn)程。分析其原因可能與黃芪注射液的以下作用機(jī)制有關(guān)：(1)有效抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖，提升超氧化物歧化酶活性，改善脂質(zhì)代謝，減輕脂蛋白細(xì)胞毒作用；(2)黃芪有效成分γ-氨基丁酸、黃芪皂苷甲對(duì)血壓有雙向調(diào)節(jié)作用，能降低腦血管、外周血管、冠狀動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈的阻力，促進(jìn)血管擴(kuò)張，控制血壓，降低血液黏稠度，提高腎血流量，減輕腎臟因血液供應(yīng)不足而導(dǎo)致的功能受損；(3)改善血液中內(nèi)皮素水平，清除自由基，抑制腎臟纖維化；(4)改善腎小球?yàn)V過(guò)屏障，增加體內(nèi)蛋白質(zhì)合成，減少分解，減少蛋白尿，糾正機(jī)體水電解質(zhì)紊亂；(5)提升機(jī)體免疫功能，維持腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞的正常代謝，降低SCr、BUN水平，緩解腎小球硬化進(jìn)程，進(jìn)而延緩殘余腎功能喪失[11-12]。

微炎癥狀態(tài)是血液透析患者重要的病理生理特征，血液透析可清除炎癥因子，但體內(nèi)毒素堆積仍會(huì)導(dǎo)致多種炎癥因子分泌增多，如何有效減輕炎癥狀態(tài)是臨床關(guān)注的重要課題。微RNA是一類內(nèi)源性非編碼小片段單鏈RNA，主要通過(guò)影響機(jī)體mRNA剪切、轉(zhuǎn)錄及其穩(wěn)定性來(lái)調(diào)控靶基因蛋白表達(dá)。miR-155對(duì)免疫細(xì)胞活化及炎癥因子表達(dá)具有調(diào)控作用，在自身免疫性疾病及炎癥介導(dǎo)相關(guān)疾病中發(fā)揮調(diào)控作用[13]。輔助性T細(xì)胞17可促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集、活化，刺激IL-17等多種細(xì)胞因子釋放，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[14]；而miR-155可通過(guò)調(diào)控輔助性T細(xì)胞17介導(dǎo)的免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)來(lái)改善腎組織免疫反應(yīng)[15]。hs-CRP是一種炎癥標(biāo)志物，尿毒癥患者常存在微炎癥狀態(tài)，機(jī)體hs-CRP水平升高[16]。本研究結(jié)果顯示，治療3、6個(gè)月后，2組患者血清IL-17、hs-CRP水平及miR-155相對(duì)表達(dá)量顯著降低，觀察組患者IL-17、hs-CRP水平及miR-155相對(duì)表達(dá)量顯著低于對(duì)照組，提示黃芪注射液聯(lián)合HFHD 可有效減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。HFHD可有效清除機(jī)體內(nèi)毒素，黃芪注射液能促進(jìn)中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的吞噬功能和殺菌功能，增強(qiáng)人體免疫能力，抑制炎癥介質(zhì)合成及釋放，二者聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用，減輕患者炎癥反應(yīng)。

尿毒癥患者食欲下降，蛋白攝入量減少，加之血液透析導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)丟失增多，分解代謝增強(qiáng)，脂質(zhì)代謝紊亂，故常存在營(yíng)養(yǎng)不良。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)血液透析患者營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率高達(dá) 63%～93%[17]。本研究結(jié)果顯示，治療3、6個(gè)月后，觀察組患者PA、Alb、Hb水平顯著高于治療前，對(duì)照組患者Hb水平顯著高于治療前，觀察組患者PA、Alb、Hb水平顯著高于對(duì)照組，提示黃芪注射液聯(lián)合HFHD能有效改善尿毒癥患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，這可能與患者炎癥反應(yīng)減輕有關(guān)，其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，黃芪注射液和HFHD聯(lián)合治療能有效控制尿毒癥患者的血壓，減輕炎癥反應(yīng)，延緩腎功能損傷，改善營(yíng)養(yǎng)狀況。