徐永麗 楊 靜 周蘭琪 周建華

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院兒科（湖北武漢 430030）

17 q 12 微缺失綜合征是一種遺傳性疾病，缺失發(fā)生在17 號染色體長臂q 12 上，缺失的區(qū)域包括HNF1B在內(nèi)的多個基因，主要臨床表現(xiàn)為腎臟和泌尿道的結(jié)構(gòu)或功能異常（CAKUT）、青少年發(fā)病的成人型糖尿病5型 (MODY5) 和神經(jīng)發(fā)育或神經(jīng)精神異常等[1]。17q12微缺失綜合征具有極低的患病率，每10 萬人中大概有1.6 人患病，并具有高外顯性和可變表達性[2]。染色體的缺失既可以遺傳自父母，也可以為新出現(xiàn)的突變，大部分（70%）的17q12微缺失綜合征病例是由新發(fā)變異引起[1]。由于該病的罕見性，且染色體缺失區(qū)域所包含的基因不同所引起的臨床表現(xiàn)也有區(qū)別，因此在中國兒童中的報道極少，僅有5例[3-6]。現(xiàn)將華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院兒科收治的3例患兒臨床資料進行回顧性分析，并結(jié)合相關(guān)文獻總結(jié)其臨床特征，以提高對該病的認(rèn)識。

1 對象與方法

1.1 研究對象

為華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院兒科2014年10月至2021年10月收治的3例確診為17q12微缺失綜合征患兒。

1.2 基因拷貝數(shù)變異分析

抽取3 例患兒靜脈血5 mL，用于提取基因組DNA，提取完成后利用片段化酶將其打斷，得到主帶為小片段DNA，片段化后的基因組DNA 末端經(jīng)過補平后進行連接，連接采用特殊接頭，連接后純化（使用磁珠法），再經(jīng)過擴增并純化后，得到了受檢者樣本文庫。利用特制探針與患兒之前已經(jīng)標(biāo)記好的DNA雜交，雜交后將洗脫探針，隨后進行Post-PCR，再進行濃度以及片段大小的檢測，達標(biāo)后進行pooling、定量和單鏈環(huán)化，處理后的文庫在make DNB 后測序，使用高通量測序平臺進行拷貝數(shù)變異分析，分析結(jié)果參考數(shù)據(jù)庫包括UCSC、DGV、OMIM、HGMD、DECIPHER、NCBI、ISCA、Ensembl、GeneCards和MalaCards等。

1.3 文獻檢索

在PubMed以“17q12 microdeletion syndrome”和“HNF 1 B”為關(guān)鍵詞檢索，在萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫以及中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫上以“17 q 12 微缺失綜合征”和“HNF 1 B”為關(guān)鍵詞檢索，篩選條件為年齡在0～18歲之間，不限國家。對截止2022年4月的關(guān)于染色體17q12微缺失綜合征的已發(fā)表文獻進行全面復(fù)習(xí)。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

例 1，男，7歲11個月。4歲時行腎臟CT發(fā)現(xiàn)雙腎多發(fā)囊腫，于2014 年10 月（7 歲）來院就診，腎臟超聲提示雙腎多發(fā)細小強回聲斑及囊性病灶，右腎積水。入院查體示右腎區(qū)叩擊痛陽性，B超顯示雙腎多發(fā)囊性病灶（圖1A、B）?；純?歲6個月有雙側(cè)斜疝手術(shù)史，否認(rèn)家族中有腎臟病史。

例 2，男，8歲。因發(fā)現(xiàn)雙下肢水腫4天，尿少1天當(dāng)?shù)卦\斷為“腎病綜合征”住院治療，期間查腹部彩超示左腎體積較右腎小，左腎集合系分離。1個月后（2019年11月）來院就診，B超顯示左腎萎縮，右腎囊腫（圖1C、D）。家族中無腎臟病相關(guān)病史。

例3，女，7歲。患兒于2021年2月就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，泌尿系B超示雙腎多囊性發(fā)育不良并慢性腎病聲像圖改變。1個月后因慢性腎功能不全來我院就診，B超顯示雙腎多囊腎（圖1E、F），尿常規(guī)紅細胞1+。既往患兒無特殊病史，患兒母親曾尿常規(guī)紅細胞1+，各種變形紅細胞42%，后尿常規(guī)正常，無其他異常表現(xiàn)。患兒父親及妹妹尿常規(guī)正常。

圖1 3 例患兒腎臟影像表現(xiàn)

3例患兒臨床均以腎臟病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，均無家族遺傳病史。3例均有腎臟囊腫、高尿酸血癥和高堿性磷酸酶，2例有單側(cè)腎臟發(fā)育不良，蛋白尿、低鎂血癥、高膽固醇血癥2例，肝酶升高1例，糖尿病2例（例1隨機空腹血糖＞11.1mmol/L，例2糖化血紅蛋白＞6.5%），具體臨床、生化和超聲檢查結(jié)果見表1。

表1 3例患兒臨床、生化和超聲檢查結(jié)果

2.2 基因拷貝數(shù)變異分析

基因拷貝數(shù)變異分析顯示，缺失片段例1約1.89 Mb（chr 17:34413947-36299170），例2約1.4 Mb（chr 17:34842737-36233989），例3 約1.8Mb(chr17:34495987-36293050，通過NCBI數(shù)據(jù)庫分析結(jié)果，顯示的缺失片段見圖2，具體缺失基因見表2。

表2 3例患兒缺失基因及顯性遺傳對應(yīng)疾病

圖2 3 例患兒缺失基因片段大小示意圖

2.3 文獻檢索結(jié)果

篩選出年齡＜18歲的17q12微缺失綜合征病例共56例，其臨床表現(xiàn)及其比例見表3。

表3 文獻中56例患兒臨床表現(xiàn)及其比例

3 討論

17q12微缺失綜合征的OMIM編號為61452，其分子基礎(chǔ)為染色體 17q12 上1.0-2.5Mb 的缺失（來自O(shè)MIM），包括HNF 1 B、ACACA和LHX 1等基因的1.4 Mb 大小的核心缺失區(qū)域為這種綜合征的全部患者所共有。本組3 例患兒缺失片段長度分別為1.4 Mb、1.8 Mb和1.89 Mb，與此相符。本組3例均為新發(fā)變異，且根據(jù)文獻復(fù)習(xí)，56 例兒童隊列里新發(fā)變異的比例高達73.9%，17 q 12 微缺失綜合征通過常染色體顯性遺傳，后代發(fā)病風(fēng)險為50%[1]。染色體17 q 12 微缺失綜合征的臨床表現(xiàn)涉及多系統(tǒng)，見表4。

表4 染色體17q12微缺失綜合征具體臨床表現(xiàn)

腎臟中最常見的是多囊腎發(fā)育不良，其他可能的腎臟特征包括腎積水或輸尿管擴張，可能伴有低鎂血癥及高尿酸血癥以及腎功能的下降。這可能與HNF1B和LHX1兩個關(guān)鍵基因的缺失有關(guān)。HNF1β調(diào)節(jié)PKHD1、PKD2和其他與囊性腎臟疾病有關(guān)的基因的表達[25]，同時轉(zhuǎn)錄因子HNF1β在腎臟發(fā)育過程中調(diào)節(jié)腎小管上皮細胞的分化和腎小管形態(tài)的發(fā)生[26]。而LHX1作為一種具有劑量依賴性的調(diào)節(jié)因子，在原腎祖細胞中表達，是腎臟發(fā)育所必需的[27]。已有研究表明17q12上的缺失存在不完全外顯性和表現(xiàn)度差異[21]，加上遺傳修飾因子或環(huán)境因素發(fā)揮的重要作用等，導(dǎo)致17 q 12 微缺失綜合征的患者腎臟表型存在著一定的差異，可表現(xiàn)為產(chǎn)前腎臟高回聲、腎發(fā)育不全、腎發(fā)育不良以及小管功能異常，嚴(yán)重時可進展到兒童慢性腎衰竭。本組3例均有腎臟囊腫，1例已經(jīng)發(fā)展到腎功能異常。

除了腎臟異常外，患者還可表現(xiàn)出肝臟異常，同樣與HNF1B的缺失密切相關(guān)，HNF1B相關(guān)肝病的典型特征是谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶升高，有時伴有輕度高膽紅素血癥[28]。本組3例患兒均有堿性磷酸酶升高，1例有肝酶升高，與既往報道相符。

腎外表現(xiàn)另一常見的為糖尿病。已知染色體17q12微缺失綜合征是MODY5的罕見病因，到目前為止，關(guān)于MODY的HNF1B基因已經(jīng)報道了50多種不同的變異[29]。但最常見的變異仍然是整個基因缺失,幾乎所有HNF1B缺失都被證明與17q12缺失有關(guān)[30]。據(jù)報道，MODY診斷的平均年齡為26歲[31]，通過文獻綜述發(fā)現(xiàn)，在18歲以下的17q12微缺失綜合征的患者約21.3%被診斷出糖尿病，本組2 例患兒已有糖尿病的表現(xiàn)，但癥狀輕微，未進行藥物治療，囑控制飲食，另1 例暫時未發(fā)現(xiàn)血糖異常，予定期隨訪。在對一個具有MODY表現(xiàn)的17q12 微缺失綜合征的家系分析中發(fā)現(xiàn)，其表型的異質(zhì)性可能與TBC1D3及其旁系同源物的單倍體不足有關(guān)[32]。

17 q 12 微缺失綜合征還可以累及神經(jīng)系統(tǒng)，這可能與LHX1及ACACA的缺失相關(guān)。已有研究表明LHX1調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)不同的發(fā)育步驟，包括神經(jīng)元的遷移和成熟以及細胞的存活[33]。ACACA是一種蛋白質(zhì)編碼基因，有報道說明其可能與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)[34]。雖然本組3例患兒未見明顯神經(jīng)精神系統(tǒng)表現(xiàn)，但應(yīng)關(guān)注患兒的精神及心理狀況，必要時進行專業(yè)評估及治療。

17 q 12 微缺失綜合征的部分患者還有其他表現(xiàn)，如胰腺結(jié)構(gòu)性損傷（胰腺發(fā)育不全、胰體尾部發(fā)育不良伴頭部輕度萎縮），生殖道畸形（如MRKH綜合征），面部畸形（眼睛畸形、斜視）等，這些在本組3例患兒中均沒有明顯體現(xiàn)。

總之，染色體17 q 12 微缺失綜合征影響多器官系統(tǒng)，是一種極為罕見的遺傳性疾病，大多是由新發(fā)變異引起[1]。其發(fā)病與核心區(qū)域1.4Mb缺失有關(guān)，主要涉及MYO19、LHX1、DDX52、HNF1B、TBC1D3、ACACA等基因，其中HNF1B基因缺失是發(fā)病的關(guān)鍵，可以解釋腎臟異常、高尿酸血癥和早發(fā)成人型糖尿病等大部分臨床表現(xiàn)。由于基因檢測并未納入常規(guī)檢查，而染色體17q12多為新發(fā)變異，因此，在父母和其他親屬中缺乏典型的臨床特征并不排除17q12微缺失綜合征作為可能的診斷，盡管沒有家族遺傳史，對于那些臨床表現(xiàn)為腎臟異常，且伴神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的患者，應(yīng)警惕其染色體17 q 12 微缺失綜合征的風(fēng)險。