林荔 張艷 曾麗娜

魚鱗病是一種遺傳性角化異常的皮膚病變,其特征性表現(xiàn)為皮膚干燥、粗糙,四肢伸側(cè)、軀干背部皮膚表面覆蓋黑褐色魚鱗狀或蛇皮狀鱗屑［1］。癥狀隨季節(jié)變化而加重或減輕,一般夏季較輕,冬季加重。魚鱗病分為四型［2］：①顯性遺傳魚鱗?。簽槌Ｈ旧w顯性遺傳；②尋常魚鱗病：包括X 連鎖隱性遺傳魚鱗病(異常位點(diǎn)：Xp22.5)及常染色體顯性遺傳魚鱗病(異常位點(diǎn)：1q21)；③表皮松解性角化過度魚鱗?。簽槌Ｈ旧w顯性遺傳(角蛋白10 基因156 密碼G →A 突變)；④板層狀魚鱗?。簽槌Ｈ旧w隱性遺傳(異常位點(diǎn)：14q11.2)。2016～2021 年本中心應(yīng)用單核苷酸多態(tài)性微陣列(single nucleotide polymorphism arry,SNP-array)技術(shù)共檢測(cè)出8 例X 連鎖隱性遺傳魚鱗病(異常位點(diǎn)：Xp22.31)患者,通過對(duì)這些病例進(jìn)行分析,探討該疾病的可能檢出方法及遺傳方式,加深臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016～2021 年本中心檢出的8 例X 連鎖隱性遺傳魚鱗病(異常位點(diǎn)：Xp22.31)患者作為研究對(duì)象,其中7 例為胎兒產(chǎn)前診斷病例,1 例為成人患者。胎兒產(chǎn)前診斷均于孕18～24 周間行羊膜腔穿刺術(shù)抽取羊水送檢,成人抽取外周血送檢。胎兒產(chǎn)前診斷原因包括：孕婦高齡(42 歲1 例)、血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)(孕婦年齡22～30 歲,3 例)、無創(chuàng)DNA 產(chǎn)前篩查(Non-invasive Prenatal Testing,NIPT)提示可疑Xp22.31(6.46 mb～8.1Mb)位置存在長(zhǎng)約1.64Mb 的微缺失(2 例)、羊水過少(1 例)。成人檢測(cè)原因?yàn)槠涓溉旧w異常(46,XY,del 8p23.1)。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審查(批件號(hào)：2020029、2020025),患者及家屬均簽署授權(quán)委托書。

1.2 方法

1.2.1 染色體核型分析(分辨率在320～400 條帶階段,G 顯帶) 產(chǎn)前診斷病例采集羊水,成人病例采集外周血,按照G 顯帶核型分析技術(shù)的常規(guī)流程分析樣本。

1.2.2 SNP-array 檢測(cè) 使用美國Affymetrix 公司的CytoScan750K 微陣列芯片對(duì)羊水及外周血樣本進(jìn)行檢測(cè)。用CHAS5.0 軟件分析芯片數(shù)據(jù),分辨率水平為50kb/25 marker 缺失、100kb/25 marker 重復(fù)。

1.2.3 超聲檢查 采用GE Voluson E8、GE Voluson E10、LOGIQ E9 彩色多普勒超聲診斷儀(美國通用電氣公司)進(jìn)行檢查,探頭頻率3.5～5.0 MHz。7 例孕婦動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)胎兒宮內(nèi)發(fā)育情況。

2 結(jié)果

8 例患者經(jīng)遺傳學(xué)檢測(cè),染色體核型分析均未見異常；SNP-array 檢測(cè)結(jié)果提示：Xp22.31 區(qū)段存在1.6 Mb 片段的缺失,內(nèi)含STS(300747)等5 個(gè)OMIM 基因,該基因突變和缺失與X 連鎖隱性遺傳魚鱗病相關(guān)。此異常為致病性變異。7 例產(chǎn)前診斷病例中胎兒孕期多次彩超均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

3 討論

X 連鎖魚鱗病人群發(fā)病率為1/6000～1/1500［3,4］,是由胎盤類固醇硫酸酯酶(steroid sulfatase,STS)基因序列和側(cè)翼序列的大片段缺失或點(diǎn)突變引起的［5］,為眼-皮膚遺傳性皮膚病,確診需生化檢測(cè)及遺傳分析［6,7］。發(fā)病機(jī)制為［8-11］：皮膚角質(zhì)層的STS 失活使膽固醇硫酸鹽水解減少、皮膚中膽固醇硫酸鹽增多,導(dǎo)致皮膚正常脫屑過程延遲,頸前部、四肢伸側(cè)、軀干部形成深褐色、大而明顯的鱗屑,通常掌跖部不累及。嬰兒期通常表現(xiàn)為皮膚表面白色粘附性垢,并且隨時(shí)間推移顏色變暗。10%～15%患者及25%攜帶者還可能出現(xiàn)其他器官損害,如角膜混濁、隱睪癥、睪丸腫瘤、智力障礙等。

本研究討論的魚鱗病致病基因位點(diǎn)為Xp22.31,遺傳方式為X 連鎖隱性遺傳［12］。該疾病主要影響男性患者,大約90%的男性患者攜帶累及STS 基因的Xp22.31 區(qū)段缺失［13-15］,女性通常不患病或癥狀較輕,發(fā)病程度取決于X 染色體失活類型［16］。如有女性嚴(yán)重患病,原因可能是：①X 染色體高度不良偏移性失活；②Turner 綜合征,該女性為半合子；③X 染色體-常染色體易位。若母親是該異?；驍y帶者,與男性患者生育時(shí),則女兒有1/2 可能也為攜帶者。男性患者的兄弟、外侄、外孫,母方的血緣男性親屬也可能是患者。男性患者與正常女性生育時(shí)所有女兒均為攜帶者,兒子則不攜帶該異?；?家系中無男性至男性直系遺傳,僅部分散發(fā)病例起因于新發(fā)生的突變。

分析本研究的8 例患者,其中1 例成人患者為男性,27 歲,具有典型魚鱗病癥狀：冬季下肢皮膚伸側(cè)可見干裂、魚鱗狀脫屑,夏季則明顯減輕。詢問家族史,訴其父母無相似表型,但其弟有類似癥狀。另7 例產(chǎn)前診斷病例中胎兒孕期多次彩超均未發(fā)現(xiàn)明顯異常,其中5 例女胎出生后隨訪至42 d 均未出現(xiàn)相關(guān)癥狀,而2 例男胎則于出生后7～10 d 左右出現(xiàn)皮膚鱗屑。因其中一男胎的父母同意并進(jìn)行了外周血SNP-array 檢測(cè)驗(yàn)證,故針對(duì)這例進(jìn)行了詳細(xì)的家系分析以便進(jìn)一步了解X 連鎖隱性遺傳魚鱗病的遺傳方式。

該家系資料：孕婦,24 歲,G2P1,因妊娠中期唐氏篩查提示21 三體高風(fēng)險(xiǎn)(1∶227),18 三體臨界風(fēng)險(xiǎn)(1∶964),建議行介入性產(chǎn)前診斷,但孕婦拒絕,要求查NIPT,檢測(cè)結(jié)果提示Xp22.31 區(qū)段存在長(zhǎng)約1.64 Mb 的微缺失,遂行羊膜腔穿刺術(shù),羊水送檢SNParray 檢查提示：男胎(本案例中的先證者)、arr［hg19］Xp22.31(6 455 152-8 143 509)×1(X 染色體缺失詳圖見圖1)。孕婦夫妻雙方外周血SNP 芯片驗(yàn)證提示：胎兒Xp22.31 區(qū)段缺失系遺傳自母親。詳細(xì)詢問家族史,孕婦訴其本人及其母親冬季時(shí)僅四肢皮膚較干燥、粗糙,無明顯魚鱗狀脫屑。孕婦第一胎已育一女,健康,皮膚無異常表現(xiàn)。孕婦外公則有以下癥狀：四肢、頸部、臉部均可見蛇皮狀鱗屑,冬季嚴(yán)重時(shí)可有皮膚干裂、出血。孕婦的阿姨育有2 子2 女,1 子正常,另1 子癥狀與孕婦外公相似,2 女無明顯癥狀,但其中1 女的兒子也有較嚴(yán)重的類似癥狀(家系圖見圖2)。該孕婦本次妊娠于2021 年11 月24 日足月分娩一男嬰,出生后第1 天查體全身皮膚未見明顯異常(見圖3),無隱睪、角膜混濁等。出生后42 d 復(fù)診,查見雙上肢前臂、雙下肢膝部、小腿部魚鱗狀皮屑(見圖4),其中以膝部為著,身體其他部位(面頸部、胸背部等)皮膚未見異常。

圖1 X 染色體缺失詳圖：Xp22.31(6 455 152-8 143 509)×1

圖2 家系圖

圖3 出生24 h 內(nèi)

根據(jù)該家系圖可見：男性患者2 個(gè)女兒均為攜帶者；女性攜帶者的兒子可發(fā)病,女兒有1/2 可能也為攜帶者；男性患者的外孫、曾外孫中也有患者,符合X 染色體隱性遺傳病的遺傳規(guī)律。另7 例病例通過了解其各自家族成員的臨床表現(xiàn)及自身癥狀后分析也符合該病遺傳規(guī)律。

本研究中有2 例是通過NIPT 檢出,且篩查報(bào)告中預(yù)測(cè)的異常位點(diǎn)與SNP-array 檢測(cè)確診的位點(diǎn)相符,說明高通量基因測(cè)序在對(duì)染色體的微缺失篩查中可以達(dá)到較高的檢出率。另有4 例是通過血清學(xué)篩查發(fā)現(xiàn)21三體高風(fēng)險(xiǎn)后進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的。在產(chǎn)前血清學(xué)篩查中也發(fā)現(xiàn)有一定比例的唐篩高風(fēng)險(xiǎn)病例(包括21 三體、18 三體高風(fēng)險(xiǎn))經(jīng)進(jìn)一步介入性產(chǎn)前診斷后發(fā)現(xiàn)了一些除21 三體、18 三體以外的染色體微缺失或重復(fù),提示染色體微缺失或重復(fù)患者也可能在血液的生化分析中發(fā)現(xiàn)異常。

綜上所述,Xp22.31 區(qū)段微缺失為X 連鎖隱性遺傳魚鱗病患者的致病原因,產(chǎn)前血清學(xué)篩查、高通量測(cè)序、染色體核型分析及SNP-array 等多種檢測(cè)技術(shù)的序貫應(yīng)用明顯提高了此類因染色體微缺失或重復(fù)導(dǎo)致的遺傳病檢出率,為臨床遺傳咨詢提供了有力的證據(jù)。