趙維綱

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科與國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730

2018 年，中國(guó)政府正式開始國(guó)家組織藥品集中帶量采購(gòu)（以下簡(jiǎn)稱：集采）的試點(diǎn)工作。此后4 年，高血壓、腫瘤藥物陸續(xù)進(jìn)入采購(gòu)清單。2021年11 月26 日，國(guó)家醫(yī)療保障局主持的首次胰島素集采拉開帷幕，第六批國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)（胰島素專項(xiàng)）開標(biāo)并公布擬中選結(jié)果，共有11 家企業(yè)的42 個(gè)產(chǎn)品擬中選，臨床常用的第二代、第三代胰島素均被納入其中。2022 年4 月底，國(guó)家醫(yī)保局、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了《關(guān)于完善國(guó)家組織藥品（胰島素專項(xiàng)）集中帶量采購(gòu)和使用配套措施的通知》，這意味著首次以國(guó)家名義“團(tuán)購(gòu)”的胰島素將陸續(xù)到達(dá)患者手中。本次集采，全國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)首年采購(gòu)需求量約2.1 億支，中選的胰島素平均降價(jià)48%，按集采前價(jià)格計(jì)算，涉及采購(gòu)金額約170 億元，集采后預(yù)計(jì)每年可節(jié)約費(fèi)用90 億元［1］。胰島素是治療糖尿病患者的重要藥物，在降糖管理中占有重要地位，具有臨床必需、臨床用量大、采購(gòu)金額高等特點(diǎn)［2］。而胰島素國(guó)家集采落地，無疑將大大提升藥物可及性，節(jié)約醫(yī)?；?，切實(shí)降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高患者治療依從性，有效提升我國(guó)糖尿病規(guī)范化管理水平，利國(guó)利民，胰島素專項(xiàng)集采勢(shì)在必行。同時(shí)，這也是國(guó)家藥品集采范圍從化學(xué)藥擴(kuò)展到生物藥領(lǐng)域的首次嘗試，具有標(biāo)志性意義。2022 年5 月，胰島素集采正式在全國(guó)各省展開。隨著集采政策的相關(guān)配套措施出爐和各省的相繼執(zhí)行，作為臨床醫(yī)生，需悉知并理解其重要的意義，優(yōu)選中標(biāo)產(chǎn)品、合理用藥、積極進(jìn)行患者教育和監(jiān)測(cè)，才能更好地落實(shí)政策，使患者獲益。

1 胰島素集采的特點(diǎn)

胰島素集采與既往化學(xué)藥品集采存在較大的不同。2022 年6 月14 日中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)臨床內(nèi)分泌用藥評(píng)價(jià)分會(huì)發(fā)布的《落實(shí)國(guó)家胰島素專項(xiàng)集中帶量采購(gòu)政策專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》）［3］專門指出，對(duì)比化學(xué)藥品集采，胰島素集采獨(dú)具特色，以降價(jià)而非減藥為主要目標(biāo)。

1.1 醫(yī)院有更多的自主選擇權(quán)

在報(bào)量和分配方式上，不同于化學(xué)藥品的通用名稱報(bào)量方式，胰島素集采過程中，廣泛聽取醫(yī)療機(jī)構(gòu)的建議，指定的集采醫(yī)院可以根據(jù)臨床需求有更多的自主選擇權(quán)。各地各產(chǎn)品首年采購(gòu)需求量由參加本次集中采購(gòu)的每家醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)送需求累計(jì)確定；續(xù)簽采購(gòu)協(xié)議時(shí)，各地需綜合考量醫(yī)療機(jī)構(gòu)上年度實(shí)際使用情況、企業(yè)供應(yīng)情況等因素，確定協(xié)議采購(gòu)量。最大限度減少集采后因不同胰島素品牌轉(zhuǎn)換而導(dǎo)致的臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)，保證患者用藥安全。因此，胰島素集采是以臨床需求為導(dǎo)向，更合理。

1.2 尊重臨床選擇，保持臨床治療的穩(wěn)定性

質(zhì)量和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)方面，胰島素尚無一致性評(píng)價(jià)作為支撐，與原研胰島素之間可能存在療效和安全性差異。因此，本次集采充分尊重臨床選擇，保持臨床治療的穩(wěn)定性。2021 年8 月，國(guó)家醫(yī)療保障局在關(guān)于政協(xié)十三屆全國(guó)委員會(huì)第四次會(huì)議提案的答復(fù)函中表示：集采政策中的“優(yōu)先使用中選產(chǎn)品”并非必須優(yōu)先使用集采目錄中的藥品，而是在醫(yī)生根據(jù)患者診療情況按通用名開具處方的前提下，優(yōu)先使用同通用名藥品下的中選產(chǎn)品。2021 年11 月，國(guó)家醫(yī)療保障局價(jià)格招采司招采處處長(zhǎng)董朝暉在“第六批國(guó)家組織藥品集中帶量采購(gòu)工作”的媒體采訪中表示：生物藥包括胰島素沒有一致性評(píng)價(jià)作為支撐，所以更需要尊重臨床的選擇，維護(hù)臨床使用習(xí)慣。2022 年2 月，國(guó)家醫(yī)療保障局陳金甫副局長(zhǎng)在“深化藥品和高值醫(yī)用耗材集中帶量采購(gòu)改革進(jìn)展國(guó)務(wù)院政策例行吹風(fēng)會(huì)”講話表示：不贊成有些醫(yī)療機(jī)構(gòu)硬性規(guī)定先把中標(biāo)產(chǎn)品用完，然后再去用其他產(chǎn)品，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)該尊重患者對(duì)非中標(biāo)藥品的實(shí)際用藥需求。

2 胰島素集采規(guī)則背后的思考

《共識(shí)》［3］指出，胰島素集采落地的順利實(shí)施需要醫(yī)務(wù)、醫(yī)保、藥學(xué)的密切配合，包括健全組織體系、科學(xué)報(bào)量、藥品目錄優(yōu)化、采購(gòu)供應(yīng)與保障、任務(wù)量分配、完成進(jìn)度監(jiān)測(cè)與分析、胰島素轉(zhuǎn)換管理、加強(qiáng)胰島素質(zhì)量與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理、開展合理使用宣教工作、開展臨床綜合評(píng)價(jià)工作等十項(xiàng)舉措。

2.1 藥品目錄優(yōu)化

《共識(shí)》［3］明確指出，因胰島素集采涉及多個(gè)生產(chǎn)企業(yè)中選，不能單一考慮價(jià)格因素，應(yīng)以安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性6個(gè)藥品綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)作為基礎(chǔ)進(jìn)行綜合評(píng)估，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際需求合理配備，避免“一刀切”式替換藥品。

《共識(shí)》［3］建議依據(jù)藥品說明書、診療指南、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等優(yōu)化藥品目錄，同時(shí)滿足個(gè)體化治療需求，保證特殊人群（妊娠糖尿病、兒童糖尿病、老年糖尿病等）用藥。胰島素屬于生物制品，轉(zhuǎn)換存在安全隱患，尤其特殊人群，要充分進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，避免出現(xiàn)血糖波動(dòng)或給患者帶來額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，應(yīng)考慮擬轉(zhuǎn)換胰島素的說明書是否有特殊人群的適應(yīng)證。對(duì)于初次使用胰島素的患者或部分輕癥患者，建議優(yōu)先使用中選胰島素產(chǎn)品；對(duì)于已使用胰島素、血糖控制平穩(wěn)的老患者，建議延續(xù)使用之前的用藥方案；血糖控制效果不佳、確定需要調(diào)整治療方案的患者，建議在醫(yī)生的監(jiān)督和指導(dǎo)下轉(zhuǎn)換胰島素品種，以確?；颊哂盟幇踩椭委熜Ч?。

2.2 胰島素轉(zhuǎn)換管理

《共識(shí)》［3］指出，胰島素轉(zhuǎn)換存在療效和安全性雙重風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免患者自行轉(zhuǎn)換，必須進(jìn)行轉(zhuǎn)換時(shí)應(yīng)在嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控下進(jìn)行。

2.2.1 不同類型胰島素間的轉(zhuǎn)換胰島素制劑的起效時(shí)間、作用持續(xù)時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、降糖療效、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、儲(chǔ)存條件等均有差異（表1）［4］。即使是同一類型的胰島素，其起效、達(dá)峰和持續(xù)時(shí)間也存在差異。在糖尿病治療路徑中，推薦選擇不同類型胰島素進(jìn)行個(gè)體化治療。

表1 不同胰島素制劑與作用時(shí)間［4］

2.2.2 非原研胰島素與原研胰島素的轉(zhuǎn)換胰島素屬于生物制品，分子量大，結(jié)構(gòu)較化學(xué)藥品更為復(fù)雜，且生產(chǎn)工藝繁雜，因此難以精確復(fù)制［5］。不同的廠家生產(chǎn)工藝不可能完全一樣，宿主細(xì)胞不同（酵母或大腸桿菌）、純化殘留雜質(zhì)不同、蛋白質(zhì)產(chǎn)物的折疊、修飾（如氨基酸殘基糖基化修飾）不同、免疫原性不同，最終的胰島素組分不可能完全相同。即使均使用酵母做宿主，生產(chǎn)工藝存在微小差異，也可能導(dǎo)致生物制品的理化特性發(fā)生改變［6-7］。截至2022 年3 月，我國(guó)尚無任何一個(gè)已上市的胰島素產(chǎn)品被批準(zhǔn)為“生物類似藥”（Biosimilar Insulin）。目前，對(duì)于國(guó)產(chǎn)胰島素的生產(chǎn)質(zhì)量控制參考2 個(gè)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，一是2015 年國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局頒布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》［8］；二是2022 年3 月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心頒布的《胰島素類產(chǎn)品生物類似藥藥物研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》［9］。非原研胰島素制劑在生產(chǎn)工藝、純度、免疫原性、穩(wěn)定性等方面，都可能會(huì)與原研胰島素制劑存在一定差異［5］。另外，目前已上市的非原研胰島素在上市前，大多是按照2007 年《藥品注冊(cè)管理辦法》（目前已廢止）生物制品注冊(cè)分類中“已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品”進(jìn)行申報(bào)，僅需完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)即可，不要求開展臨床免疫原性比對(duì)研究及Ⅰ期、Ⅱ期臨床研究，甚至也不要求按照逐級(jí)遞進(jìn)的順序從“藥學(xué)比對(duì)”到“非臨床比對(duì)”與原研生物制品進(jìn)行全面相似性對(duì)比［10］。

用高效液相色譜法分析三種非原研基礎(chǔ)胰島素的殘留雜質(zhì)含量均<1.5%，有些副產(chǎn)品是胰島素錯(cuò)誤酶解后的片段，原研基礎(chǔ)胰島素殘留雜質(zhì)含量在1%以內(nèi)［11］，而制劑中的殘留雜質(zhì)是影響免疫原性的主要因素之一［12］。這些雜質(zhì)往往誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生抗藥抗體（Anti-drug antibody，ADA），特別是結(jié)合性ADA 會(huì)增加藥物的清除率，降低藥理作用，也可能交叉反應(yīng)結(jié)合同系蛋白，導(dǎo)致該蛋白缺陷綜合征［13］。這些可能會(huì)導(dǎo)致生物類似藥因免疫原性帶來不良反應(yīng)。經(jīng)典的案例就是歐洲“Marvel胰島素事件”。長(zhǎng)期注射（12 個(gè)月）英國(guó)Marvel LifeScience 公司生產(chǎn)預(yù)混人胰島素30（Insulin Human 30/70 Mix Marvel）（商品名：Solumarv），發(fā)現(xiàn)患者抗人胰島素抗體滴度比長(zhǎng)期注射原研人胰島素（諾和諾德公司生產(chǎn)的諾和靈30R）高，這種自身抗體輕則導(dǎo)致療效降低或喪失，重則導(dǎo)致無可預(yù)知的低血糖發(fā)生，或局部、全身超敏反應(yīng)。因此，2008 年，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）撤回其上市申請(qǐng)。

此外，原研胰島素上市時(shí)間長(zhǎng)，在臨床已得到廣泛使用，臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分。而按“已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品”申報(bào)的非原研胰島素上市時(shí)間短，需要積累更多臨床經(jīng)驗(yàn)及循證證據(jù)［14-15］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，非原研胰島素與原研胰島素對(duì)比，原研胰島素降低空腹血糖更加明顯（-1.24 mmol/Lvs-2.2 mmol/L，P=0.04），且觀察平均七點(diǎn)血糖變化發(fā)現(xiàn)，原研胰島素制劑組患者早餐后和午餐前血糖同樣表現(xiàn)出降低的趨勢(shì)［14］。國(guó)外一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、觀察性研究發(fā)現(xiàn)，原研人胰島素制劑轉(zhuǎn)換為非原研人胰島素制劑治療6 個(gè)月后，血糖控制相似，但胰島素劑量明顯增加［（0.62 U·kg-1·d-1）vs（0.65 U·kg-1·d-1），P=0.000 4］［15］。一項(xiàng)評(píng)估非原研胰島素和原研胰島素血糖控制差異的亞洲橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血糖改善和HbA1c<7%達(dá)標(biāo)方面，原研胰島素均存在明顯優(yōu)勢(shì)，且胰島素用量更少（0.47 U/kgvs0.52 U/kg，P=0.001）［16］，提示亞洲非原研胰島素的臨床療效依然尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。

此外，胰島素的轉(zhuǎn)換還需考慮注射裝置轉(zhuǎn)換的問題。不同品牌胰島素注射裝置可能導(dǎo)致給藥準(zhǔn)確性、方便性、舒適性、依從性和治療持久性之間的差異［17］。國(guó)外一項(xiàng)研究［18］發(fā)現(xiàn)，注射5 U 胰島素時(shí)，非原研胰島素筆的注射劑量變異系數(shù)高于原研胰島素筆（3.5%vs2.4%），此外，不論以6 U/s 還是10 U/s的速度注射胰島素，非原研胰島素筆的注射推力均顯著高于原研胰島素筆（P<0.05）。

由此可見，非原研胰島素在療效、安全性、裝置等方面與原研胰島素可能存在差異，臨床轉(zhuǎn)換時(shí)需謹(jǐn)慎。

2.3 加強(qiáng)胰島素質(zhì)量與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理

《共識(shí)》［3］指出，醫(yī)療機(jī)構(gòu)需建立科學(xué)的集采藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系，包括管理制度、監(jiān)測(cè)流程以及突發(fā)事件的應(yīng)對(duì)策略等，為非原研藥品上市后再評(píng)價(jià)提供有力依據(jù)。這是因?yàn)橐葝u素制備過程中極微小的差異變化可能帶來長(zhǎng)期的或不確定的安全影響，必須等到有較多的使用經(jīng)驗(yàn)后才能獲知。因此，非原研生物藥必須有完善的上市后安全性監(jiān)測(cè)計(jì)劃，為臨床試驗(yàn)提供了有價(jià)值和必要的補(bǔ)充［19］。而原研胰島素經(jīng)過了一系列的完整的、全程的藥學(xué)、非臨床和臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)系統(tǒng)，以及上市后研究及監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，具有完整安全性和有效性研究數(shù)據(jù)［20］。2020 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)頒布的《生物類似藥臨床應(yīng)用管理專家共識(shí)（第一版）》［21］強(qiáng)調(diào)：藥物集采后必須重視完整的、全程的藥學(xué)、非臨床和臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)系統(tǒng)，后續(xù)還繼續(xù)進(jìn)行上市后研究及數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)，補(bǔ)充完整的安全性和有效性研究數(shù)據(jù)；其中的A 級(jí)推薦包括：（1）建議生物類似藥在臨床應(yīng)用中，除進(jìn)行常規(guī)安全性監(jiān)測(cè)外，應(yīng)積極開展真實(shí)世界研究和臨床綜合評(píng)價(jià)，以指導(dǎo)臨床合理用藥；（2）建議在臨床應(yīng)用中積極開展基于真實(shí)世界研究的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究；（3）藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中應(yīng)綜合考慮患者長(zhǎng)期治療結(jié)局、生命質(zhì)量改善以及長(zhǎng)期總費(fèi)用。因此，醫(yī)院的藥劑科今后要加強(qiáng)集采藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，包括藥品穩(wěn)定性、有效性、安全性，建立健全集采中選藥物相關(guān)的《不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告制度》，定期組織臨床、藥學(xué)、護(hù)理專家對(duì)胰島素不良反應(yīng)進(jìn)行判定，及時(shí)上報(bào)。

2.4 開展臨床綜合評(píng)價(jià)工作

《共識(shí)》［3］建議，對(duì)于缺乏臨床使用經(jīng)驗(yàn)的胰島素集采品種，開展綜合評(píng)價(jià)，其中常用的藥品臨床綜合評(píng)價(jià)方法之一是真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析。原研胰島素在上市后陸續(xù)進(jìn)行了多項(xiàng)真實(shí)世界觀察性研究，以原研門冬胰島素30 注射液為例，A1Chieve中國(guó)亞組［19］、EasyMix［22］、IMPROVE 研究中國(guó)隊(duì)列［23］、中國(guó)PRESENT 研究［24］、INTENSE［25］等中國(guó)大樣本觀察性研究均證實(shí)了原研門冬胰島素30注射液在真實(shí)世界的有效性和安全性。而多數(shù)非原研胰島素均缺乏真實(shí)世界數(shù)據(jù)。此外，胰島素目前尚無完整的評(píng)價(jià)體系方案，應(yīng)該將建立胰島素評(píng)價(jià)體系作為一個(gè)研究的重點(diǎn)方向。

3 結(jié)語

胰島素集采塵埃落定，這預(yù)示著在國(guó)家利好政策的引導(dǎo)與推動(dòng)下，高品質(zhì)的胰島素將惠及更多中國(guó)糖尿病患者。不同于化藥集采，胰島素集采以患者為中心，以降價(jià)而非減藥為主要目標(biāo)，集采醫(yī)院可以根據(jù)臨床需求有更多的自主選擇權(quán)，同時(shí)充分尊重臨床選擇，保持臨床治療的穩(wěn)定性。為了更好地落實(shí)胰島素集采工作，需醫(yī)保、醫(yī)療、醫(yī)藥三醫(yī)聯(lián)動(dòng)。在藥品目錄優(yōu)化方面，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際需求合理配備，避免“一刀切”式替換藥品。胰島素屬于生物制劑，難以被精確復(fù)制。有研究證實(shí)，非原研胰島素在療效、安全性、裝置等方面與原研胰島素可能存在差異，臨床轉(zhuǎn)換時(shí)需謹(jǐn)慎。需要臨床進(jìn)行充分獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，尤其是在特殊人群中。此外，還需建立科學(xué)的集采藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系，為非原研藥品上市后再評(píng)價(jià)提供有力依據(jù)，以及收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)等，滿足患者合理用藥需求的同時(shí)，確?；颊哂盟幍挠行院桶踩?。原研胰島素臨床研究數(shù)據(jù)更充分，經(jīng)過了完整的、全程的藥學(xué)、非臨床和臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)，以及上市后研究及監(jiān)測(cè)，具有完整的安全性和有效性研究數(shù)據(jù)，依然是集采后推薦使用的胰島素之一。