郭雙 龍光峰 黃東彬 管靜 姚金娥

肝癌作為一種發(fā)生率與惡性程度均較高的疾病,會對人們的生命健康造成嚴重危害［1,2］。80%左右的肝癌患者在確診時已處于中晚期,臨床多采用放化療、介入等方法為該病患者進行治療［3］。肝動脈化療栓塞術具有微創(chuàng)、療效確切的優(yōu)勢,適合應用在不能進行手術切除治療的患者中,但是多次進行肝動脈化療栓塞術可能會導致患者出現(xiàn)肝硬化或加重、脾臟體積增大或脾功能亢進等情況,會進一步增加介入治療難度［4］。內(nèi)生場熱療是指利用物理方法將組織加熱至能夠殺滅癌細胞的溫度,促使腫瘤縮小或消除,且不會損傷周圍正常組織的一種治療方法［5］。本文就肝脾雙介入與內(nèi)生場熱療聯(lián)合應用對中晚期肝癌患者的治療效果進行觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年2 月～2022 年3 月于本院進行治療的40 例中晚期肝癌患者,根據(jù)計算機隨機分組法分為對照組及觀察組,每組20 例。對照組男16 例,女4 例；年齡39～75 歲,平均年齡(62.23±8.37)歲；單發(fā)病灶5例,多發(fā)病灶15例。觀察組男17例,女3例；年齡44～75 歲,平均年齡(61.00±8.87)歲；單發(fā)病灶3 例,多發(fā)病灶17 例。兩組患者的一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。納入標準：①與《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017 年版)》中有關診斷標準相符并經(jīng)病理檢查證實者；②中國肝癌分期(CNLC)為Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb 期,即中晚期；③年齡為20～75 歲的患者；④KPS 評分≥60 分；⑤有可測量的實體瘤灶；⑥預計生存期＞3 個月者。排除標準：①存在嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全或衰竭者；②其他部位存在惡性腫瘤者；③存在造血系統(tǒng)疾病、活動性肝病者；④存在全身感染性疾病者；⑤存在熱療、介入治療禁忌證者；⑥存在嚴重精神疾病者。本次研究已通過醫(yī)院倫理部門的批準。所有研究對象均在自愿的前提下簽署了知情同意書。

表1 兩組一般資料比較(n,)

表1 兩組一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 方法

1.2.1 對照組 單純采用肝動脈化療栓塞術治療：使用洛鉑作為化療栓塞用藥,與超液態(tài)碘化油混合進行乳化,將導管選擇性插入肝動脈,超選入腫瘤供血動脈,由導管緩慢注入至完全填充腫瘤血管。根據(jù)腫瘤大小、血供豐富程度合理控制用藥劑量。1 次/個月,共計2 次。

1.2.2 觀察組 施以內(nèi)生場熱療聯(lián)合肝脾雙介入治療。在對照組的基礎上,經(jīng)肝動脈灌注化療藥物總量的1/2,將導管選擇性插入脾動脈,行門靜脈間接造影,明確門靜脈有無狹窄、充盈缺損及腫瘤血供情況,超選擇將導管深入脾門處,由導管緩慢注入化療藥物(余下1/2 量)?；熕幬餅镕OLFOX 方案［5-氟尿嘧啶(5-FU)、奧沙利鉑(L-OHP)、鉑類藥物(LV)］。在介入治療后第2 天行上腹部深部熱療。應用吉林邁達科技有限公司生產(chǎn)的NRL-Ⅱ型內(nèi)生場治療系統(tǒng)。治療前予以患者超聲或者CT 檢查定位,患者取仰臥位,將其送入至治療倉后,再選擇相應的電極板,結合患者病變部位進行體表投影。對治療床的前后方向進行調(diào)整,電極左右移動,調(diào)節(jié)至病變部位的體表投影正好處于4 個電極的正中心,注意避免電極板同體表之間存在較大的間隙。對Ⅰ、Ⅱ號主機“預熱”按鈕依次輕壓,時間為1 min,再依次對主機的治療紐、升溫紐進行輕壓,電壓調(diào)至150～180 kV 后實施調(diào)諧處理,促使對應電流表指示處于最大值。治療期間對患者實施肛管內(nèi)測溫,結合其主管感染、出汗情況對主機電壓進行調(diào)節(jié),以達到控制溫度的作用。此次設置的溫度、治療時間分別為40～42℃、60 min/次,間隔2～3 d 進行下一次治療,1 個療程2 次。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 臨床療效 以實體瘤的療效評價標準(RECIST1.0)為參照評估兩組患者的臨床療效。判定標準：病灶呈現(xiàn)完全消失的狀態(tài),即為完全緩解(CR)；腫瘤體積縮小≥50%即為部分緩解(PR)；腫瘤體積縮?。?0%或者體積增大＜25%即為穩(wěn)定(SD)；腫瘤體積增大≥25%則為病情進展(PD)。ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病總控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 肝纖四項指標 抽取兩組患者治療前后的靜脈血5 ml 實施離心處理,離心速率為3500 r/min,時間為10 min。取血清,檢測肝纖四項指標,即血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C,檢測方法為化學發(fā)光免疫分析法。

1.3.3 不良反應發(fā)生情況及并發(fā)癥發(fā)生情況 對兩組患者治療期間所出現(xiàn)的不良反應及并發(fā)癥進行觀察。

1.3.4 KPS 評分 采用KPS 評分評估兩組患者治療前后的生存質(zhì)量,總分為100 分,100 分表示正常,無癥狀體征；80～99 分表示可以正常活動,日常生活基本能自理；50～79 分為半依賴；＜50 分為依賴。分值越低,生存質(zhì)量越差。

1.3.5 生存情況 隨訪觀察兩組患者的生存情況,主要包括PFS、6 個月生存率。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差()表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組的ORR 為65.00%,與對照組的40.00%比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；觀察組的疾病總控制率90.00%高于對照組的55.00%,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組肝纖四項指標比較 治療前,兩組患者的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C 水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C 水平均低于本組治療前,且觀察組的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C 水平均低于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組肝纖四項指標比較()

表3 兩組肝纖四項指標比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組不良反應發(fā)生情況及并發(fā)癥發(fā)生情況比較 兩組惡心嘔吐、腹脹、白細胞下降、發(fā)熱、肝功能改變及肝區(qū)疼痛發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發(fā)生情況及并發(fā)癥發(fā)生情況比較［n(%)］

2.4 兩組KPS 評分比較 治療前,兩組患者的KPS評分比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者的KPS 評分均高于本組治療前,且觀察組患者的KPS 評分高于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表5。

表5 兩組KPS 評分比較(,分)

表5 兩組KPS 評分比較(,分)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.5 兩組生存情況比較 觀察組的PFS 長于對照組,6 個月生存率高于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表6。

表6 兩組生存情況比較［,n(%)］

表6 兩組生存情況比較［,n(%)］

注：與對照組比較,aP＜0.05

3 討論

大部分中晚期肝癌患者在確診時已喪失手術根治機會［6,7］,為了延長此類患者的生存期,臨床一直在探索有效、安全的治療方法。肝癌一般是由肝炎、肝硬化進展而來,門脈壓力增高會導致脾臟腫大,引起脾功能亢進,降低脾臟清除血細胞的能力,進而降低患者的機體抵抗力,增加感染風險,還會對其生命安全造成直接的威脅［8,9］。肝動脈化療栓塞術經(jīng)肝動脈灌注化療藥物與液體碘化油,能夠阻斷腫瘤的血液供給,且化療藥物緩慢釋放可促使腫瘤細胞凋亡、壞死［10］。但是單純肝動脈化療栓塞術的治療效果有限,因此需要與其他治療方法聯(lián)合應用。

在大肝癌中,瘤體中央部分為動脈供血,而瘤體周邊部分則由肝動脈及門靜脈雙重供血,小肝癌則門靜脈供血更多,而且,一旦癌灶供血動脈栓塞后,門靜脈供血可明顯增加。所以,肝癌介入治療必須重視肝動脈及門靜脈兩種途徑。此次研究中所實施的肝脾雙介入治療的作用機制在于：①通過肝動脈化療栓塞術可使病灶在缺血、化療藥物雙重作用下壞死［11,12］；②通過部分性脾動脈栓塞能夠有效減輕脾功能亢進,降低門脈壓力,改善外周血象,因此有助于減少并發(fā)癥的發(fā)生［13］。熱療是近年來逐漸應用在腫瘤治療中的一種新抗腫瘤手段,其作用機制在于：①熱療具有直接殺傷細胞的作用,還可誘導腫瘤細胞凋亡,對腫瘤血管生成進行阻止,因此能夠?qū)δ[瘤細胞的生長進行抑制［14］；②熱療通過加熱可破壞、改變癌細胞膜結構,促使其通透性提高,有助于癌細胞對藥物的吸收［15,16］；③熱療可使細胞內(nèi)環(huán)境呈酸性,對DNA、RNA 的合成進行阻斷；④熱療通過使局部溫度升高,可促進血液循環(huán)以及組織營養(yǎng)供應提高,有助于機體免疫細胞活性提升［17］。

此次研究數(shù)據(jù)表明,觀察組的疾病總控制率90.00%高于對照組的55.00%,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療后,觀察組的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均低于對照組,KPS 評分高于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。觀察組的PFS 長于對照組,6 個月生存率高于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。兩組惡心嘔吐、腹脹、白細胞下降、發(fā)熱、肝功能改變及肝區(qū)疼痛發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。分析原因在于,內(nèi)生場熱療可增加抗癌藥物的毒性及作用時間,同時肝動脈化療栓塞術后瘤區(qū)內(nèi)有碘化油,碘化油具有散熱慢特性,在加熱過程中溫度高于外周組織1～3 倍,停止加熱后仍可保持較長時間的高溫區(qū),使瘤區(qū)及瘤區(qū)周邊的細胞在高溫下均可滅活,同時增加藥敏,解決肝動脈化療栓塞術后瘤區(qū)及周邊殘留活性癌細胞的問題,減少復發(fā)。但本次研究由于隨訪時間較短,未能對復發(fā)情況進行追蹤觀察,需要在今后加強研究。

總之,肝脾雙介入聯(lián)合內(nèi)生場熱療取得的效果較為理想,不失為中晚期肝癌一種可供選擇的治療方法。