袁 雷，湯富友，張秋霞，劉 婧，云 潔

(1.成都中醫(yī)藥大學護理學院，四川 成都 610072；2.四川省人民醫(yī)院邛崍醫(yī)院，四川 成都 611530；3.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，四川 成都 610072)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞癥的總稱[1]，多在靜脈血流遲緩、血液高凝狀態(tài)和血管內膜損傷等條件下發(fā)病，具有高發(fā)病率、涉及靜脈層次廣、病因多且復雜、急性發(fā)作等特點[2]。在妊娠期和產褥期這兩個特殊時期，女性由于體內血液流速減慢和高凝狀態(tài)而易發(fā)生VTE，同時VTE也是女性妊娠和產后死亡的主要原因[3]。據調查，西方國家孕產婦VTE發(fā)病率約為0.18%～0.34%[4]；但我國孕產婦VTE流行病學現狀不詳，我國妊娠相關VTE指南尚未頒布[5-6]。我國目前孕產婦VTE研究較為分散，缺乏高級別的證據研究，且在一定程度上受樣本量、研究地區(qū)等因素限制，孕產婦發(fā)生VTE危險因素的結論尚不一致。本研究通過meta分析綜合評估我國孕產婦發(fā)生VTE的危險因素，以期為我國孕產婦VTE的預防和干預提供早期預警及證據支持。本研究已在PROSPERO平臺注冊，注冊號：CRD42021287607。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、CNIKI、CBM、Wan Fang、VIP數據庫，收集關于中國孕產婦發(fā)生VTE危險因素的文獻，檢索時限為建庫至2021年12月，檢索方式為主題詞與自由詞結合檢索。中文檢索詞包括：孕產婦、孕婦、產婦、妊娠期、產褥期、圍產期、圍生期、靜脈血栓、靜脈栓塞、危險因素、影響因素。英文檢索詞包括：pregnancy、pregnant women、postpartum period、venous thromboembolism、pulmonary embolism、embolism、throm-boembolism、thrombosis、venous thrombo、deep vein thrombo、pulmonary embolism、pulmonary thromboembo、risk factor、China、Chinese。

1.2 納入標準 (1)國內外發(fā)表的關于孕產婦VTE危險因素的文獻；(2)研究對象≥18歲；(3)妊娠期或產褥期年齡的住院患者；(4)符合VTE的診斷標準；(5)研究地點在中國境內。

1.3 排除標準 (1)重復發(fā)表的文獻；(2)只研究VTE的文獻；(3)無全文、信息不全、無法提取完整數據的文獻；(4)研究對象在入院前已診斷為VTE；(5)非中、英文文獻；(6)紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)評分<7分。

1.4 文獻篩選與資料提取 由2名研究人員獨立完成文獻篩選和資料提取，交叉核對篩選和提取結果，出現疑問和意見不一致時討論后決定或與第3名研究者協(xié)商決定。資料提取內容包括作者、年份、研究地點、研究時間、研究類型、樣本量、相關危險因素。

1.5 文獻質量評價 采用 NOS進行文獻質量評價，該量表包括研究對象選擇、組間可比性、暴露因素測量3個欄目，共8個條目。采用星級系統(tǒng)的半量化原則評分，滿足標準得1分，滿分為9分，≥7分為高質量文獻，<7分為較低質量文獻。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.4軟件進行meta分析。計數資料采用比值比(OR)為效應量進行統(tǒng)計分析，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間(95%CI)表示。根據I2值進行異質性判斷，若I2≤50%，提示各研究間具有同質性，采用固定效應模型進行分析；若I2>50%，提示各研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行分析，并采用敏感性分析尋找異質性來源。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到596篇文獻，其中PubMed 54篇、Web of Science 53篇、Cochrane Library6篇、Embase 66篇、CNIKI 212篇、CBM 49篇、Wan Fang 115篇、VIP 41篇。英文文獻179篇，中文文獻417篇，EndNote X9去除重復文獻后獲得文獻433篇，閱讀標題和摘要排除與主題不符、研究類型不符、無法獲取全文的文獻后剩余82篇，查找并閱讀全文，進一步排除與納入標準不符37篇、無法提取數據16篇及文獻質量<7分的文獻17篇，最終納入文獻12篇。

2.2 納入文獻的基本特征及文獻質量評價結果 納入的12篇文獻中，英文文獻2篇，中文文獻10篇，均為病例對照研究。研究對象涉及中國孕產婦共4226例及25項VTE危險因素，若有≥2篇文獻提及同一危險因素，則提取這一危險因素。結果共提取8項危險因素：高BMI、高D-二聚體、產后出血、高齡、剖宮產、妊娠期高血壓、臥床時間長、吸煙史。本研究僅納入NOS評分≥7分的文獻，NOS質量評分最高為8分，有9篇文獻；最低為7分，有3篇文獻。文獻質量符合要求，見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 meta分析結果 對8個危險因素進行meta分析，其中高BMI、高D-二聚體、高齡、剖宮產、妊娠期高血壓5個危險因素在各研究間存在異質性(I2>50%，P<0.01)，故采用隨機效應模型進行meta分析；產后出血、臥床時間長、吸煙史3個危險因素在各研究間存在同質性(I2≤50%，P≥0.01)，故采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示，高BMI、高D-二聚體、產后出血、剖宮產、臥床時間長、吸煙史是孕產婦發(fā)生VTE的危險因素(P<0.01)，尚不能認為妊娠期高血壓和高齡是孕產婦發(fā)生VTE的危險因素(P>0.05)。見表2。

表2 孕產婦發(fā)生VTE危險因素的meta分析

2.4 敏感性分析 對8個危險因素分別采用兩種效應模型進行敏感性分析，結果顯示除高齡、妊娠期高血壓及吸煙史外，其余危險因素的一致性良好，提示結果具有穩(wěn)定性。針對存在異質性的危險因素高BMI、高D-二聚體和剖宮產，逐一剔除單個對合并結果影響較大的文獻，結果提示meta分析結果可靠。

3 討 論

3.1 孕產婦發(fā)生VTE的危險因素 由于妊娠中晚期女性胎盤合成的雌激素相對非妊娠女性升高500～700倍，雌激素升高可促進肝臟合成和釋放凝血因子Ⅲ、Ⅴ、Ⅸ等，同時血小板及相關凝血因子在妊娠中晚期孕產婦中呈高水平表達或者高活性狀態(tài)[19]。因此，懷孕和生產本身可認為是VTE發(fā)生的危險因素。有研究證實，孕期BMI≥25.0 kg/m2時產后發(fā)生VTE的風險將增加近5倍[20]。BMI的升高可出現在孕前和孕期兩個階段，所以備孕期間控制BMI，孕期在保證有充足營養(yǎng)攝入的情況下將BMI控制在合理范圍內對于孕產婦預防VTE的發(fā)生有重要意義。高D-二聚體已被證實是VTE發(fā)生的主要危險因素之一，對VTE的診斷具有較高價值[21]。D-二聚體在正常成人中表達較低，當血液存在高凝狀態(tài)或繼發(fā)纖溶系統(tǒng)功能亢進時，D-二聚體可異常升高[22-23]。當孕產婦D-二聚體>1.85 μg/ml時發(fā)生VTE的可能性極大，尤其是剖宮產的女性[23]。James等[24]的研究證實，產后出血是孕產婦發(fā)生VTE的獨立危險因素。不論自然分娩還是剖宮產，孕婦在分娩過程中組織損傷和失血可能導致凝血功能障礙，當女性分娩出血量>700 ml時，其發(fā)生VTE的風險將增加15%～20%[25]。剖宮產也是已被證實的孕產婦發(fā)生VTE的危險因素[26]，擇期剖宮產和急診剖宮產術后發(fā)生VTE的風險分別是經陰道分娩的2倍和4倍。剖宮產使用的麻醉藥物可能對血管內皮有損害[27]。此外，剖宮產術后傷口疼痛和子宮復舊痛使得產婦活動減少，血液流速減慢，加之已經存在的血液高凝狀態(tài)和因手術刺激的血管內皮損傷，從而促進了VTE的發(fā)生。我國現階段剖宮產率約為36.7%，遠高于世界平均剖宮產率21.1%和WHO建議的15.0%。嚴格控制我國的剖宮產率，對于降低我國孕產婦VTE的風險和發(fā)生率具有現實意義[28]。長久臥床可減緩血液循環(huán)速度，減少抗利尿激素分泌，增加血液黏稠度，導致發(fā)生VTE的風險增加。除對血液系統(tǒng)的不良影響外，長久臥床還可導致呼吸道分泌物引流不暢、便秘、尿潴留、肢體腫脹等，增加VTE的潛在風險。Zhang等[29]和Cheng等[30]的研究得出吸煙史是VTE的獨立危險因素，煙草煙霧可能導致進行性肺破壞、慢性阻塞性肺疾病，也可能導致血液高凝狀態(tài)，從而增加發(fā)生VTE的風險。但也有研究表明戒煙后纖維蛋白原濃度迅速下降，戒煙者和不吸煙者的纖維蛋白原濃度基本相同[31]。因本研究納入吸煙史相關文獻數量較少，關于吸煙史與孕產婦發(fā)生VTE的關系尚需進一步驗證。

3.2 妊娠期及產褥期VTE是孕產婦嚴重并具有致死性的潛在并發(fā)癥 VTE通常急性發(fā)作，血栓一旦脫落便可隨靜脈進入肺動脈，從而誘發(fā)肺栓塞，導致機體炎性因子被激活，進一步誘發(fā)多種并發(fā)癥，大大增加了孕產婦的死亡率[32]。因此，必須對妊娠期及產褥期婦女的VTE相關危險因素進行充分評估，并采取有效措施進行預防，以降低妊娠相關VTE的發(fā)生率，保障孕產婦安全。

4 小結與展望

除本研究納入meta分析的危險因素外，高血壓病史、RCOG中高危、既往放置宮內節(jié)育器、孕期糖皮質激素治療、口服避孕藥史、VTE病史、靜脈曲張、胎死宮內、多胎妊娠等也可能是我國孕產婦發(fā)生VTE的危險因素，但因納入文獻數量不足而無法合并分析。本研究結果穩(wěn)定，但也存在以下局限性：(1)目前國內與孕產婦VTE危險因素相關的高質量研究尚少，能夠納入meta分析的文獻數量有限，無法全面分析我國孕產婦發(fā)生VTE的危險因素；(2)各研究樣本量、危險因素評價及測量存在差異，可能對結果產生影響；(3)納入文獻均為公開發(fā)表的期刊，未納入學位論文和灰色文獻，可能存在發(fā)表偏倚。后期需要開展更多高質量、多中心、大樣本的前瞻性、回顧性研究和隊列研究，為我國孕產婦VTE的防治提供借鑒和參考。