劉艷鑫，鄒劍，董長(zhǎng)江，陳力，何緒成，舒亞民，吳攀

（1.四川省彭州市人民醫(yī)院，四川 成都 611930；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，四川 成都 610041；3.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041；4.四川省彭州市第二人民醫(yī)院，四川 成都 611934；5.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430030；6.四川省邛崍市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心，四川 成都 611530）

地舒單抗是特異性人類核因子-κB（NF-κB）受體活化因子配體（RANK-L）完全人源化單克隆免疫球蛋白G-2（IgG-2）的單克隆抗體，具有高度特異性，能與RANK-L特異性結(jié)合，使RANK-L不能和破骨細(xì)胞上的NF-κB受體活化因子結(jié)合，導(dǎo)致不能激活破骨細(xì)胞，進(jìn)而骨吸收活性降低、骨密度增加、骨折風(fēng)險(xiǎn)也降低，是目前唯一上市的RANK-L抑制劑［1］。與傳統(tǒng)的雙膦酸鹽類藥物相比，地舒單抗具有可皮下注射給藥，給藥方便，給藥間隔時(shí)間長(zhǎng)，不受患者腎功能限制的優(yōu)勢(shì)［2］。隨著地舒單抗的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，其安全性也受到越來(lái)越多的關(guān)注，但目前地舒單抗的不良事件分析局限于文獻(xiàn)報(bào)道和臨床觀察研究，缺少信號(hào)挖掘研究。美國(guó)食品藥物管理局（FDA）不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）是由消費(fèi)者、醫(yī)師、藥師、律師等自發(fā)呈報(bào)藥品不良事件（ADE）信息的數(shù)據(jù)庫(kù)，其數(shù)據(jù)信息多樣、數(shù)據(jù)量大且可自由獲取，常被用于ADE信號(hào)挖掘研究［3］。本研究中基于FAERS挖掘地舒單抗的ADE并進(jìn)行分析，為臨床安全用藥提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

地舒單抗ADE源數(shù)據(jù)收集：選取FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)2016年第1季度至2021年第2季度共22個(gè)季度的ADE數(shù)據(jù)，包括患者的行政信息和人口學(xué)、藥物信息、報(bào)告國(guó)家、地舒單抗的ADE、患者結(jié)局等內(nèi)容，導(dǎo)入MySQL 5.7數(shù)據(jù)庫(kù)。22個(gè)季度的ADE數(shù)據(jù)在刪除重復(fù)報(bào)告后，共獲得首要懷疑藥物為地舒單抗的ADE共99 698例。在MySQL 5.7數(shù)據(jù)庫(kù)中以“drugname”字段進(jìn)行模糊匹配，以“DENOSUMAB”“PROLIA”“XGEVA”匹配地舒單抗，篩選以地舒單抗為首要懷疑藥物的報(bào)告。

ADE編碼系統(tǒng)：采用由國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）編撰的《ICH國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（MedDRA）中首選語(yǔ)對(duì)FAERS中ADE進(jìn)行編碼［4］。

1.2 信號(hào)挖掘

選用報(bào)告比值比（ROR）法和英國(guó)藥品和保健品管理局的綜合標(biāo)準(zhǔn)（MHRA）法挖掘ADE數(shù)據(jù)，此方法基于比例失衡法四格表（表1），利用相對(duì)應(yīng)的公式計(jì)算ROR值和比例報(bào)告比值比（PRR）值［5-7］，再通過(guò)設(shè)定的閾值篩選出有信號(hào)的首選語(yǔ)（表2）。所有統(tǒng)計(jì)分析及計(jì)算均使用Microsoft Excel 2019軟件完成。

表1 比例失衡法四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality measurement

表2 ROR法與MHRA法公式及閾值Tab.2 Formulas and thresholds of ROR method and MHRA method

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用MedDRA 23.1版軟件對(duì)篩選后的數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，合并中文含義相同的首選語(yǔ)并記錄的總報(bào)告數(shù)，即四格表中的a值；再通過(guò)對(duì)應(yīng)“所有藥物產(chǎn)生的所有不良事件”計(jì)算出四格表中相對(duì)應(yīng)的b，c，d值；通過(guò)相應(yīng)的公式計(jì)算ROR值、PRR值、χ2值和95%CI下限。

2 結(jié)果

2.1 ADE報(bào)告基本信息

22個(gè)季度的ADE報(bào)告中，以地舒單抗為首要懷疑藥物的ADE報(bào)告共182 887份，ADE種類共4 757種。上報(bào)的99 698例ADE報(bào)告中，女性占78.84%，遠(yuǎn)高于男性的10.89%；年齡主要集中在65歲及以上，占44.65%；上報(bào)者中，醫(yī)師占比較高（50.63%），與大多數(shù)FAERS相關(guān)的研究上報(bào)者多為消費(fèi)者有所不同，使研究結(jié)果的可信值更高，更值得參考；上報(bào)的國(guó)家中，美國(guó)的報(bào)告例數(shù)最多，占77.21%；上報(bào)年份中，2018年報(bào)告最多，占32.41%，后呈逐漸遞減的趨勢(shì)；適應(yīng)證中，骨質(zhì)疏松報(bào)告最多，占20.31%。詳見(jiàn)表3。

表3 地舒單抗相關(guān)ADE報(bào)告基本信息（n=99 698）Tab.3 Basic information of ADE reports of denosumab（n=99 698）

2.2 ADE信號(hào)分析結(jié)果

共獲得以地舒單抗為首要懷疑藥物的ADE信號(hào)875個(gè)，首選語(yǔ)報(bào)告總數(shù)為122 924個(gè)。取有信號(hào)的首選語(yǔ)前50位（按報(bào)告數(shù)和信號(hào)強(qiáng)度的大小降序排列，除去無(wú)關(guān)、無(wú)意義的，如藥品不良反應(yīng)等）。其中報(bào)告數(shù)較多的ADE信號(hào)有超藥品說(shuō)明書使用、死亡、頜骨骨壞死、關(guān)節(jié)痛等，信號(hào)強(qiáng)度較高的ADE有骨巨細(xì)胞瘤、頜骨外生性骨疣、頜骨骨壞死、牙齒護(hù)理等。詳見(jiàn)表4。涉及13個(gè)事件未被藥品說(shuō)明書收錄，包括步態(tài)障礙（PT數(shù)868，ROR=2.67，PRR=2.66），感覺(jué)減退（PT數(shù)470，ROR=2.05，PRR=2.04），骨髓炎（PT數(shù)374，ROR=12.21，PRR=12.17），齲齒（PT數(shù)310，ROR=22.02，PRR=21.95），乳腺癌（PT數(shù)310，ROR=2.51，PRR=2.51），高 鈣 血 癥 性 腎 ?。≒T數(shù)4，ROR=221.02，PRR=221.01），牙 吸 收（PT數(shù)36，ROR=209.46，PRR=209.38），動(dòng)脈瘤樣骨囊腫（PT數(shù)5，ROR=184.19，PRR=184.18），外 耳 道 骨 壞 死（PT數(shù)24，ROR=171.15，PRR=171.15），糖尿病性終末器官損傷（PT數(shù)3，ROR=132.61，PRR=132.61）、植入物周圍炎（PT數(shù)11，ROR=127.97，PRR=127.95），低磷酸酯酶癥（PT數(shù)6，ROR=69.80，PRR=69.79）、骨肉瘤（PT數(shù)3，ROR=66.31，PRR=66.30）。

表4 地舒單抗報(bào)告數(shù)和信號(hào)強(qiáng)度排名前50的ADE信號(hào)Tab.4 Top 50 ADE signals of denosumab in the report number and signal intensity

2.3 各系統(tǒng)/器官分類（SOC）的ADE信號(hào)報(bào)告

在SOC項(xiàng)下，對(duì)有信號(hào)的首選語(yǔ)進(jìn)行歸類并按降序排列，發(fā)現(xiàn)26個(gè)有信號(hào)的SOC（MedDRA將SOC分為27個(gè)），本研究中僅未累及“妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況”這一SOC。在122 924份報(bào)告中，各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥報(bào)告ADE最多，占36.67%，其中超藥品說(shuō)明書使用（32 812例）、跌倒（1 791例）、脊柱骨折（1 476例）、骨折（798例）、意外暴露于產(chǎn)品（762例）居前五位；各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。M骨骨壞死、關(guān)節(jié)痛、肢體疼痛等）、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（死亡、疼痛、步態(tài)障礙等）分別居第2位和第3位，分別占23.63%和15.61%。詳見(jiàn)表5。由于地舒單抗引起感染的風(fēng)險(xiǎn)目前仍存在爭(zhēng)議，選擇感染及侵染類疾病SOC產(chǎn)生的首選語(yǔ)進(jìn)行詳細(xì)列舉并分析。詳見(jiàn)表6。

表5 SOC項(xiàng)下地舒單抗ADE信號(hào)報(bào)告（n=122 924）Tab.5 ADE signals of denosumab-involved systems and organs（n=122 924）

表6 感染及侵染類疾病SOC項(xiàng)下地舒單抗報(bào)告數(shù)排名前20的ADE信號(hào)Tab.6 Top 20 ADE signals of denosumab in the report number of infectious diseases by the SOC

3 討論

3.1 地舒單抗ADE的人口學(xué)特征

本研究中從FAERS中提取地舒單抗的ADE報(bào)告共122 924個(gè)，涉及99 698例患者。其中，女性占比高于男性，這可能與地舒單抗主要適用于治療骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性和男性骨質(zhì)疏松癥相關(guān)。女性在各個(gè)年齡段骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率均比同年齡段的男性高，男性與女性的年齡每增加10歲骨質(zhì)疏松的增長(zhǎng)率分別為15%和20%［8-9］。因此，女性使用地舒單抗治療的可能性更大，ADE發(fā)生也隨之增長(zhǎng)。在已知年齡的患者中，各個(gè)年齡段都有ADE發(fā)生，其中65歲及以上人群占比較大，可能與老年患者日常聯(lián)合用藥較多、身體機(jī)能下降及地舒單抗的主要適應(yīng)證有關(guān)［10］。2016年至2018年，ADE報(bào)告數(shù)逐年遞增，而2019年開(kāi)始ADE報(bào)告數(shù)驟減，其主要原因可能與2017年被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者的骨骼相關(guān)事件有關(guān)；也與2018年被批準(zhǔn)用于治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥，使超藥品說(shuō)明書用藥的ADE減少有關(guān)。2016年至2020年，超藥品說(shuō)明書ADE報(bào)告數(shù)分別為1 319例、14 150例、16 558例、317例、274例。

續(xù)表4地舒單抗報(bào)告數(shù)和信號(hào)強(qiáng)度排名前50的ADE信號(hào)Continued Tab.4 Top 50 ADE signals of denosumab in the report number and signal intensity

3.2 地舒單抗ADE累及系統(tǒng)特點(diǎn)

本研究中通過(guò)ROR法和MHRA法分析發(fā)現(xiàn)，與地舒單抗關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的SOC信號(hào)是各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥，得到的首選語(yǔ)主要是跌倒、脊柱骨折、牙折、椎體壓縮性骨折、非典型股骨骨折，說(shuō)明各種類型的骨折是地舒單抗的嚴(yán)重ADE。有研究表明，既往接受過(guò)雙膦酸鹽類藥物治療可能是地舒單抗誘發(fā)非典型股骨骨折的危險(xiǎn)因素［11］。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與地舒單抗相關(guān)性非典型股骨骨折患者中有超過(guò)1/2曾經(jīng)接受過(guò)雙膦酸鹽類藥物的治療，但地舒單抗誘發(fā)骨折的作用機(jī)制還在進(jìn)一步研究中［12］。由表4可知，地舒單抗與超藥品說(shuō)明書使用這一ADE信號(hào)關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，報(bào)告數(shù)最多。目前，在中國(guó)上市的地舒單抗只有2種，但藥品說(shuō)明書載入的適應(yīng)證卻不相同，普羅力主要適用于骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，可顯著降低椎體、非椎體和髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)；安加維主要用于實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤的治療。由表3可知，本研究中所納入患者使用地舒單抗的適應(yīng)證排名前5的分別為骨質(zhì)疏松（20.31%）、骨 病（11.95%）、絕 經(jīng) 后 骨 質(zhì) 疏 松（11.33%）、預(yù)防用藥（2.55%）、骨轉(zhuǎn)移（2.11%），不存在超藥品說(shuō)明書使用的情況，故推測(cè)2種不同適應(yīng)證的地舒單抗混用可能是導(dǎo)致地舒單抗超藥品說(shuō)明書使用的原因，建議臨床在使用地舒單抗時(shí)嚴(yán)格遵照藥品說(shuō)明書指出的適應(yīng)證，切勿2種地舒單抗混用。

由表4和表5可知，ADE信號(hào)較強(qiáng)的SOC還有各種肌肉、骨骼及結(jié)締組織疾病，其中包括頜骨骨壞死、肢體疼痛、肌痙攣、關(guān)節(jié)炎等。頜骨壞死是地舒單抗最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且在本研究中發(fā)生例數(shù)與關(guān)聯(lián)性均較強(qiáng)。研究表明，地舒單抗引起頜骨壞死的發(fā)生機(jī)制可能是多因素的，包括局部的創(chuàng)傷或感染，服用雙磷酸鹽類藥物史，骨轉(zhuǎn)換減少等［13］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在局部牙齒和牙周感染的動(dòng)物中，頜骨壞死的發(fā)生率顯著升高［14］。提示當(dāng)患者存在創(chuàng)傷、感染及服用雙磷酸鹽類藥物史時(shí)，應(yīng)在用藥過(guò)程中做好用藥監(jiān)護(hù)，囑患者保持良好的口腔習(xí)慣，密切觀察患者是否出現(xiàn)局限性的牙周或牙齒疾病，一旦出現(xiàn)，及時(shí)對(duì)癥治療，并評(píng)估能否繼續(xù)用藥，必要時(shí)可進(jìn)行多學(xué)科的診療。

由表4可知，除骨相關(guān)疾病外，發(fā)生次數(shù)較多及關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的首選語(yǔ)還有低鈣血癥。BODY等［15］研究提出了發(fā)生地舒單抗相關(guān)的低鈣血癥的預(yù)測(cè)因子，包括男性、前列腺癌、肺小細(xì)胞癌、肌酐清除率＜60 mL/min、尿Ⅰ型膠原交聯(lián)N端肽（uNTx）和骨特異性堿性磷酸酶（BSAP）基線值較高。此外，地舒單抗的藥品說(shuō)明書指出，嚴(yán)重腎功能損害、甲狀腺功能減退、甲狀腺手術(shù)史、吸收不良及小腸切除的患者，使用地舒單抗發(fā)生低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。建議有以上病史的患者定期檢測(cè)血鈣，特別是在治療開(kāi)始的前2周。治療前，臨床藥師要對(duì)患者進(jìn)行充分的用藥教育，使患者了解低鈣血癥的癥狀（包括肌肉抽搐、痙攣、刺痛、麻木、癲癇發(fā)作、心律失常），以及補(bǔ)充鈣和維生素D的重要性。

雖然地舒單抗藥品說(shuō)明書中明確列舉了感染相關(guān)的不良反應(yīng)，主要包括泌尿道感染、皮膚感染、耳部感染、牙感染等，但多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)地舒單抗引起的感染風(fēng)險(xiǎn)仍是不明確的。考慮到臨床前與臨床試驗(yàn)間存在爭(zhēng)議，本研究中將感染及侵染類疾病這一SOC進(jìn)行列舉并分析（表6），得到感染及侵染類疾病這一SOC項(xiàng)下共53個(gè)首選語(yǔ)，感染部位主要集中于口腔及牙感染、泌尿系感染等，其中95%CI ROR排名前3的分別為頜部膿腫（95%CI ROR75.08）、牙齦膿腫（95%CI ROR40.2）、牙周炎（95%CI ROR28.7），口腔及牙齒感染發(fā)生次數(shù)居多，且與地舒單抗關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)。有研究結(jié)果顯示，在接受地舒單抗治療的患者中嚴(yán)重感染不良事件（SAEI）的發(fā)生率較安慰劑組高21%，報(bào)道的SAEI主要是耳鼻喉（咽炎、鼻咽炎、鼻竇炎、中耳炎等）和胃腸道（胃腸炎、憩室炎、幽門螺桿菌胃炎等）［16］。與本研究結(jié)果基本一致，但地舒單抗引起的感染風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步研究。

此外，在全部ADE信號(hào)報(bào)告中，死亡居第2名，但信號(hào)強(qiáng)度相較于其他ADE偏低，提示臨床醫(yī)師需密切關(guān)注地舒單抗可能引發(fā)的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但也仍需考慮包括疾病進(jìn)展等導(dǎo)致死亡的其他因素，雖然地舒單抗對(duì)實(shí)體腫瘤的骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤患者具有可靠的有效性，但仍無(wú)法完全逆轉(zhuǎn)腫瘤患者死亡的結(jié)局。

3.3 新的ADE信號(hào)

本研究中通過(guò)FAERS得到的地舒單抗ADE信號(hào)與藥品說(shuō)明書及臨床試驗(yàn)、文獻(xiàn)［17-19］報(bào)道結(jié)果相似，驗(yàn)證了本研究結(jié)果的可靠性及方法的可行性。但本研究中還發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)沒(méi)有被地舒單抗藥品說(shuō)明書收錄的ADE，包括低磷酸酯酶癥、植入物周圍炎、步態(tài)障礙、高鈣血癥性腎病、動(dòng)脈瘤樣骨囊腫、糖尿病性終末器官損傷、骨肉瘤、乳腺癌等。值得注意的是，本研究中發(fā)現(xiàn)了新的與地舒單抗相關(guān)的二次原發(fā)癌的ADE，是近年來(lái)地舒單抗研究的熱點(diǎn)。有報(bào)道顯示，接受地舒單抗治療但未接受過(guò)放射治療的骨巨細(xì)胞瘤患者發(fā)生骨肉瘤的不良反應(yīng)［20］。有假說(shuō)認(rèn)為，地舒單抗相關(guān)的第二原發(fā)癌的可能機(jī)制為地舒單抗相關(guān)低鈣血癥引起的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)［21］，但目前仍需佐證上述假說(shuō)。

3.4 研究的局限性

律師、衛(wèi)生技術(shù)人員甚至消費(fèi)者都可向FDA報(bào)告ADE，F(xiàn)AERS的信息均是基于自發(fā)呈報(bào)。不是所有接受藥物治療的患者產(chǎn)生的ADE都上報(bào)了，可能導(dǎo)致報(bào)告的偏差。此外，F(xiàn)AERS中某些重要信息可能被遺漏，如基礎(chǔ)疾病，先前的治療，甚至懷疑藥物使用的開(kāi)始和結(jié)束日期，或不良反應(yīng)的發(fā)生日期［22］。雖然本研究中獲得的ADE信號(hào)表示地舒單抗與該ADE在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有不同強(qiáng)度的關(guān)聯(lián)性，但并不能表明地舒單抗與該ADE在生物學(xué)上存在因果關(guān)系，仍需進(jìn)一步探索。由于ADE一般指因果關(guān)系尚未確定的反應(yīng)，多見(jiàn)于國(guó)外的藥品說(shuō)明書；而藥品不良反應(yīng)一般指因果關(guān)系已確定的反應(yīng)。本研究中基于FAERS得到的信號(hào)并不能完全推演致藥品不良反應(yīng)，僅是對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)的警示，并不一定是真正的信號(hào)，還需結(jié)合藥品說(shuō)明書、專家意見(jiàn)做進(jìn)一步解釋與評(píng)價(jià)，判斷藥物與ADE之間是否存在因果關(guān)系，以及ADE是否與疾病本身有關(guān)，進(jìn)一步確定是否是藥品不良反應(yīng)［23］。

3.5 結(jié)語(yǔ)

本研究中基于FAERS 2016年第一季度至2021年第二季度的ADE報(bào)告，利用ROR法和MHRA法挖掘地舒單抗的ADE信號(hào)，更完整、真實(shí)地挖掘出藥品安全信息，發(fā)現(xiàn)了如低磷酸酯酶癥、植物周圍炎、步態(tài)障礙、高鈣血癥性腎病、動(dòng)脈瘤樣骨囊腫、糖尿病性終末器官損傷、骨肉瘤、乳腺癌等多個(gè)新的ADE。