楊素，陳曉正，賴心海，何健敏

韶關(guān)市鐵路醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東韶關(guān) 512023

2 型糖尿病與輕度認(rèn)知功能損害（mild cognitive impairment, MCI）發(fā)生密切相關(guān)，早期常表現(xiàn)為語言、學(xué)習(xí)等能力為主的輕中度認(rèn)知功能受損，進(jìn)一步惡化可發(fā)展為癡呆[1]，早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)此類疾病具有重要意義。臨床通常選擇二甲雙胍治療，患者的糖代謝水平有所下降，但隨著患者病程的延長(zhǎng)，會(huì)出現(xiàn)單藥控制不佳的情況，患者的認(rèn)知功能未得到明顯改善[2]。利拉魯肽是一種新一代人工合成的降糖藥，體內(nèi)及體外試驗(yàn)證實(shí)能調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的分化和增殖，并改善胰島素抵抗的認(rèn)知功能，但對(duì)于尿白蛋白與肌酐比值（ACR）與足細(xì)胞標(biāo)志蛋白（PCX）的比較研究較少。基于此，本研究選取2019年10月—2020年1月韶關(guān)市鐵路醫(yī)院收治的65例2型糖尿病MCI患者為研究對(duì)象，旨在探討利拉魯肽對(duì)2型糖尿病輕度認(rèn)知功能損害（MCI）患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的65例2型糖尿病MCI患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組（n=32）和觀察組（n=33）。對(duì) 照 組 男15例，女17例；年 齡45～55歲，平 均（51.36±2.20）歲；患病時(shí)間2～4年，平均（2.23±0.31）年；MoCA評(píng)分12～26分，平均（20.04±1.23）分。觀察組男14例，女19例；年齡46～55歲，平均（51.39±2.26）歲；患病時(shí)間2～5年，平 均（2.34±0.12）年；MoCA評(píng)分12～26分，平均（20.21±1.02）分。兩組一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)患者及家屬同意及醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合2型糖尿病MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②認(rèn)知功能評(píng)估MoCA＜26分[4]；③對(duì)藥物耐受者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病者；②精神病史及嚴(yán)重心肺功能不全等疾病者；③合并其他基礎(chǔ)疾病者。

1.3 方法

對(duì)照組予以常規(guī)治療，二甲雙胍（國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g×20片）應(yīng)遵醫(yī)囑服藥。應(yīng)從小劑量開始使用，根據(jù)患者病情狀況，逐漸增加劑量。起始劑量為0.5 g，2次/d，隨餐服用。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予利拉魯肽治療：利拉魯肽（國藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 mL:18 mg），推薦劑量不超過1.8 mg/d。兩組均治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組血糖水平、尿白蛋白與肌酐比值（albumin-creatinine ratio, ACR）與足細(xì)胞標(biāo)志蛋白（podocalyxin, PCX）水平及認(rèn)知功能評(píng)分（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）。

①分別在患者治療前及治療4周后測(cè)量空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose, 2 hPG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）。

②分別在患者治療前及治療4周后收集患者晨尿（中段）3～4 mL，離心取上清液，檢測(cè)尿mAlb和尿Cr，取平均值并計(jì)算ACR。PCX檢測(cè)采用免疫比濁法，試劑由虹業(yè)抗體科技有限公司提供。

③MoCA評(píng)分:治療前及治療4周后評(píng)價(jià)患者的認(rèn)知功能，包括執(zhí)行功能、語言流暢性、工作記憶、視知覺。每項(xiàng)為10分，得分越高表明認(rèn)知功能越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以(±s)表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者糖代謝水平對(duì)比

治療前，兩組患者糖代謝水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組患者的糖代謝水平（FPG、2 hPG、HbA1c）均有所下降，其中觀察組患者明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者糖代謝水平對(duì)比(±s)

表1 兩組患者糖代謝水平對(duì)比(±s)

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別觀察組（n=33）對(duì)照組（n=32）t值P值FPG（mmol/L）治療前9.75±1.35 9.68±1.23 0.211＞0.05治療后（6.01±1.51）*（8.09±1.72）*4.978＜0.05 2 hPG（mmol/L）治療前12.52±2.34 11.19±3.53 1.721＞0.05治療后 （7.44±2.12）* （10.69±1.65）*6.626＜0.05 HbA1c（%）治療前8.23±1.71 8.08±1.31 0.381＞0.05治療后（6.05±1.52）*（7.24±1.62）*2.934＜0.05

2.2 兩組患者ACR與PCX水平對(duì)比

治療前，兩組患者的ACR、PCX水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組患者ACR、PCX水平均下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者ACR與PCX水平對(duì)比(±s)

表2 兩組患者ACR與PCX水平對(duì)比(±s)

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別觀察組（n=33）對(duì)照組（n=32）t值P值A(chǔ)CR（μg/L）治療前7.71±1.35 7.66±1.23 0.156＞0.05治療后（4.02±1.51）*（6.05±1.12）*15.103＜0.05 PCX（mg/μmol）治療前12.51±1.34 12.19±2.53 0.634＞0.05治療后（5.43±2.12）*（9.67±1.65）*7.993＜0.05

2.3 兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分對(duì)比

治療前，兩組患者的MoCA評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分均上升，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者認(rèn)知功能評(píng)分對(duì)比［(±s)，分］

表3 兩組患者認(rèn)知功能評(píng)分對(duì)比［(±s)，分］

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別觀察組（n=33）對(duì)照組（n=32）t值P值執(zhí)行功能治療前3.04±0.51 3.12±0.63 0.562＞0.05治療后（7.21±1.54）*（5.34±1.67）*4.689＜0.05語言流暢性治療前4.45±1.64 4.41±1.93 0.091＞0.05治療后（7.21±1.98）*（5.26±1.93）*4.021＜0.05工作記憶治療前5.23±1.89 5.29±1.17 0.154＞0.05治療后（8.89±1.58）*（6.45±1.41）*6.574＜0.05視知覺治療前4.67±1.17 4.61±1.12 0.211＞0.05治療后（7.45±1.43）*（5.34±1.89）*?5.064＜0.05

3 討論

2型糖尿病MCI主要是由于靶細(xì)胞對(duì)胰島素不敏感而引起的代謝障礙性疾病，此類患者伴有明顯的記憶障礙或其他認(rèn)知功能障礙，通常表現(xiàn)為理解、語言、判斷能力受損，記憶功能減退等[4-5]。臨床通常采用二甲雙胍治療，對(duì)胰島素控制具有明顯作用，但在認(rèn)知功能改善方面不理想，使得出現(xiàn)預(yù)后不佳的結(jié)果。為此探求合理的聯(lián)合治療方法對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要。

利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1類似物，屬于內(nèi)源性腸促胰島素激素，可促進(jìn)胰腺β細(xì)胞葡萄糖濃度依賴性地分泌胰島素，加速體內(nèi)葡萄糖的分解和排出,可作用在大腦中樞后，能夠增加患者飽腹感，控制患者血糖情況的同時(shí)，可一定程度減退患者的食欲[6-7]。有效延緩2型糖尿病進(jìn)展，減輕認(rèn)知功能損害。聯(lián)合二甲雙胍可加速纖維蛋白的溶解過程，改善由糖尿病引起的腎部病變癥狀。

FPG、2 hPG、HbA1c是評(píng)價(jià)2型糖尿病MCI常見臨床指標(biāo)。本研究中，治療后，兩組患者的血糖水平均有所下降，其中觀察組患者明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。說明利拉魯肽對(duì)于血糖控制具有明顯作用。利拉魯肽可刺激胰島素釋放，降低血清中胰高血糖素水平來降低血糖，抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA 還原酶的活性，聯(lián)合二甲雙胍通過抑制二肽基肽酶4的作用，抑制胰高血糖素的分泌，從而達(dá)到控制血糖的目的。

ACR是糖尿病早期腎損傷尿蛋白升高的重要指標(biāo)，PCX可反映足細(xì)胞的損傷程度，是糖尿病腎病早期改變之一，與蛋白尿的發(fā)生密切相關(guān)[8]。本研究中，治療后，兩組患者ACR，PCX水平均下降，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），表明利拉魯肽可減少患者的蛋白尿及對(duì)腎臟的損傷。利拉魯肽在阻礙炎性因子表達(dá)時(shí)，能減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而緩解蛋白尿，對(duì)腎功能起保護(hù)性作用[9-10]；再加之通過抑制CAMP-PKA 途徑能顯著降低細(xì)胞外基質(zhì)大量積聚在腎臟中，進(jìn)而緩解腎臟的受損傷程度，有利于腎臟生理排泄功能的改善，從而減輕氧化應(yīng)激對(duì)足細(xì)胞的損傷。

MoCA評(píng)分是評(píng)價(jià)認(rèn)知功能恢復(fù)的常見臨床指標(biāo)[11]。本研究中，治療后，兩組患者的MoCA評(píng)分均上升，且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05），表明利拉魯肽可提高患者認(rèn)知功能水平。利拉魯肽通過調(diào)節(jié)葡萄糖代謝而發(fā)揮作用，具有神經(jīng)營養(yǎng)作用和保護(hù)認(rèn)知功能作用，可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育及神經(jīng)細(xì)胞突觸形成和影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、攝取[12]。聯(lián)合二甲雙胍通過積極控制血糖水平有助于改善患者認(rèn)知功能，有助于延緩患者向癡呆轉(zhuǎn)化，提高患者的認(rèn)知功能。

綜上所述，2型糖尿病MCI患者使用利拉魯肽治療可降低血糖水平，減少蛋白尿及對(duì)腎臟的損傷，提高認(rèn)知功能。