陶凌晨 王康莉 于心雨 李珊珊 鄭火青 胡福良

（浙江大學動物科學學院，杭州 310058）

蜂王漿是最重要的蜂產(chǎn)品之一，化學成分復雜，生物學活性豐富，應(yīng)用領(lǐng)域廣泛。關(guān)注國內(nèi)外蜂王漿研究動態(tài)，了解蜂王漿研究熱點，有助于國內(nèi)蜂王漿科學研究更好地向縱深發(fā)展，有助于蜂王漿產(chǎn)業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展。本文介紹了2021 年度國內(nèi)外蜂王漿論文、專利情況，從地域和研究領(lǐng)域兩方面入手，對蜂王漿的研究進行了分析比較，并對蜂王漿研究的趨勢作出展望。

1 蜂王漿相關(guān)研究性論文

1.1 論文數(shù)量及地域分布

根 據(jù)Google Scholar、Elsevier、Springerlink、NCBI、Web of Science、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫的搜索結(jié)果，2021年度發(fā)表與蜂王漿相關(guān)的中、英文研究論文共90 篇，包括62 篇SCI 收錄論文，10 篇普通英文論文，以及18 篇中文論文，其中5 篇是中文核心期刊論文。2021年發(fā)表的蜂王漿研究論文數(shù)量是近5 年來最多的（表1）。

表1 2017～2021年蜂王漿研究論文數(shù)

在62 篇SCI 論文中，第一作者單位是中國的有12 篇，是2021 年發(fā)表蜂王漿相關(guān)論文最多的國家。其他國家包括：伊朗和土耳其各8 篇，日本和沙特阿拉伯各5 篇，美國和西班牙各4 篇，埃及和波蘭各3 篇，巴西、意大利和印度尼西亞各2 篇，德國、馬來西亞、立陶宛和葡萄牙各1 篇。2021 年發(fā)表的SCI 論文數(shù)量相比2020 年有所提升。2021 發(fā)表的蜂王漿相關(guān)的中文核心論文有5 篇，相比2020 年有所減少。

1.2 研究領(lǐng)域分布

2021年蜂王漿研究仍然主要集中于生物學活性、化學成分分析和質(zhì)量控制。在62 篇SCI 論文中，有45 篇是有關(guān)蜂王漿及其活性成分的生物學活性研究，有10 篇是有關(guān)蜂王漿成分、理化特性和質(zhì)量控制的研究。此外，有7 篇是有關(guān)蜂王漿的研究綜述。

2 蜂王漿研究新進展

2.1 蜂王漿質(zhì)量控制研究

蜂王漿的化學成分十分復雜，會受到蜜蜂的食物來源及環(huán)境變化的影響。de Almeida 等[1]研究發(fā)現(xiàn)，在蜂糧中添加鋅能抑制參與哺乳蜂幼蟲和腺體發(fā)育的王漿主蛋白（MRJP1、MRJP2、MRJP3、MRJP5和MRJP7）的表達及促進參與防御系統(tǒng)的王漿主蛋白（MRJP8 和MRJP9）的表達，從而影響蜂群的營養(yǎng)和維持。

汞是一種有毒的重金屬，可以在生物體內(nèi)積累，引發(fā)多種疾病。Astolfi 等[2]建立了一種用冷蒸汽原子熒光光譜法測定小批量蜜蜂和蜂產(chǎn)品中的汞的分析方法，并且將這種方法應(yīng)用于意大利的六個地區(qū)收集的真實樣本（蜂蜜、蜂蠟、花粉和蜂膠）上，結(jié)果顯示蜜蜂體內(nèi)的汞濃度高于其他基質(zhì)，并且由于工業(yè)污染和廢氣排放，汞污染與人類活動有密切聯(lián)系。Milone等[3]發(fā)現(xiàn)殺蟲劑會影響哺育蜂合成蜂王漿的質(zhì)量，如24-亞甲基膽固醇酯、王漿主蛋白和王漿酸等營養(yǎng)物質(zhì)含量顯著降低；此外，在有殺蟲劑殘留的蜂群中，蜂王的蜂王漿供應(yīng)量會降低。這說明殺蟲劑會同時降低蜂王漿的質(zhì)量及產(chǎn)量，并且可能會對蜂王的發(fā)育有不利影響，甚至會造成哺育蜂腺體退化等問題。Regina 等[4]通過蛋白組學檢測發(fā)現(xiàn)殺蟲劑草甘膦會降低蜂王漿中MRJP3 的含量。

貯藏條件也是影響蜂王漿成分的重要因素。Ma等[5]比較了普通意大利蜜蜂和王漿高產(chǎn)蜜蜂在24h、48h 和72h 生產(chǎn)的蜂王漿的代謝特征。一方面，兩個蜂種生產(chǎn)的蜂王漿的代謝物豐度、水分含量和抗菌活性基本沒有變化，表明這兩種蜂王漿質(zhì)量相似。另一方面，相較于48h 和72h 生產(chǎn)的蜂王漿，24h 生產(chǎn)的蜂王漿生物活性物質(zhì)豐度更高，水分含量更低，但是產(chǎn)量較低，說明提前至24h 采收可獲得較高的品質(zhì)，但不適宜商業(yè)生產(chǎn)。Hu 等[6]對不同貯藏溫度和時間的蜂王漿的抗菌活性和蛋白質(zhì)組學進行綜合分析，證實了抗菌性能與貯藏溫度和時間之間呈負相關(guān)關(guān)系。值得注意的是，因MRJP4 對溫度更為敏感，且變化趨勢與蜂王漿一致，所以可以作為一種可靠的蜂王漿降解標志物。基于這些結(jié)果，它們建立了一種檢測MRJP4 的膠體金免疫分析試紙條，為檢測蜂王漿新鮮度提供一種快捷的方法。

雄蜂蛹通常被認為是雄性“蜂王漿”等價物，由于兩者相似性很高，如何尋找特征物質(zhì)鑒別摻假蜂王漿是一個亟待解決的問題。Sidor 等[7]比較了來自同一蜂群的蜂王漿及雄蜂蛹的化學成分和生理活性，發(fā)現(xiàn)雄蜂蛹和蜂王漿在化學成分方面有很多相似之處，前者含有更豐富的蛋白質(zhì)、氨基酸、類固醇和多酚，且表現(xiàn)出更高的生物活性。其中，阿魏酸和鞣花酸是雄蜂蛹中特有的物質(zhì)，淀粉酶和α-葡萄糖苷酶是雄蜂蛹特有的酶，可以用于鑒別雄蜂蛹和蜂王漿。

2.2 蜂王漿化學成分研究

已有大量研究表明蜂王漿中的水溶性蛋白有多種功能活性，但對醇溶性蛋白的活性研究甚少。Yuan 等[8]對新疆黑蜂蜂王漿醇溶蛋白的兩種主要蛋白質(zhì)進行了純化和鑒定，經(jīng)LC-MS/MS 鑒定，一種為葡萄糖神經(jīng)酰胺酶，另一種為王漿主蛋白1（MRJP1），其中葡萄糖神經(jīng)酰胺酶可降解細胞膜上的葡萄糖神經(jīng)酰胺，破壞細胞膜結(jié)構(gòu)，從而導致細胞壞死。

Sari 等[9]首次使用高效液相色譜（UPLC）結(jié)合四極飛行時間質(zhì)譜（QTOF/MS）對印度尼西亞不同產(chǎn)地的4 種蜂王漿進行了化學圖譜分析，鑒定出了30種以上的化合物，并且比較了這4 種類型蜂王漿在化學成分上的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)班加內(nèi)加拉和基迪里樣品中蔗糖和植物糖含量最高，而二甲基羅丹酸是班加內(nèi)加拉蜂王漿特有的物質(zhì)，在其他樣品中均未檢測到；德馬克和圖班的蜂王漿含有更多的脂肪酸和低聚糖。通過分析，可以對不同來源和地區(qū)的蜂王漿進行鑒別，并針對性地利用其中的特征性成分。

2.3 蜂王漿的生物學活性及其作用機制研究

蜂王漿的多種生物學活性越來越受到研究者的關(guān)注。2021 年發(fā)表的7 篇英文綜述中有6 篇是對蜂王漿生物學活性的綜述。Collazo 等[10]回顧了近年來有關(guān)蜂王漿成分及其生物活性和在健康應(yīng)用上的研究，并對蜂王漿或其特定成分具有的抗高血脂、抗氧化、抗增殖、抗微生物、神經(jīng)保護、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗衰老和雌激素作用等活性進行了綜述。

Uversky 等[11]報道了蜂王漿蛋白包含不同的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，具有多個翻譯后修飾的位點，其中許多是無序的結(jié)合位點，與特定分子結(jié)合蜂王漿蛋白的構(gòu)象可能會發(fā)生變化。這些結(jié)果表明，蜂王漿蛋白質(zhì)和肽的多功能性是由于它們的結(jié)構(gòu)異質(zhì)性和多態(tài)性引起的。Nainu 等[12]綜述了包括蜂王漿在內(nèi)的蜂產(chǎn)品的醫(yī)藥前景，主要關(guān)注抗癌、抗菌、抗病毒和抗寄生蟲方面的特性。Suleiman 等[13]綜述了在男性生殖障礙上有潛在預(yù)防和治療價值的蜂產(chǎn)品，包括蜂蜜、蜂王漿、蜂花粉、蜂幼蟲、蜂糧、蜂蠟和蜂毒。這些蜂產(chǎn)品對類固醇生成、精子生成、氧化應(yīng)激、炎癥方面顯示出積極的作用，從而使它們有希望成為預(yù)防和治療男性不育癥的可能療法。Li 等[14]對蜂王漿蛋白及其衍生肽的制備、性質(zhì)和生物活性進行了綜述，同時指出蜂王漿作為功能性食品，蜂王漿蛋白不僅是必需氨基酸的豐富來源，也是制備生物活性肽的優(yōu)良底物，需要進一步研究來表征王漿主蛋白和肽的功能特性，探索生物活性肽的制備和潛在的新活性，提高其生物利用度。

2.3.1 抗氧化活性

蜂王漿是一種有效的天然抗氧化劑，其主要的抗氧化成分是多酚類和黃酮類化合物、蛋白質(zhì)、多肽、小肽和脂肪酸等[15]。熱應(yīng)激易導致睪丸產(chǎn)生氧化應(yīng)激和精子凋亡，Mahdivand 等[16]給熱應(yīng)激小鼠口服100mg/kg/day 劑量的蜂王漿，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服蜂王漿可顯著降低丙二醛（MDA）水平，提高總抗氧化能力（TAC）和過氧化氫酶（CAT）水平，提高小鼠的抗氧化能力，緩解熱應(yīng)激誘導的損傷；在抗精子凋亡方面，蜂王漿促進小鼠抗凋亡因子Bcl-2 表達，抑制P53 和caspase-3 表達。蜂王漿可通過提高小鼠抗氧化能力，抑制生殖細胞凋亡，顯著改善熱應(yīng)激導致的睪丸組織損傷。蜂王漿可提高保存狀態(tài)下公羊精子谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）、TAC、SOD 活性，降低MDA 水平，提高精子抗氧化水平[17]。

Khazaei 等[18]用蜂王漿治療患有多囊卵巢綜合征（PCOS）的小鼠，血清檢測雌性激素和抗氧化能力，結(jié)果顯示，蜂王漿增加了鐵還原抗氧化能力（FRAP）和孕酮水平，降低雌二醇和NO 水平，維護生殖系統(tǒng)抗氧化功能。Aksakal 等[19]在斑馬魚飼料中添加蜂王漿，檢測肌肉，肝臟、腎臟中SOD、CAT、GPx、谷胱甘肽還原酶（GR）和谷胱甘肽s -轉(zhuǎn)移酶（GST）活性和基因表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蜂王漿組抗氧化酶基因表達均顯著上調(diào)，抗氧化酶活性總體上提高，且這種抗氧化功能的提高依賴蜂王漿劑量。蜂王漿對多囊卵巢綜合征這種代謝紊亂疾病有良好的緩解效果。Chi 等[20]給小鼠飼喂不同劑量的蜂王漿，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蜂王漿可以豐富血清白介素-10 的含量，提高肝腎抗氧化水平（TAC、SOD、GPx），調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，適量服用蜂王漿可以保護機體健康。進一步研究富硒蜂王漿的抗氧化功能以及腸道菌群的影響發(fā)現(xiàn)，富硒蜂王漿能有效提高肝腎GPx 水平和TAC 活性，以及腎臟SOD 水平，并且可優(yōu)化腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加Lachnospiraceae NK4A136 group、Prevotellaceae UCG 001、Rikenellaceae RC9 gut group 和Oscillibacter 豐度，降低Alistipes 豐度，根據(jù)抗氧化指標和菌群的相關(guān)性分析，抗氧化功能與豐度上調(diào)的菌群成正相關(guān)，與下調(diào)的菌群呈負相關(guān)[21]。

Aslan 等[22]用氟化物誘導大鼠產(chǎn)生心臟損傷，再給大鼠灌胃蜂王漿，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心臟組織中的MDA水平降低，谷胱甘肽（GSH）水平升高；蜂王漿抑制Bcl-2、Gsk-3 和NF-κB 蛋白表達，促進caspase-3、caspase-9、caspase-6、Bax、BDNF 和Nrf-2 蛋 白 表達，通過緩解損傷和提高抗氧化能力保護心臟。蜂王漿蛋白經(jīng)過不同商業(yè)酶酶解后的水解液和蜂王漿蛋白對Fenton 反應(yīng)誘導的不同生物分子DNA 氧化損傷均有顯著的抑制作用，并能抑制低密度脂蛋白的氧化。蜂王漿在保護植物免受氧化損傷方面效果顯著[23]。Acar[24]用蜂王漿處理苯甲酸鈉誘導的蔥屬植物鱗莖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蜂王漿可以抑制苯甲酸鈉誘導的脂質(zhì)過氧化物MDA 和過度氧化導致的抗氧化酶SOD、CAT、GR 水平升高，緩解苯甲酸鈉誘導的氧化應(yīng)激損傷。

2.3.2 抗菌活性

蜂王漿在抗菌方面的研究也越來越廣泛和深入。為了對抗多藥耐藥細菌對人類健康的威脅，Zhou 等[25]首次從蜂王漿中分離得到一種兩親性抗菌肽Jelleine-1，這種抗菌肽具有廣泛的抗菌譜和較小的毒性，為了提高其抗菌活性，它們研發(fā)出多種新型Jelleine-1 類似物，對多種革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌，包括耐多藥銅綠假單胞菌均表現(xiàn)出很強的抗菌活性。此外，以蜂王漿為原料合成的綠色合成納米銀顆粒對革蘭氏陰性菌鼠傷寒鏈球菌具有較高的抗菌活性[26]。Feng 等[27]研究了不同齡期幼蟲蜂王漿和從蜂王漿中純化出的N-糖基化蜂王漿主蛋白2（N-MRJP2）的抗菌作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同齡期幼蟲蜂王漿對未成熟的幼蟲具有免疫抗菌作用，N-MRJP2通過干擾細胞壁生物合成、增加細胞膜通透性、阻礙有氧呼吸、抑制細胞分裂和誘導細胞死亡，從而殺死革蘭氏陽性菌幼蟲芽孢桿菌。

2.3.3 抗腫瘤活性

蜂王漿具有的抗腫瘤活性與其獨特的脂肪酸成分密切相關(guān)。10-HDA 是蜂王漿最重要的脂肪酸，具有多種生理藥理活性。Aishah 等[28]研究了10-HDA 單獨或與廣泛用于腫瘤治療的烷基化劑環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CP）聯(lián)用對小鼠Ehrlich 實體瘤（EST）的抗腫瘤作用，發(fā)現(xiàn)2.5 mg/kg 和5 mg/kg 10-HDA 顯著降低了腫瘤體積、抑制率、腫瘤標志物（AFP、CEA）、血清肝腎酶[ALT、AST、肌酸酐（Cr）、尿素氮（BUN）]、脂質(zhì)過氧化物（LPO）、NO、TNF-α 水平、Bcl-2 表達水平，且提高了GPx、CAT、SOD 等抗氧化酶水平和凋亡相關(guān)基因（caspase-3、Bax）表達水平，與CP 聯(lián)用時，抗腫瘤效果更佳。

Chi 等[29]以含有一定濃度亞硒酸鈉的蔗糖溶液飼喂蜜蜂，生產(chǎn)富硒蜂王漿，研究富硒蜂王漿對肝癌的抑制作用及其機制，結(jié)果顯示，以H22 荷瘤小鼠為肝癌模型，灌胃蜂王漿和富硒蜂王漿后，荷瘤小鼠的血清炎癥因子（IL-2、TNF-α）水平升高，LDH 和AST 水平降低，肝功能損傷緩解，抗氧化和免疫功能提高，從而抑制了腫瘤生長。另外，通過16S rRNA測序和血清非靶向代謝組學檢測，結(jié)果表明，蜂王漿和富硒蜂王漿調(diào)節(jié)小鼠腸道菌群，增加腸道益生菌豐度（Muribaculaceae）。代謝組學結(jié)果顯示，非瑟酮和氧化型L-谷胱甘肽是代謝中的主要抗腫瘤物質(zhì)。根據(jù)基因和蛋白的檢測結(jié)果，蜂王漿和富硒蜂王漿通過抑制PI3K 的表達和AKT 的磷酸化，調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax的表達，激活caspase-9 和caspase-3 誘導細胞凋亡，下調(diào)COX-2 和VEGF 的表達，抑制血管生成。富硒蜂王漿可通過誘導細胞凋亡、抑制血管生成等途徑抑制腫瘤生長，并通過提高免疫功能和抗氧化活性等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。

蜂王漿與其他植物的活性成分聯(lián)合抗腫瘤作用也受到研究者的關(guān)注。Moubarak 等[30]通過百里醌和蜂王漿單獨或聯(lián)合作用于三陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞，研究這兩種物質(zhì)對乳腺癌的抑制作用和機制，結(jié)果顯示，百里醌濃度為15μmol/L 時對腫瘤細胞的抑制作用最顯著，蜂王漿濃度為5μg/mL，兩者聯(lián)合作用效果更佳，0.1μg/mL 和5μg/mL 蜂王漿均使腫瘤細胞凋亡水平升高，5μg/mL 蜂王漿組cleavedcaspase 3 表達水平高于0.1μg/mL 蜂王漿組，與百里醌聯(lián)用后，cleaved-caspase 3 表達水平顯著提高，而調(diào)控細胞周期的相關(guān)蛋白Ki67 并無明顯變化，說明百里醌與蜂王漿聯(lián)用主要通過誘導細胞凋亡途徑抑制乳腺癌細胞的生長。

2.3.4 神經(jīng)保護作用

Nguyen 等[31]研究了蜂王漿的抗抑郁作用，應(yīng)用嚴重抑郁癥（MDD）小鼠模型來研究蜂王漿對抑郁樣行為的影響。結(jié)果表明，無論是口服蜂王漿12d 還是單次側(cè)腦室注射，均可減少尾部懸吊試驗中的不動時間，這表明蜂王漿具有抗抑郁樣作用。此外發(fā)現(xiàn)，蜂王漿治療后，小鼠杏仁核區(qū)域sirtuin1 蛋白和氧化磷酸化（OXPHOS）相關(guān)蛋白的表達增加。Ghorbanpour等[32]的研究也發(fā)現(xiàn)蜂王漿和豐富的環(huán)境能改變壓力應(yīng)激大鼠的行為，有利于緩解壓力。

血管性癡呆（VaD）是繼阿爾茨海默病（AD）之后第二常見的癡呆類型，但仍無有效的治療方法，人們迫切希望尋找到新的神經(jīng)保護劑。Sirinupong 等[33]通過細胞實驗和動物實驗證實酶解后的蜂王漿能減弱過氧化氫和谷氨酸誘導的SH-SY5Y 細胞損傷，提升血管性癡呆大鼠的認知水平。大量研究表明，快速眼動睡眠剝奪（REM-SD）對神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生影響，進而影響行為、學習和記憶。Khodaverdiloo 等[34]的研究發(fā)現(xiàn)給予REM-SD 懷孕母鼠蜂王漿治療，新生大鼠海馬體中神經(jīng)營養(yǎng)因子高表達，表明蜂王漿作為一種神經(jīng)保護劑，可以通過恢復神經(jīng)發(fā)生補償REMSD 的影響。

自噬是一種保守的細胞內(nèi)分解代謝途徑，可以促進神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)。Martinez-Chacon 等[35]研究發(fā)現(xiàn)王漿酸QBA 是一種自噬誘導劑，可在各種神經(jīng)元細胞系、小鼠和果蠅模型中觸發(fā)自噬，QBA 通過促進自噬延長果蠅的壽命，發(fā)揮對帕金森體內(nèi)和體外模型的神經(jīng)保護作用。

2.3.5 免疫調(diào)節(jié)、抗衰老作用

機體衰老會導致免疫力下降，蜂王漿抗衰老和免疫調(diào)節(jié)活性一直是國內(nèi)外研究熱點。Bouamama等[36]通過體外培養(yǎng)來自老年人和年輕人的外周血單個核細胞（PBMCs），發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)基中添加蜂王漿能顯著改善老年P(guān)BMCs 的增殖。伴隨著NO 和IL2、IL-4、IL-6 的釋放，蜂王漿增加了PBMCs 細胞內(nèi)GSH 和MDA 水平，使之趨于年輕化。Natarajan 等[37]探究了蜂王漿作為補充劑對先天性免疫調(diào)節(jié)的潛在益處。在秀麗隱桿線蟲模型上，發(fā)現(xiàn)從卵孵化到長大階段補充蜂王漿可以保護線蟲免受金黃色葡萄球菌感染。進一步的機理研究證明,蜂王漿通過調(diào)控IIS/DAF-16、p38 MAPK 和Wnt 的信號通路來調(diào)節(jié)先天免疫。此外，與非治療組相比，補充飼喂蜂王漿的老年秀麗隱桿線蟲在各種細菌感染下存活更久，這個結(jié)果表明蜂王漿可能有助于延遲先天免疫。Eslami-Kaliji等[38]研究發(fā)現(xiàn)，10-HDA 作為TLR4 的拮抗劑，有可能用于預(yù)防自身免疫疾病和生物材料植入或異體移植時的排斥反應(yīng)。

2.3.6 對肌肉、骨骼、皮膚的保護作用

氟化物作為一種常見的化學污染物，對動物機體的牙齒、骨骼和肌肉等各種組織都造成了極大的損害。Aslan 等[39]通過氟化物誘導大鼠肌肉損傷，研究蜂王漿對大鼠肌肉損傷的保護作用。研究表明，蜂王漿通過促進Caspase-3、Caspase-6 和Bax 蛋白表達水平，抑制Bcl-2、TNF-α 和IL1-α 蛋白表達減少肌肉組織中的細胞凋亡以及炎癥的產(chǎn)生，另外，肌肉組織的MDA、GSH 和CAT 的檢測結(jié)果和組織病理學分析結(jié)果也證實了蜂王漿對大鼠肌肉損傷具有保護作用。

Fujisue 等[40]進行了一項雙盲的臨床試驗來研究蜂王漿對絕經(jīng)后婦女骨代謝的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑，持續(xù)6 個月服用蜂王漿可以改善絕經(jīng)后女性股骨骨礦物質(zhì)密度（BMD）和力量的下降。目前已有的研究表明蜂王漿具有抗骨質(zhì)疏松的功效，但蜂王漿中真正發(fā)揮作用的成分還是未知。Hattori 等[41]探究了蜂王漿蛋白對去卵巢雌性大鼠骨礦物質(zhì)密度和強度的影響，同樣發(fā)現(xiàn)蜂王漿蛋白有助于預(yù)防性激素相關(guān)的骨骼異常和骨質(zhì)流失，推進了蜂王漿保護更年期骨健康方面的研究。

口腔粘膜炎（OM）是一種常見且嚴重的癌癥治療藥物引起的并發(fā)癥，不僅影響患者的生活質(zhì)量，還會增加繼發(fā)感染的風險，可能導致延誤腫瘤治療。Severo 等[42]評估了蜂王漿、蜂膠和激光療對5-氟尿嘧啶造成的OM 的療效。結(jié)果表明，蜂王漿、蜂膠以及自身骨髓移植（PBMT）都可有效治療 OM，考慮到一些發(fā)展為OM 的患者無法使用 PBMT，該研究表明局部應(yīng)用蜂王漿和蜂膠可能是治療OM 的重要替代品。Lin 等[43]研究發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)和體外模型中，板栗花期蜂王漿比油菜花期蜂王漿具有更好的促進傷口愈合作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)，板栗花期蜂王漿可通過促進角質(zhì)形成細胞的生長和遷移，調(diào)節(jié)水通道蛋白3（AQP3）的表達，調(diào)節(jié)鈣離子和MAPK 通路并介導炎癥反應(yīng)，促進皮膚傷口愈合。此外，通過蛋白質(zhì)組學和代謝組學比較分析，鑒定出了15 個差異蛋白質(zhì)和631 個差異化合物，推測不同來源蜂王漿的傷口愈合特性是由一些不同的成分引起的。

2.3.7 血管、肝腎保護和抗糖尿病作用

蜂王漿對肝臟保護方面的研究也越來越多。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作為一種由脂質(zhì)過度積累和氧化應(yīng)激導致的代謝類疾病，已經(jīng)成為慢性肝損傷的主要原因之一。Zhang 等[44]研究了蜂王漿主蛋白（MRJPs）對非酒精性脂肪性肝病的預(yù)防和治療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對肝細胞進行蜂王漿主蛋白預(yù)處理，能夠顯著減少油酸誘導的NAFLD 細胞模型中的脂質(zhì)和甘油三酯含量，同時，抑制細胞產(chǎn)生ALT 和AST。與模型組相比，蜂王漿組均可恢復SOD 水平和線粒體膜電位，其中，在油酸誘導的HepG2 細胞上，蜂王漿主蛋白還顯著上調(diào)了沉默信息調(diào)控因子2 相關(guān)蛋白3、線粒體SOD2 和細胞色素c 氧化酶亞基IV 的表達。肝臟缺血再灌注（IR）是肝臟手術(shù)、肝臟移植手術(shù)中無法避免的過程，在此過程中，會引起氧化應(yīng)激損傷、炎癥和線粒體功能障礙等問題。Ali 等[45]對蜂王漿抗肝臟缺血再灌注損傷的作用及分子機制進行了研究，結(jié)果顯示，200 mg/kg 蜂王漿預(yù)處理后胰島素抵抗（IR）大鼠的肝功能異常，以及IR 肝臟組織病理表現(xiàn)出的炎性細胞浸潤，血竇充血擴張，竇腔浸潤等得到顯著改善。其可能的作用機制是通過調(diào)控細胞紅蛋白、Nrf-2/HO-1/COX-4 和P38-MAPK/NFκb-p65/TNF-α 信號通路，提高肝臟Nrf-2、HO-1、COX-4 和細胞紅蛋白的表達，減少P38-MAPK、NFκB-p65 和TNF-α 的表達，顯著減輕炎癥反應(yīng)，保護肝臟免受IR 損傷。

Pourmobini 等[46]研究了蜂王漿聯(lián)合納米銀治療肝臟和腎臟的炎癥，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，蜂王漿處理降低了腎臟IL-6 水平，蜂王漿和納米銀降低了腎臟和肝臟的白介素-1β 水平，表明蜂王漿聯(lián)合納米銀具有良好的抗炎作用。Nohair[47]研究了蜂蜜蜂王漿混合物對鏈脲佐菌素誘導的1 型糖尿?。═1DM）大鼠生化指標的影響，結(jié)果表明，與對照組和二甲雙胍治療組相比，蜂蜜蜂王漿治療組顯著降低了血漿低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）含量和甘油三酯。動脈粥樣硬化與炎癥和巨噬細胞增殖有關(guān)，因此抑制巨噬細胞增殖和減少炎癥可能對動脈粥樣硬化的治療起到有益作用。Sato 等[48]的研究發(fā)現(xiàn)，蜂王漿蛋白包括Royalisin、MRJP1 和MRJP3 的降解產(chǎn)物可以特異性結(jié)合氧化的低密度脂蛋白（Ox-LDL），抑制巨噬細胞增殖。這些結(jié)果表明蜂王漿蛋白可能對動脈粥樣硬化具有治療作用。

2.3.8 生殖保護作用

蜂王漿對畜禽生殖系統(tǒng)的保護有積極作用。蜂王漿通過卵巢和卵泡的抗衰老，可延長蛋雞的產(chǎn)蛋期及提高蛋的品質(zhì)。Mahmoud 等[49]研究了蜂王漿對蛋雞生殖道形態(tài)（包括卵泡生長和輸卵管形態(tài)）、產(chǎn)蛋率和內(nèi)部蛋品質(zhì)性狀的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蜂王漿提高了58 周齡蛋雞的產(chǎn)蛋率和蛋品質(zhì)。此外，低劑量（100mg/kg）和高劑量（200mg/kg）的蜂王漿均增加了蛋雞卵泡的直徑和重量，改善卵泡的品質(zhì)，但對輸卵管比例和卵巢間質(zhì)重量沒有影響，且高劑量的蜂王漿對增加卵巢和子宮重量效果顯著。蜂王漿對多囊卵巢綜合征（PCOS）有良好的緩解效果，可以促進多囊卵巢綜合征小鼠成熟卵泡數(shù)量和黃體數(shù)量增加，卵巢和子宮重量顯著降低，改善卵巢結(jié)構(gòu)，維護生殖系統(tǒng)的健康[18]。

精子質(zhì)量對家禽養(yǎng)殖業(yè)至關(guān)重要，蜂王漿可提高公雞的精子質(zhì)量。Mirzaei 等[50]將不同濃度的蜂王漿稀釋劑添加到液體和冷凍貯藏的公雞精液中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于高濃度（10～40mg/mL）蜂王漿和零添加組，低濃度（5mg/mL）蜂王漿稀釋液顯著提高兩種保存狀態(tài)下精子的運動率、活力和精子膜的完整性，且可防止精子異常化；而相較于對照組，高濃度蜂王漿條件下保存的精子特性嚴重降低。另外，低濃度的蜂王漿還可以提高液體保存過程中抗氧化酶的表達量。因此，低濃度蜂王漿對改善公雞精子特性和提高精子抗氧化性能有顯著的效果。蜂王漿還可減少熱應(yīng)激對小鼠睪丸的損傷，抑制精子凋亡[16]。Saberivand 等[17]的關(guān)于蜂王漿保護冷凍公羊精子的研究結(jié)果也證實了這一點。因冷凍后的公羊精子各項活性顯著下降，降低了綿羊人工授精的效率，在精子冷凍劑中分別添加1%、2%和3%蜂王漿，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于1%和3%蜂王漿，2%蜂王漿在提高精子的運動活性和精子運動參數(shù)，保護精膜完整性，提高精子GPx、TAC、SOD，降低MDA 水平，減少精子異?；种艱NA 損傷和細胞凋亡方面效果更佳。

2.3.9 其他生物活性

組織纖溶酶原激活劑（tPA）作為溶栓治療，可以幫助限制中風損害和殘疾，然而，tPA 會對大腦產(chǎn)生炎癥及神經(jīng)毒性作用。Shabanizadeh 等[51]研究了用蜂王漿聯(lián)合間充質(zhì)干細胞（MSC）治療對卒中5 h 后的保護作用，結(jié)果顯示，以大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion,MCAO）小鼠為模型，小鼠間充質(zhì)干細胞組（mMSC）和小鼠間充質(zhì)干細胞聯(lián)合蜂王漿組（mMSC/RJ）顯著改善了小鼠的行為功能，顯著減少腦梗死的體積，并且，蜂王漿和mMSC/RJ 處理顯著降低了腦水腫，mMSC 和蜂王漿降低了血清促炎細胞因子水平，表明蜂王漿可以協(xié)同MSC 療法有效治療腦卒中。

被稱為“癌癥第一殺手”的肺癌，已經(jīng)成為中國乃至全球發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤之一。雖然它的發(fā)病機制很復雜，但是醫(yī)學界公認吸煙是肺癌發(fā)生的最重要因素之一。Pancar[52]研究了蜂王漿配合呼吸訓練對吸煙成癮者鐵代謝的影響，通過分析血液樣本結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，蜂王漿組、吸氣肌訓練（IMT）組和聯(lián)合治療組的鐵、鐵結(jié)合和總鐵結(jié)合能力都有顯著提升，從而得出結(jié)論，IMT 和蜂王漿補充劑通過改變香煙成癮者的鐵代謝來調(diào)節(jié)呼吸，對肺有積極的作用。

干眼癥是一種多因素疾病，其特征是眼部不適和視力受損。如今人們經(jīng)常使用空調(diào)和數(shù)字設(shè)備導致干眼癥發(fā)病率上升。目前的治療方法通常是滴人工淚液提供暫時的緩解，但效果不持久。Yamaga 等[53]用應(yīng)激誘導的干眼模型小鼠，證實蜂王漿中的乙酰膽堿和三種脂肪酸（10-羥基癸酸、8-羥基辛酸和3,10-二羥基癸酸）有助于淚液分泌，表明特定的蜂王漿脂肪酸有助于穩(wěn)定乙酰膽堿。Perminaite 等[54]制作了一款蜂王漿眼部凝膠，用于角膜局部使用，以增加制劑在眼表的保留時間和生物利用度。通過評估該凝膠理化特性（pH、流變特性、折光率）和體外藥物釋放量，證明凝膠均在可接受的pH 值范圍內(nèi)和折光率接近角膜特性，且無刺激性，釋放藥物更持久。蜂王漿凝膠具有成為眼部藥物制劑的潛力。

3 蜂王漿相關(guān)專利

3.1 專利數(shù)量情況

作為最大的蜂王漿生產(chǎn)和出口國，2021 年我國依然和往年一樣，有大量相關(guān)專利被授權(quán)或公示，這表明我國在蜂王漿相關(guān)領(lǐng)域的開發(fā)熱情和對知識產(chǎn)權(quán)保護的重視。2021 年在中國大陸地區(qū)公布的與蜂王漿有關(guān)的專利共有111 項，其中有44 項是被授權(quán)實用新型專利，67 項是公開未授權(quán)的發(fā)明專利（表2）。

表2 2021年中國（大陸）蜂王漿專利概況

3.2 專利領(lǐng)域分布

在中國（大陸）專利中，發(fā)明專利主要集中在蜂王漿制品、深加工工藝和質(zhì)量控制等領(lǐng)域，如：“一種蜂王漿蠶絲修護面膜（CN202110435728.7）”“一種蜂王漿雙歧桿菌粉的制備方法（CN202011294102.0）”“無蔗糖鮮蜂王漿丸的制備方法（CN202011375359.9）”“一種蜂王漿多肽及其制備方法和應(yīng)用（CN202110416277.2）”“ 蜂王漿新鮮度的生物標記物及其篩選方法（CN202110248185.8）”等；實用新型專利主要集中在蜂王漿生產(chǎn)機具的設(shè)計、生產(chǎn)方法以及相關(guān)制品領(lǐng)域，如：“一種蜂王漿生產(chǎn)用的定量取樣裝置（CN2020 21710135.4）”“蜂王漿稀釋裝置（CN202120079975.3）”“ 一種蜂王漿蛋白提純裝置（CN202022175642.9）”“ 一種蜂王漿桶里殘留蜂王漿回收裝置（CN20202189 5088.5）”“一種用于蜂王漿加工的防漏式成品儲存罐（CN202023025086.3）”等。

4 蜂王漿研究展望

與2020 年相比，2021 年國內(nèi)外蜂王漿研究的論文數(shù)量有所上升，生物學活性相關(guān)的論文數(shù)量的增加尤為顯著。與往年相比，2021 年國內(nèi)專利數(shù)量顯著上升，涉及蜂王漿的生產(chǎn)與加工、蜂王漿酶解制備多肽、蜂王漿在保健品化妝品上的應(yīng)用等領(lǐng)域，說明蜂王漿的應(yīng)用正在朝著深加工化、多元化的方向發(fā)展。

蜂王漿作為一種重要的蜂產(chǎn)品，其質(zhì)量控制及成分分析一直是研究的重點。2021 年的研究除了在蜂王漿成分的檢測方法的優(yōu)化之外，還有學者探究了不同時間點采收對蜂王漿成分的影響，為相關(guān)研究提供了一個新的思路。

作為一種具有多種生物學活性的保健食品和醫(yī)療補充療法，蜂王漿的生物學活性一直是研究的熱點。2021 年的研究主要集中在蜂王漿的神經(jīng)保護活性和抗氧化活性方面。本年度有多篇文獻研究蜂王漿蛋白及脂肪酸的生物學活性，表明蜂王漿功能研究的對象已經(jīng)逐步從蜂王漿整體邁入到蜂王漿功能活性組分，代表著蜂王漿研究領(lǐng)域的進一步深化。研究者的關(guān)注點也進一步從蛋白到肽，探究蜂王漿活性肽的制備和潛在的新活性，提高其生物利用度，獲得更大的商業(yè)價值，為蜂王漿作為功能性食品和潛在治療劑開發(fā)新的應(yīng)用。此外，蜂王漿在更年期綜合癥和生殖保護方面的研究也有較大的進展。

和近幾年一樣，中國仍然是蜂王漿研究的主力。此外，中東地區(qū)的蜂王漿研究數(shù)量和質(zhì)量有了顯著的提升，研究蜂王漿的地區(qū)正在進一步擴大，研究熱度逐漸升高。越來越多的科研團隊投入到蜂王漿的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究中，推動蜂王漿科研與產(chǎn)業(yè)的健康蓬勃發(fā)展。