李周雷 陳仲本

在過去幾十年中，淋巴瘤成像技術(shù)有了很大發(fā)展［1,2］，鎵-67（Ga-67）閃爍顯像是功能成像在淋巴瘤中的首次嘗試。然而，Ga-67 成像的特異度不高，它并非淋巴瘤甚或腫瘤的特異性靶向探針，由于伽馬相機成像的空間分辨率較差而且靈敏度低，并且輻射劑量相對較高；再者Ga-67 注射和掃描之間需2 d 間隔，這些因素都限制了Ga-67 在臨床上的應(yīng)用［3］。

正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）技術(shù)于1973 年被首次報道，1977 年第一臺全身PET 掃描儀研制成功，1990 年代初引入了PET/CT 多模態(tài)成像模式，且首次應(yīng)用于淋巴瘤的影像評估。Juweid 等［4］首次將氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層掃描（fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG/PET）納入淋巴瘤治療響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，并指出在彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）患者中，只要患者的病灶未排除FDG 攝取陽性，無論其根據(jù)CT 結(jié)果是完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR），長期結(jié)局都是相似的。這一結(jié)果得到了大量數(shù)據(jù)驗證，從而導(dǎo)致了2007 年淋巴瘤診療評估標(biāo)準(zhǔn)的重修［5］。這是第一個將PET 納入淋巴瘤對治療響應(yīng)評估的標(biāo)準(zhǔn)，與CT 相比，PET 具有更高敏感性和特異性，有望改善患者治療不足或過度治療現(xiàn)象。由于當(dāng)時針對淋巴瘤組織學(xué)亞型使用18F-FDG PET/CT 引導(dǎo)的治療數(shù)據(jù)有限，2007 年發(fā)表相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)主要是針對霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和DLBCL 設(shè)計的。此外，雖然通常在治療前便行18F-FDG PET/CT 顯像，但由于當(dāng)時可用數(shù)據(jù)有限，因此18F-FDG PET/CT 數(shù)據(jù)也尚未正式納入分期標(biāo)準(zhǔn)。

自2007 年標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布以后，隨著醫(yī)學(xué)界對18F-FDG PET/CT 顯像在淋巴瘤管理中應(yīng)用的關(guān)注，越來越多影像相關(guān)數(shù)據(jù)被獲取，包括支持18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤其他組亞型診療中作用的數(shù)據(jù)，特別是濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）［6］。在2011 年第11 屆惡性淋巴瘤國際會議（瑞士盧加諾）上，國際上主要的腫瘤學(xué)團體和淋巴瘤相關(guān)研究中心的代表以及病理學(xué)家、放射科醫(yī)生、放射腫瘤學(xué)家和核醫(yī)學(xué)醫(yī)師參加了研討會。此次會議就18F-FDG PET/CT 顯像在淋巴瘤中的使用標(biāo)準(zhǔn)化達成共識，即多維爾5分量表（Deauville five-point scale，D5PS）［7］。2013 年在盧加諾（Lugano）舉行的第12 屆國際惡性淋巴瘤會議（International Conference on Malignant Lymphoma，ICML）上成立了相關(guān)的影像和臨床小組委員會，提出用于淋巴瘤影像學(xué)分期、療效評價的Lugano 分類，并于2014 年發(fā)布［2,8］。這些普遍采用的指南旨在通過促進研究來改善淋巴瘤患者的診療評估方法，并為監(jiān)管機構(gòu)評估新療法提供參考。由于Lugano分類是PET/CT 中是所有親FDG 淋巴瘤亞型的分期標(biāo)準(zhǔn)，慢性淋巴細(xì)胞白血病、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤和蕈樣真菌病等不適用。此外，幾項針對HL 和DLBCL 的研究表明，18F-FDG PET/CT 掃描比骨髓活檢的靈敏度更高［9,10］。因此，除非病灶為18F-FDG PET/CT 陰性或者須驗證骨髓的其他相關(guān)狀況，在HL 的常規(guī)分期中或者在大多數(shù)DLBCL 患者中活檢已是非必要診斷手段。在治療響應(yīng)評估中，Lugano 分類建議使用D5PS 進行治療評估［7］，并將攜帶持續(xù)性FDG 陰性病灶的患者歸類于完全緩解。

由于18F-FDG PET/CT 可以更早地發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，其通常被用于治療后的監(jiān)測，從而及時對疾病進行干預(yù)，改善患者預(yù)后，例如18F-FDG PET/CT 可預(yù)測治療效果，因此中期PET 掃描可能會為淋巴瘤治療的風(fēng)險適應(yīng)策略提供指導(dǎo)，例如：對臨床認(rèn)為預(yù)后較差的患者行18F-FDG PET/CT 掃描以獲得較有效的治療響應(yīng)預(yù)測，以便及時選擇適合的療法，或者針對響應(yīng)較好的患者進行預(yù)測可免于過度治療，降低不良反應(yīng)。研究表明原發(fā)性縱隔B 細(xì)胞淋巴瘤［11,12］、HL［13］和FL［14］治療前代謝腫瘤體積具有很強的預(yù)測價值，這些信息可以為風(fēng)險適應(yīng)策略提供支持，在代謝成像的基礎(chǔ)上選擇最優(yōu)初始治療策略。然而，18F-FDG PET/CT 的應(yīng)用也需謹(jǐn)慎討論，例如超過80%淋巴瘤復(fù)發(fā)的患者會在預(yù)定的影像學(xué)檢查前就被診斷復(fù)發(fā)，因此，在該部分病例中，有關(guān)假陽性結(jié)果、輻射暴露增加、患者焦慮增加以及無臨床獲益就成18F-FDG PET/CT 被詬病的原因。Thompson 等［15］報道了680 例行化療的DLBCL 患者，81%達到CR，20%復(fù)發(fā)。幾乎三分之二的復(fù)發(fā)是在預(yù)定的就診之前發(fā)現(xiàn)，其復(fù)發(fā)指征包括：60%左右患者出現(xiàn)疾病相關(guān)癥狀或50%左右患者體檢異?；蛉樗崦摎涿干?，90%患者至少有其中一種癥狀。監(jiān)測影像學(xué)檢查還發(fā)現(xiàn)1.8%患者無癥狀復(fù)發(fā)，對結(jié)局無影響。El-Galaly 等［16］報告了1221 例丹麥和瑞典患者數(shù)據(jù)，丹麥患者接受常規(guī)成像（CT），瑞典患者無影像學(xué)檢查，其總體結(jié)局相當(dāng)。因此，Lugano 分類不鼓勵對治療后18F-FDG PET/CT 陰性的患者進行影像學(xué)監(jiān)測，尤其是HL或DLBCL 患者。因此，在通常無法治愈的疾病隨訪中應(yīng)謹(jǐn)慎使用影像學(xué)檢查，尤其是有腹腔內(nèi)、胸部或腹膜后疾病殘留的患者［3］。

另外，免疫療法的興起對Lugano 分類產(chǎn)生了新挑戰(zhàn)，須重新考慮分類標(biāo)準(zhǔn)以進行治療響應(yīng)評估。免疫療法中的檢查點抑制治療在各種實體瘤中有不俗的表現(xiàn)，最近在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中也顯示出獨特優(yōu)勢［17,18］。但是，約15%患者在免疫治療后的PET/CT 顯像中出現(xiàn)“閃耀”現(xiàn)象與進行性疾病鑒別困難；其次，微環(huán)境中的免疫細(xì)胞可能因治療而產(chǎn)生自身免疫或炎癥反應(yīng)，在18F-FDG PET/CT 掃描中也會出現(xiàn)陽性結(jié)果，這些都會使基于PET/CT 顯像結(jié)果的治療響應(yīng)預(yù)測出現(xiàn)偏差，導(dǎo)致過早停止?jié)撛诘挠行е委煛ｋm然，臨床上針對實體瘤制定了免疫應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)［19-22］，但這些標(biāo)準(zhǔn)都不適用于淋巴瘤。此外，18F-FDG PET/CT 和CT之間結(jié)果不一致的現(xiàn)象，例如：CT 中有殘余病變的根據(jù)免疫應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)為PR，而FDG 陰性時根據(jù)Lugano 準(zhǔn)為判定為CR。因此，臨床制訂了針對于淋巴瘤免疫治療的獨立標(biāo)準(zhǔn)［23］，對“閃耀”現(xiàn)象進行了定義和歸類，對于疑似產(chǎn)生“閃耀”現(xiàn)象的患者可繼續(xù)接受治療，直到活檢或臨床明確診斷出疾病進展或惡化為止。

隨著人們對淋巴瘤及PET/CT 的認(rèn)識及多學(xué)科交叉協(xié)作不斷加深，有關(guān)腫瘤微環(huán)境與PET 之間的相互作用的研究越來越成熟，例如Agostinelli 等［24］將化療2 個周期后的中期18F-FDG PET/CT（PET-2）與邏輯分析方法相結(jié)合，根據(jù)治療前微環(huán)境生物標(biāo)志物將PET-2 陰性患者分為3 個不同的風(fēng)險組，有望成為新的預(yù)測模型應(yīng)用于臨床。

目前，18F-FDG PET/CT 作為淋巴瘤評估的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，15%～20% DLBCL 患者、10%～15%HL 患者和幾乎所有FL 患者在基于代謝指標(biāo)被評定為CR 后仍會復(fù)發(fā)。研究表明，行根治性清除術(shù)后的慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的殘留病灶與FL［25］間存在相關(guān)性，18F-FDG PET/CT 影像學(xué)表征與殘留病灶評估可以對疾病進程及治療響應(yīng)有互補作用［23］，但仍需要進一步驗證。

目前，18F-FDG PET/CT 成像已徹底改變了淋巴瘤的治療管理。其在腫瘤分期中作用也越來越受到臨床的認(rèn)可，并已廣泛應(yīng)用于臨床對淋巴瘤診療管理策略制定［2,8］。未來，隨著科技的進步，分子遺傳和生物標(biāo)志物研究將能進一步提高18F-FDG PET/CT 的靈敏度和特異度，改善陰性和陽性預(yù)測值，將有更多的淋巴瘤患者從中獲益。