林建東，葉有志，蔣建武

（臺州仙琚藥業(yè)有限公司，浙江 臺州 317016）

甲潑尼龍（methylprednisolone）是第2 代甾體類糖皮質(zhì)激素藥物，其結(jié)構(gòu)式見圖1。臨床上主要用于炎癥（如風濕性疾病、原疾病、皮膚疾病等）、免疫抑制（器官移植）、獲得性溶血性貧血、成人繼發(fā)型血小板減少、腫瘤（成人白血病和淋巴瘤、兒童急性白血?。⑿菘?、內(nèi)分泌失調(diào)、原發(fā)及繼發(fā)性腎上皮質(zhì)功能減退等多種疾病的治療[1-2]，市場前景廣闊。例如，法瑪西亞普強公司（Pharmacia and upjohn）研發(fā)的注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（商品名稱為甲強龍）具有顯著的抗炎、免疫抑制及抗過敏活性。大劑量注射用甲強龍也可用于短期內(nèi)控制某些急性重癥疾病[3]。與潑尼松龍相比，甲潑尼龍除了具有糖皮質(zhì)激素的藥理活性外，其還有更強的抗炎作用和較弱的水、鈉潴留副作用。

圖1 甲潑尼龍的結(jié)構(gòu)式

發(fā)展高效、對環(huán)境友好且易產(chǎn)業(yè)化的甲潑尼龍合成工藝一直是學者們的研究重點。陳偉等[4]以氫化可的松為反應起始原料，經(jīng)亞甲基反應、還原反應和脫氫反應制備得到甲潑尼龍（Scheme 1）。

Scheme 1

化合物6α-甲基氫化產(chǎn)物（1）是合成甲潑尼龍的關鍵中間體，韓朝東[5]和劉東華[6]等以6α-甲基氫化產(chǎn)物為起始原料，經(jīng)過生物發(fā)酵、鹵代、親核取代、水解等步驟可制備得到甲潑尼龍（Scheme 2）。

Scheme 2

汪家振[7]公開了一種甲基潑尼松龍中間體6α-甲基氫化產(chǎn)物的化學合成方法（Scheme 3），以霉菌氧化物為起始原料，依次經(jīng)普氏氧化、溴代、脫溴、6 位次甲基化、6 位甲基化、縮酮保護、還原、水解等8 步反應可制備得到甲基潑尼松龍中間體6α-甲基氫化產(chǎn)物（1）。該反應路線較長，需要用到三氧化鉻和氯化錳等重金屬氧化劑等，產(chǎn)生的廢水污染較大，不適合工業(yè)生產(chǎn)，同時脫溴反應需要加壓條件下的氫氣和金屬鎳。

Scheme 3

Natsuko 等[8]以化合物14 為起始原料，經(jīng)酯化反應、縮酮保護、環(huán)氧化、格氏反應、水解、消除等6 步反應以23%的收率制備得到甲基潑尼松龍中間體6α-甲基氫化產(chǎn)物(1)（Scheme 4）。

Scheme 4

本研究在文獻[8]的路線基礎上作進一步改進（Scheme 5），主要改進點有以下兩方面：（1）整體路線以54%的收率制備得到甲基潑尼松龍中間體6α-甲基氫化產(chǎn)物(1)，相比之前的工藝路線收率提高了1 倍以上；（2）格氏反應、縮酮脫保護、消除3 個步驟中間產(chǎn)物無需分離，直接制備得到6α-甲基氫化產(chǎn)物(1)，其收率達65%以上。不僅簡化了制備步驟，降低了工藝成本，同時提高了總收率。

Scheme 5

1 實驗部分

1.1 主要原料

化合物10 為企業(yè)自產(chǎn)；其余原料及試劑均為試劑級，從安耐吉、阿拉丁等試劑有限公司購得。

1.2 化合物的合成

1.2.1 19 的合成

將乙二醇（7.0 g）、原甲酸三乙酯（21 mmol，3.2 g）、化合物10（8.7 mmol，3.0 g）及50 mL 二氯甲烷加入200 mL 圓底燒瓶中，室溫下攪拌5 min。加入對甲苯磺酸（0.87 mmol，0.15 g），于室溫下繼續(xù)反應6～8 h，薄層層析（TLC）監(jiān)測反應進度。反應完畢，加入三乙胺調(diào)節(jié)反應液pH=7～8，水洗、分液得有機層，真空下減壓濃縮得化合物19。

1.2.2 20 的合成

向100 mL 圓底燒瓶中加入上述所得化合物19 及36 mL 四氫呋喃。緩慢加入1.5 g 硼氫化鈉，加料完畢。升溫至60 ℃，保溫24 h，TLC 監(jiān)測反應進度。待反應結(jié)束，真空減壓濃縮，加冰醋酸調(diào)pH=6～7，向反應瓶中加入水并攪拌，可觀察到有固體析出，攪拌1 h，過濾，烘干得還原產(chǎn)物20，收率為98%。

將上述還原產(chǎn)物20 加入50 mL 圓底燒瓶中，加入20 mL 氯仿溶解完全，降溫至0 ℃～5 ℃，攪拌30 min，滴加間氯過氧苯甲酸，控制滴加溫度為0 ℃左右。滴加完畢，于30 ℃保溫反應8 h以上。反應結(jié)束后，用三乙胺調(diào)節(jié)反應液pH=8，加入水萃取，得有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得化合物20。收率85%。

1.2.3 1 的合成

將化合物20 加入三口圓底燒瓶中，加入四氫呋喃，通氮氣保護，攪拌，開始緩慢加入甲基氯化鎂，控制溫度不高于50 ℃。格氏試劑加完后，升溫回流反應4～5 h。

在圓底燒瓶中加入2 mL 冰醋酸、12 mL 水，降溫至0 ℃，將上述格氏反應液緩慢加入酸水中，控制溫度為50 ℃以下。加入二氯甲烷攪拌萃取，靜置分層，分離得有機層。

向上述有機層中加入硫酸水溶液，體系逐漸析出白色固體，于室溫下保溫反應2 h，緩慢滴加NaOH 溶液，取樣TLC 跟蹤反應完全后，降溫至50 ℃以下，加冰醋酸調(diào)節(jié)pH=6～7，pH 調(diào)節(jié)完畢，減壓濃縮，水析，過濾得固體。用甲醇重結(jié)晶得化合物1，收率為65%。

1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 5.74 (s,1H),4.52～4.44 (m,1H),2.95～2.66 (m,2H),2.61～2.33(m,4H),2.29 (s,3H),2.21～1.83 (m,7H),1.77～1.47(m,5H),1.44 (s,3H),1.10～1.01 (m,6H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3) δ 211.4,199.7,175.3,119.7,89.5,68.6,55.9,51.4,47.7,41.9,39.8,39.5,35.1,33.5,33.4,33.2,31.1,27.8,23.9,22.2,18.2,18.0。

2 結(jié)果與討論

2.1 環(huán)氧化物的合成

控制單一變量，考察了m-CPBA 的用量和反應溫度對環(huán)氧化物收率的影響。隨著m-CPBA 的用量不斷增加，收率逐漸提高，當m-CPBA 的摩爾比大于1.5 時，環(huán)氧化物的產(chǎn)率沒有明顯增加，且過量的過氧酸可能會引發(fā)副產(chǎn)物的生成，收率反而降低（圖2）。

圖2 m-CPBA 用量過反應收率的影響

溫度對反應收率的影響見圖3。分別設置了0 ℃、10 ℃、20 ℃、30 ℃、40 ℃等5 個梯度。從圖3中也看出，隨著溫度的提高，產(chǎn)率不斷提高；但當反應升溫度大于等于30 ℃時，收率不再明顯上升。綜上所述，得出環(huán)氧化產(chǎn)物的最優(yōu)條件為以二氯甲烷或者三氯甲烷為溶劑，m-CPBA（間氯過氧苯甲酸）摩爾比為1.5，在30 ℃下反應8 h。

圖3 溫度對反應收率的影響

2.2 格氏反應的條件優(yōu)化

化合物20 經(jīng)過與格氏試劑的環(huán)氧開環(huán)在C6位引入甲基?？疾炝烁袷显噭–H3MgCl）用量，反應溫度及反應溶劑對反應收率的影響，結(jié)果見表1。在控制反應溫度相同的條件下，減少或增加甲基氯化鎂的用量均無法促進化合物20 收率的提高（摩爾比1.5 為較優(yōu)用量）。隨后，對反應溫度作進一步篩選，結(jié)果表明65 ℃是較優(yōu)的反應溫度，收率可達82%。

表1 格氏反應影響因素研究Tab.1 Screening of Grignard reaction

2.3 中間體21 不分離條件探索

中間體21 經(jīng)格氏反應、脫保護及消除等3步反應可制備得到化合物1，傳統(tǒng)方法中間體21需通過結(jié)晶分離。在跟蹤反應過程中，發(fā)現(xiàn)格氏反應的選擇性較好，因此嘗試了中間體21 不經(jīng)過分離，直接投入后續(xù)脫保護及消除反應，以期能減少分離步驟，提高反應總收率。結(jié)果表明，若中間體21 不分離，格氏反應、脫保護及消除三步總收率可達到65%；若通過結(jié)晶方法分離中間體21，則三步反應總收率僅為58%。

3 結(jié)論

綜上所述，以醋酸可的松氧化中間體17α-羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮作為原料，經(jīng)過縮酮保護、硼氫化鈉還原、m-CPBA 環(huán)氧化、格氏反應、水解、消除等反應得到甲潑尼龍關鍵中間體6α-甲基氫化產(chǎn)物（1）。其中，格氏反應、脫保護水解、消除等3 個步驟得到的中間體無需分離，直接制備得到甲潑尼龍關鍵中間體6α-甲基氫化產(chǎn)物（1），其收率達65%以上，最終總收率達54%。該方法簡化了操作步驟，降低了工藝成本，同時提升了反應總收率。