李浩 張鶴騫 高佳寧 綜述 滕立臣 審校

腎癌是泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，約占成人腫瘤的3%～5%[1]。有20%～30%的腎癌患者在確診時(shí)已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為10%[2]。靶向藥物治療延長(zhǎng)了轉(zhuǎn)移性腎癌(Metastatic renal cell carcinoma，mRCC)患者的總生存期(Overall survival，OS)，但客觀有效率較低，僅為10%～30%[3]。盡管靶向治療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑可顯著提高客觀有效率至40%～60%，并將無(wú)進(jìn)展生存期(Progression-free survival，PFS)延長(zhǎng)12～15個(gè)月，但完全緩解率仍較低[4-5]，且在大多數(shù)情況下產(chǎn)生全身用藥的耐藥性是不可避免的。立體定向體部放療(Stereotactic body radiotherapy，SBRT)是近年來(lái)放療取得的一個(gè)突破性進(jìn)展，與傳統(tǒng)放療相比，具有分次劑量高、生物學(xué)效應(yīng)高和分割次數(shù)少的優(yōu)勢(shì)[6-7]。近年來(lái)，SBRT聯(lián)合靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性腎癌初步顯示有效性和安全性，成為目前關(guān)注熱點(diǎn)。本文就SBRT聯(lián)合靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SBRT在腎癌中的應(yīng)用

1.1 SBRT概述

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為腎癌對(duì)常規(guī)分割放療不敏感，導(dǎo)致放療的臨床價(jià)值受限[8]。SBRT是在圖像引導(dǎo)下，以根治性腫瘤為目的的高劑量照射，靶區(qū)的放射量明顯增加，而靶區(qū)周圍正常組織的放射量顯著降低，達(dá)到破壞，殺滅腫瘤目的[9-10]。近年來(lái)相關(guān)研究結(jié)果表明，腎癌對(duì)于放療抵抗是由于傳統(tǒng)放療的放射量較低，以高劑量為代表的SBRT可顯著提高腎癌的放療敏感性[11]。SBRT具有劑量高、精度高、適形度高和治療次數(shù)少的特點(diǎn)，并對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移起到良好的控制作用[12-13]。目前臨床上已逐漸用于肺癌、肝癌和脊柱腫瘤等實(shí)體腫瘤的治療，其療效確切。

1.2 SBRT殺傷腫瘤細(xì)胞的分子機(jī)制

隨著研究的不斷深入，SBRT殺傷腎癌細(xì)胞的分子機(jī)制逐漸被闡明，缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)、酸性鞘磷脂酶、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白1(Signal transducer and activator of transcription 1，STAT1)在此過(guò)程中發(fā)揮重要作用。HIF-1α與腎癌放療低敏感性有關(guān)[14]。SBRT能夠使腎癌細(xì)胞的HIF-1α表達(dá)降低，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的放療敏感性，使細(xì)胞周期停滯在G2期[15]。此外，鞘磷脂酶在促凋亡的第二信使神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生過(guò)程中具有重要作用，高劑量的照射可使其激活，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[16]。已有研究證實(shí)STAT1在腎癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)與放射抗性有關(guān)，高劑量放療可能會(huì)通過(guò)抑制STAT1的表達(dá)，增加腎癌細(xì)胞的放療敏感性，從而殺傷腫瘤細(xì)胞[17-18]，但具體機(jī)制尚未完全闡明，靶向STAT1可能是優(yōu)化腎癌患者放療效果的未來(lái)策略。

1.3 SBRT的臨床效果

目前的研究表明SBRT是一種安全且有效的治療寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌的方法，具有較高的局部控制率和可接受的毒性[19]。Franzese等[20]研究了SBRT在轉(zhuǎn)移性腎癌治療中的作用，共納入了58例腎癌患者，包括73個(gè)轉(zhuǎn)移灶，12個(gè)月和18個(gè)月的局部控制率分別為90.2%和90.2%，無(wú)進(jìn)展生存率分別為46.2%(95%CI：32.2～59.0)和35%(95%CI：21.4～48.9)，結(jié)果提示SBRT是一種有效的治療方法，為轉(zhuǎn)移性腎癌提供了有效的局部控制。Stenman等[21]比較了SBRT與手術(shù)切除治療轉(zhuǎn)移性腎癌患者的OS，結(jié)果表明SBRT后的OS與手術(shù)切除效果相當(dāng)，而且SBRT對(duì)患者一般狀況要求較低、適用人群更廣。Wang等[22]研究也表明SBRT對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌有極好的局部控制作用，當(dāng)應(yīng)用足夠的劑量和覆蓋范圍時(shí)，具有良好的安全性。但具體放射劑量多少以及選擇哪種分割方案能使患者獲益最大，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 SBRT的安全性

由于SBRT的生物學(xué)劑量較高，使其在臨床應(yīng)用中的安全性問(wèn)題成為爭(zhēng)論熱點(diǎn)。放射性損傷與患者自身情況、照射劑量、照射容積及劑量分割方案等相關(guān)[23-24]。已有研究表明，在臨床中嚴(yán)格按照患者病情制訂合適的方案，選擇合適的生物學(xué)劑量，可降低SBRT不良反應(yīng)的發(fā)生[25]；此外放射性引起的不良反應(yīng)相對(duì)較輕，嚴(yán)重放射性組織損傷少見(jiàn)，并可通過(guò)積極治療緩解[26]。

脊柱是腎癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)腎癌脊柱轉(zhuǎn)移應(yīng)用SBRT的Meta分析研究中，共有7篇文獻(xiàn)包括359例受試者提供了關(guān)于SBRT毒性的數(shù)據(jù)，總體毒性反應(yīng)發(fā)生率為23.0%～38.5%。報(bào)道中常見(jiàn)的毒性反應(yīng)為疲勞、惡心、疼痛、皮膚改變和脫發(fā)，其中只有3例受試者出現(xiàn)了高于美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)定義的2級(jí)毒性，這3例受試者均出現(xiàn)了3級(jí)惡心[27]。腎癌患者的腎功能情況與遠(yuǎn)期預(yù)后明顯相關(guān)，因此治療時(shí)需要最大限度地保護(hù)腎功能[28]。一項(xiàng)關(guān)于孤立腎患者接受SBRT的初步報(bào)告顯示：7例患者中有5例在治療后腎功能未受影響，有2例在治療后肌酐水平輕度升高，約為160 mmol/L，均不需要透析治療[29]，但臨床上對(duì)于SBRT前腎功能不全患者仍需謹(jǐn)慎使用。

2 靶向藥物在轉(zhuǎn)移性腎癌中的應(yīng)用

2.1 靶向藥物的概述

分子靶向藥物的問(wèn)世為晚期腎癌的治療開(kāi)啟新的篇章，大大延長(zhǎng)了部分患者的PFS和OS[30-31]。自從索拉非尼被批準(zhǔn)用于晚期腎癌的治療，多種靶向藥物逐步被開(kāi)發(fā)出來(lái)。目前廣泛使用的靶向藥物可分為酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制劑和單克隆抗體三類[32]。

2.2 靶向藥物治療腎癌的作用機(jī)制

腎癌的發(fā)生通常與VHL(Von Hippel-Lindau)基因表達(dá)相關(guān)，在具有活性VHL基因的細(xì)胞中HIF-1α?xí)孕薪到猓捎谀I癌細(xì)胞中VHL基因的失活，使得HIF-α持續(xù)活化，從而激活下游缺氧驅(qū)動(dòng)基因，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)與血小板衍生生長(zhǎng)因子(Platelet derived growth factor，PDGF)尤為重要，可通過(guò)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)或血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(Platelet derived growth factor receptor，PDGFR)結(jié)合，加快腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)腫瘤血管生長(zhǎng)[33]。TKI主要通過(guò)靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGFR和PDGFR，有效抑制VEGF與PDGF介導(dǎo)的腫瘤血管生成。mTOR可誘導(dǎo)HIF-α的表達(dá)，激活血管生成因子，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤血管生成。mTOR抑制劑通過(guò)減少血管生成因子信號(hào)和腫瘤細(xì)胞生存信號(hào)發(fā)揮作用[34]。

2.3 靶向藥物的局限性

雖然單一使用TKI顯著改善了轉(zhuǎn)移性疾病患者的生存率，然而靶向治療通常在6～12個(gè)月出現(xiàn)耐藥性，此外仍有25%的患者對(duì)于靶向治療沒(méi)有任何臨床獲益[35]；雖然mTOR抑制劑是轉(zhuǎn)移性腎癌患者的有效且耐受性良好的藥物，但會(huì)在大多數(shù)腎癌患者中產(chǎn)生耐藥性[36]。雖然單克隆抗體能顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，但可能會(huì)引起一系列免疫毒性反應(yīng)，主要涉及腸道、皮膚、內(nèi)分泌腺、肝臟和肺等[37-38]。目前提出可以通過(guò)不同作用機(jī)制的二線藥物聯(lián)合治療克服耐藥性，但尚無(wú)充分的證據(jù)證明聯(lián)合用藥的療效，而且聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)居多，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。

3 SBRT聯(lián)合靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性腎癌

3.1 SBRT與靶向藥物的協(xié)同作用

腎癌的靶向治療以抗血管生成類藥物為主，主要目的是抑制腫瘤血管的生成，與SBRT有潛在協(xié)同作用。一方面，靶向藥物可能通過(guò)多種機(jī)制增強(qiáng)腫瘤對(duì)SBRT的反應(yīng)。第一種是通過(guò)使血管正常流動(dòng)，從而改善腫瘤微環(huán)境中的缺氧和低pH值狀態(tài)，進(jìn)而增強(qiáng)癌細(xì)胞的放療敏感性[39]；第二種是通過(guò)對(duì)癌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的直接和間接作用來(lái)減小腫瘤體積，進(jìn)而降低腫瘤微環(huán)境中的耗氧量來(lái)改善腫瘤的氧合狀態(tài)[40]；第三種是通過(guò)抑制VEGF介導(dǎo)的通路來(lái)促進(jìn)SBRT引起的內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[41]；第四種是改善腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)，增加SBRT的免疫原性效果[42-43]；另一方面，SBRT在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，可增加腫瘤微血管的通透性，促進(jìn)靶向藥物遞送[41]。

3.2 SBRT聯(lián)合靶向藥物的有效性與安全性

Dengina等[44]研究了SBRT在接受全身藥物治療的轉(zhuǎn)移性腎癌患者中的安全性和有效性，共有17例受試者入選，轉(zhuǎn)移器官中的一處病灶被確定為“對(duì)照”病灶，不包括在SBRT治療范圍內(nèi)，而轉(zhuǎn)移器官中的其他病灶被確定為“目標(biāo)”病灶，接受SBRT治療。12例患者接受了TKI療法，5例患者接受了納武利尤單抗治療，所有受試者均接受了規(guī)定的SBRT療程，沒(méi)有受試者需要減少劑量或中斷全身治療。1級(jí)毒性的發(fā)生率為12%，包括食管炎1例和皮膚紅斑1例，無(wú)2級(jí)或更高的毒性反應(yīng)。目標(biāo)病灶的緩解率為76%，17例受試者中有5例患者的目標(biāo)病灶出現(xiàn)完全緩解，8例出現(xiàn)部分緩解，而對(duì)照病灶的緩解率為0%，說(shuō)明接受TKI或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性腎癌患者對(duì)SBRT耐受性良好且可能有效。Miller等[45]在脊柱立體定向放射外科手術(shù)治療(Stereotactic radiosurgery，SRS)聯(lián)合TKI治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究中，將接受SRS治療的患者分為4組：同時(shí)接受一線TKI治療組(A)、初次接受全身治療組(B)、一線TKI治療失敗后接受SRS+TKI治療組(C)、一線TKI治療失敗后只接受SRS組(D)。僅接受TKI治療的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者作為陰性對(duì)照組(E)。SRS+TKI組局部失敗的發(fā)生率為4%，B-D組為19%～27%，E組為57%。SBS+TKI治療與局部控制獲益相關(guān)(P<0.05)。在同時(shí)接受TKI治療后，未發(fā)生3級(jí)或更高的毒性反應(yīng)，SRS后脊椎骨折(總體21%)和疼痛發(fā)作(總體17%)的發(fā)生率在各組中相似，說(shuō)明在脊柱SRS的基礎(chǔ)上增加一線TKI治療更有利于局部控制。

3.3 SBRT聯(lián)合靶向藥物的毒副作用

目前大多數(shù)關(guān)于SBRT與現(xiàn)有靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用安全性的研究樣本量較小，隨訪時(shí)間相對(duì)較短。國(guó)外一項(xiàng)研究因同時(shí)使用胸腔放療和貝伐單抗導(dǎo)致氣管食管瘺的高發(fā)生率，促使試驗(yàn)提前關(guān)閉[46]。一項(xiàng)對(duì)貝伐單抗相關(guān)的腸道不良事件的回顧性評(píng)估中，共納入33例患者，其中3例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的腸道并發(fā)癥(2例為急性缺血性結(jié)腸炎；1例為胃腸穿孔，結(jié)果致命)。3例患者在貝伐單抗治療前均接受過(guò)骨盆放射治療。30例無(wú)腸道并發(fā)癥的患者均未行過(guò)放射治療，指出在貝伐單抗治療期間，曾接受過(guò)放療的患者嚴(yán)重缺血性損害的風(fēng)險(xiǎn)可能增加[47]。因此，SBRT聯(lián)合分子靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性腎癌的有效性和安全性尚需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

4 小結(jié)與展望

靶向藥物使晚期腎癌的治療進(jìn)入新的時(shí)代，但單純藥物治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效有限，SBRT不同于常規(guī)放療，既能讓病灶受到最大劑量的照射，又可減少對(duì)周圍正常組織和細(xì)胞造成的損害。近年來(lái)，SBRT聯(lián)合靶向治療初步顯示出了有效性和安全性，有可能成為一種更加有效的治療方式。但是選擇哪種靶向藥物聯(lián)合SBRT最安全有效以及哪種患者采用靶向藥物聯(lián)合SBRT獲益最大目前尚無(wú)定論。SBRT聯(lián)合靶向治療轉(zhuǎn)移性腎癌仍處于探索階段，其遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。