徐偉 劉海鵬 汪文杰 王舟 李元元 沈亦敏 綜述 陳曉 審校

胃癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，也是全球第五大常見的腫瘤和腫瘤相關死亡的第三大原因[1]。隨著醫(yī)療水平的進步，胃癌的治療手段及患者的生存率有所改善，但術后并發(fā)癥依舊是影響患者生存質量的重要問題，其中術后膽囊結石的發(fā)生引起了外科醫(yī)生的關注。1947年Majoor等[2]首次報道了胃癌術后膽囊結石的形成現象。此后，有關胃癌術后如何恢復膽囊功能及預防結石形成的研究逐漸增多。據報道，胃癌患者術后膽囊結石的發(fā)病率為10%～25%，遠高于普通人[3-4]，約半數以上患者的結石是在胃切除術后2年內形成的[5]。目前關于胃癌術后并發(fā)膽囊結石的危險因素及預防措施仍存在爭議，本文就這兩個問題的最新研究進展進行綜述。

1 胃癌患者術后膽囊結石形成的危險因素

1.1 迷走神經離斷

多數胃癌患者術后發(fā)生的膽囊結石是無癥狀的，但隨著時間的遷延，部分患者也會出現急性膽囊炎、膽管炎以及梗阻性黃疸等嚴重并發(fā)癥[6]。Chen等[7]研究發(fā)現，迷走神經與膽道運動和分泌等功能密切相關，胃切除術中迷走神經損傷導致Oddis括約肌張力減弱和膽囊收縮障礙，繼而引起膽鹽沉積和膽汁排泄困難，產生膽汁淤積，最終導致膽囊結石形成。據報道，胃癌術后保留迷走神經肝支的患者膽囊結石的3年累積發(fā)病率低于不保留迷走神經肝支的患者[8]。保留迷走神經胃切除術的主要問題是隨后的腫瘤安全性，既往研究表明沒有因術中保留迷走神經肝支而增加術后腫瘤的復發(fā)率，由此可見保留迷走神經在早期胃癌手術中是安全可行的[8-9]。另一項研究也得出相似的觀點，迷走神經肝支的離斷會使膽囊收縮無力和Oddis括約肌松弛，可能引發(fā)膽汁淤積和膽管擴張，最終引起膽汁淤積，形成膽色素類結石[10-11]。因此迷走神經保留的患者術后膽囊結石發(fā)病率明顯低于迷走神經損傷的患者。

1.2 手術術式

胃切除術后有不同的重建方法，然而，每種重建方法都有其自身的優(yōu)點和缺點，其術后并發(fā)癥也有所差異。胃癌常見的手術方式有Billroth-Ⅰ(B-Ⅰ)、Billroth-Ⅱ(B-Ⅱ)和Roux-en-Y(RY)等，不同的術式對于消化道重建和生理功能影響也有差異。B-Ⅰ式是胃和十二指腸吻合，比較符合原來的解剖關系和生理狀況，但吻合口張力大；B-Ⅱ和RY式改變了原有的解剖關系及生理狀況，但術后并發(fā)癥(如傾倒綜合征、反流性胃炎等)有所改善[12-14]。Wu等[15]研究表明，與B-Ⅰ組和<65歲相比，膽囊結石的形成在RY組和≥65歲的患者中更常見，并提出對于RY重建的老年患者，建議將膽囊切除術與胃切除術同時進行。這一結論與Park的研究[16]結果相似，膽囊結石形成的發(fā)生率在接受B-Ⅰ(9.2%)和RY(14.1%)重建的患者中差異顯著，后者明顯高于前者，可見RY重建是胃癌患者術后膽囊結石的重要危險因素。這可能是因為食物可通過刺激十二指腸促進膽囊收縮素的分泌，這種激素通過體液調節(jié)系統(tǒng)引起膽囊收縮，這一分泌模式的改變，可能導致膽囊收縮減弱和形成膽囊結石風險增加。一項來自韓國的基于全國性的研究指出，胃癌患者全胃切除術后最易發(fā)生膽囊結石，其次是近端胃切除術，較少發(fā)生的是遠端胃切除術和幽門保留遠端胃切除術[17]。但其潛在的病理生理學機制有必要進一步研究。

1.3 淋巴結清掃范圍

規(guī)范化的淋巴結清掃是胃癌根治術的關鍵。D2淋巴結清掃術被認為可以提高患者長期生存率，并一直被推薦作為可能治愈的晚期胃癌胃切除術的標準程序。隨著國內外臨床研究的進展，這已達成全球共識[18]。淋巴結清掃包括肝十二指腸淋巴結清掃、D1淋巴結清掃、D2淋巴結清掃及腫大淋巴結清掃，這些與胃癌術后膽囊結石形成密切相關。相關研究顯示[19-20]，胃癌術中進行肝十二指腸韌帶淋巴結清掃的患者膽囊結石的發(fā)生率明顯高于未進行淋巴結清掃的患者。另一項研究表明，淋巴結清掃術后膽囊結石的發(fā)病率和清掃范圍有直接關系。進行D2淋巴結清掃術的患者比進行D1淋巴結清掃術的患者更容易且更早地發(fā)生膽囊結石，并且在發(fā)生膽囊結石的患者中，前者更多的需要進行手術治療，這對患者預后及生活質量造成嚴重影響[21]。這也表明進行D2淋巴結清掃術的患者術后需要更緊密的隨訪觀察。術中進行淋巴結清掃會對神經系統(tǒng)造成損傷從而影響膽囊的運動功能，導致膽汁排泄受阻，因此這也可能是胃癌術后膽囊結石形成的危險因素之一[22]。

1.4 體重指數(BMI)

膽囊結石在肥胖和體重迅速減輕患者中很常見，胃癌患者術后BMI變化和體重迅速減輕也被視為膽囊結石形成的一個重要因素，可能與膽汁過飽和、膽固醇、前列腺素與花生四烯酸升高有關，膽囊排空緩慢且不完全，導致膽固醇晶體沉積及膽汁淤滯的風險也增加，從而形成膽囊結石[23-24]。在Barahona的研究[25]中發(fā)現，與正常體重的人(BMI<25 kg/m2)相比，BMI在25～30 kg/m2的個體發(fā)生膽囊結石的風險增加20%。Aune等[26]的研究也支持這一觀點，他指出高BMI與胃癌術后膽囊結石形成有密切聯系，且會促進膽囊結石的形成。Paik等[27]報道術后BMI下降≥4%會增加膽囊結石形成，且是胃癌術后膽囊結石形成的獨立危險因素。另一項研究表明，胃切除術后體重迅速減輕與膽囊結石形成風險增加顯著相關，胃癌術后6個月內體重減輕較多的患者膽囊結石形成的發(fā)生率較高，同時研究者也指出膽囊運動不足導致排空緩慢這種機制在短時間內體重大量減輕的患者身上更容易觀察到[28]。但此項研究中觀察到的是術后體重減輕效果與膽囊結石之間的關系，而并非特定的BMI值，所以關于特定的BMI和顯著的體重波動與膽囊結石形成之間的關系，還需進一步的大量研究加以闡明。

1.5 其他

胃癌患者術后膽囊結石的形成是一個復雜的多因素及多系統(tǒng)長期相互作用的結果，除上述重要因素外，可能還存在其他的危險因素。Lai和Park等[16，27，29]指出年齡和性別與胃癌術后膽囊結石形成有關，男性和老年患者(年齡≥60歲)膽囊結石形成的風險顯著升高。男性患者中最常見的膽囊結石類型是膽色素結石，包括膽紅素鈣結石等，可能是因為細菌與迷走神經切開術相結合增強色素性膽結石的形成[30-31]。據報道，胃癌患者術前若合并高血壓和冠狀動脈疾病，其術后膽囊結石的發(fā)生率要比正?；颊吒遊32-33]，但只有有限數量的研究支持該數據。而Hasan等[34]提出了相反的觀點，他們在研究中發(fā)現術前合并糖尿病、高血壓、冠狀動脈等疾病與術后膽囊結石的發(fā)生之間沒有關聯，但這些結論都基于有限的數據，仍需大量的研究進一步探討。Fletcher等[35]指出胃癌患者術后粘連導致膽囊收縮運動功能障礙及膽道變形也促使膽囊結石的形成。Lee等[28]發(fā)現胃切除術和輔助化療與膽囊結石的形成之間存在潛在聯系，同時他們也指出這一結論仍需大量的病例和數據來進一步證實。

2 預防措施

2.1 預防性膽囊切除

最新的關于膽囊結石外科治療的指南和專家共識指出，對于有癥狀的膽囊結石患者，推薦實施膽囊切除術；對于無癥狀的膽囊結石患者，由于其是膽囊癌的危險因素，無論有無癥狀均是手術指征，對于暫不接受手術的無癥狀膽囊結石患者，應密切隨訪觀察，若出現相關臨床癥狀及并發(fā)癥，則及時行膽囊切除術[36]。胃癌患者胃切除術后導致膽囊結石發(fā)生率和需要二次手術的并發(fā)癥發(fā)生率增加，所以有學者提出在根治性胃切除術期間常規(guī)行預防性膽囊切除術。他們認為預防性膽囊切除是安全的，并且可以使患者避免并發(fā)膽囊結石的痛苦和二次手術的負擔[37-38]。但這一觀點在國際上仍存在爭議。有學者指出預防性膽囊切除術增加并發(fā)癥發(fā)生和再次住院干預治療風險、延長手術時間和住院時間。Kimura和孫陟等[31，39-40]提出行RY或B-Ⅱ重建的并發(fā)糖尿病的胃癌患者發(fā)生有癥狀膽囊結石的幾率較高，所以對這類患者行預防性膽囊切除術是必要的，且胃癌手術期間同時進行膽囊切除術不會增加手術死亡率和術后并發(fā)癥風險。也有學者提出胃癌術后發(fā)生有癥狀膽囊結石非常罕見，大多是無癥狀者，且需要進一步手術治療的更少見，所以預防性膽囊切除術是不必要的，并不能將其作為常規(guī)做法。但對于擴大淋巴結清掃術及預期壽命較長的早期胃癌患者，鑒于胃切除術后膽囊結石形成的發(fā)生率很高，這種額外的手術治療似乎是必要的[41-42]。

2.2 預防性口服熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)

UDCA通過降低肌肉細胞質膜中的膽固醇含量來改善膽囊收縮性，并且可以刺激膽汁分泌，從而緩解膽汁淤積，加強膽囊收縮力[43]，這也表明UDCA對減肥手術和胃切除術后體重快速變化和飲食習慣改變引起的膽固醇結石的形成有重要的預防作用。Choi等[44-45]研究表明預防性口服UDCA可以顯著降低胃切除術后膽囊結石的發(fā)病率。預防性膽囊切除組和UDCA組之間的間接比較顯示膽囊結石發(fā)病率沒有統(tǒng)計學差異，與預防性膽囊切除組相比，胃癌術后患者使用UDCA進行預防性治療似乎是一種更合理、侵入性較小的預防方法，可確保臨床獲益，同時減輕患者的負擔。吉吉伍遷等[46]提出UDCA預防術后發(fā)生膽囊結石效果顯著，不推薦手術中行預防性膽囊切除術，建議應用UDCA預防膽囊結石的形成。一項隨機化臨床試驗結果顯示，與安慰劑相比，給予不同劑量的UDCA可使胃癌術后12個月內發(fā)生膽囊結石的患者比例顯著降低(300 mg組為5.3%，600 mg組為4.3%，安慰劑組為16.7%)[47]。這些研究表明UDCA用于預防膽囊結石并不繁瑣，它作為一種眾所周知的長期使用藥物，幾乎沒有嚴重的不良反應，胃切除術后的高?；颊呖煽紤]給予UDCA來預防膽囊結石的發(fā)生。

3 小結與展望

胃癌術后膽囊結石的形成與迷走神經離斷、消化道重建、淋巴結清掃范圍、手術方式和BMI等多種因素有關，但對于其具體病理生理機制目前尚不清楚，還需進行大量研究進一步證明。對于胃癌術后膽囊結石的形成可以通過手術及藥物進行預防，也有人對預防性膽囊切除的有效性提出質疑。在病理機制、精確治療和成本效益的篩選方法等方面，仍有很多問題需要解決。未來，仍需要大規(guī)模的臨床研究和長期隨訪研究提供更堅實的理論依據。