盧曉昭 李養(yǎng)群

【提要】 分裂痣又稱接吻痣、分形眼痣或熊貓痣，是一種罕見的先天性皮膚異常，發(fā)生于上、下眼瞼邊緣的相對位置。關于這一罕見先天性皮膚異常的文獻很少，大多數(shù)關于該疾病過程的認識來自孤立的病例報道和少部分系列病例報道。本綜述旨在總結針對眼瞼分裂痣的治療時機和基本治療方案。文獻中報道的大多數(shù)分裂痣是中等大小的黑素細胞皮內型。在所有已閱讀的病例中有6 例惡性轉化。文獻中描述了許多重建方法，包括一期重建和多階段重建貫續(xù)治療。本文綜述了重建這些復雜缺陷的基本方法，但最終的個體化治療方案仍須根據(jù)具體情況而定。

眼瞼分裂痣，是一種較為罕見的先天性皮膚異常，是黑色素痣的一種特殊表現(xiàn)形式，發(fā)生在上下眼瞼的相對邊緣位置，眼瞼閉合狀態(tài)下是一處整體病變，睜眼時瞼裂將病變分為上瞼及下瞼兩塊，多累及眼瞼皮膚全層及瞼緣，可達全部眼瞼或部分眼瞼范圍，少數(shù)病例累及穹窿結膜組織，多不影響患眼視力。Fuchs[1]于1919 年首次描述了眼瞼分裂痣，稱其為一種罕見的胚胎學現(xiàn)象。身體其他部位（陰莖和手指之間）也有類似的先天性分裂痣，但發(fā)病率遠低于眼瞼[2]，而雙側眼瞼分裂痣從未被報道過[3]。

1 胚胎學、遺傳學及分子機制

胚胎學研究表明，妊娠第7 周（21 cm 冠臀長），角膜上方和下方的瞼芽（初步眼瞼）發(fā)育；第9 至10 周（38～40 cm 冠臀長），上下眼瞼表皮層融合，其間沒有任何連接的間充質層；第20 周，眼瞼開始分離，交界區(qū)出現(xiàn)脂質；28 至30 周（180～200 cm 冠臀長）完全分離[4]。12～14 周之間，即上下瞼融合階段，來自神經嵴的黑色素母細胞通過“經典黑色素細胞”的神經嵴背外側途徑[5-6]遷移到頭面部胚胎表皮下表面，黑色素母細胞包含正常和異常黑色素細胞。因起源于神經嵴，黑色素細胞的異常聚集可以表現(xiàn)為交界痣、皮內痣和復合痣[6]。

目前沒有專門針對于眼瞼分裂痣的遺傳學研究，但屬于先天性黑色素細胞痣的一種特殊表型。先天性黑色素痣的遺傳基礎是合子后遺傳，對一份大樣本的先天性黑色素細胞痣進行基因學分析發(fā)現(xiàn)，表達絲裂原活化蛋白激酶信號轉導通路（MAPK）的基因突變，特別是NRAS 和BRAF 位點，而該途徑在基因表達及細胞生長和存活中起關鍵作用[7]。這與Lema?tre 等[8]報道的1 例眼瞼分裂痣惡變案例中的基因分子水平診斷相吻合。

2 病理學及分類分期

分類基于痣的直徑：?。ǎ?.5 cm），中（1.5～20 cm），大（＞20 cm）。絕大多數(shù)眼瞼分裂痣是中小型痣。組織學主要分為三大類：黑素細胞型、細胞型或復合型。沒有發(fā)現(xiàn)上下眼瞼之間的病理學差異。Ribuffo 等[9]于1996 年報道了1 例女性患者，在第二次妊娠時，其下瞼分裂痣表面有紫紅色結節(jié)生長，病理檢查提示有真皮交界區(qū)的新生細胞痣。Alfano 等[10]在2007 年也報道了1 例眼瞼分裂痣表面出現(xiàn)紅色結節(jié)，該紅色結節(jié)同樣出現(xiàn)在患者第二次妊娠時，下瞼分裂痣表面，病理提示真皮內黑色素細胞痣與膠原纖維相互交織。Nguyen 等[11]提出色素痣表面增生性結節(jié)的典型表現(xiàn)：邊緣清晰，呈圓形或橢圓形，表面較光滑，可有光澤，結節(jié)柔軟或堅硬；直徑通常為0.5～2 cm，可以表現(xiàn)為任何顏色，但通常呈粉紅色或比周圍先天性黑色素痣顏色更淺。該文獻提示，眼瞼分裂痣也存在與其他先天性色素痣相同的某些性質。光鏡下，增生性結節(jié)通常沒有壞死、細胞學異型性或明顯的細胞增殖活性[11]。經典增殖結節(jié)通常被認為是黑色素瘤的潛在前體；然而，文獻中很難找到明顯的良性增生性結節(jié)惡性轉化的證據(jù)[12]，故增殖結節(jié)在眼瞼分裂痣中的意義尚不清楚。

對更大群體的前瞻性研究和文獻綜述認為，黑色素瘤的發(fā)病率約為1%～2%[13-14]。這是所有先天性黑色素細胞痣轉變?yōu)楹谏亓龅钠骄鶖?shù)字，實際發(fā)病率中，小的或單個先天性黑色素細胞痣的風險非常低[13，15]。文獻中報道的轉化率范圍廣泛，為5%～40%不等，但當匯總多個系列的數(shù)據(jù)后，估計的終生轉化風險接近6%～7%[16-17]。

3 眼瞼分裂痣的臨床表現(xiàn)

眼瞼分裂痣的色素沉著深淺各不相同，從黃棕色到棕黑色均可出現(xiàn)。小痣通常平坦且顏色較淡，中型和大型痣具有相似的特征：增厚且不規(guī)則的表面、色素沉著過度和毛發(fā)生長異常[18]，也可表現(xiàn)為眼瞼邊緣疣狀贅生物。疣狀贅生物可能引起角膜刺激。當伴有密集纖毛生長時，這些纖毛的生長模式紊亂，比正常纖毛更粗、更卷曲，也可能會引起角膜刺激。痣在下瞼大量生長，造成下瞼組織重量增加，繼發(fā)下瞼外翻[3]。Jacobs 等[19]報道的12 例患者的眼瞼分裂痣隊列中，記錄了患者對痣的主觀印象：隨年齡增長出現(xiàn)增厚、變黑、表面毛發(fā)密集。黃發(fā)明等[20]曾報道1 例女性患者在妊娠時，眼瞼分裂痣增長較快，提示內分泌可能是眼瞼分裂痣在成人階段生長速度加快的原因。當病變累及上下淚小點區(qū)域，可導致溢淚，上瞼的分裂痣由于自身重量及贅生物，引起患兒機械性上瞼下垂，進一步造成不可逆轉的視覺發(fā)育障礙[21]，Jia 等[22]的一組72 例眼瞼分裂痣的回顧性研究中，機械性上瞼下垂發(fā)生在那些具有疣狀病變的獨特病例中。植皮后瘢痕攣縮也會導致機械性上瞼下垂[23]。雖然眼瞼分裂痣最重要的風險是潛在惡變，但患者的主觀就診目的大多以改善外觀為主[24]。

4 眼瞼分裂痣的鑒別診斷

分裂痣的鑒別診斷包括乳頭狀瘤、神經纖維瘤、上皮瘤以及在上下瞼相對位置生長的梅毒和結核瘤[25]。Westfall 等[26]描述1 例病毒性乳頭狀瘤偽裝成分裂痣的病例，認為痣更像微結節(jié)，而乳頭狀瘤粗糙且有裂縫，但其表面沒有纖毛，可以與部分眼瞼分裂痣鑒別。

5 影像學表現(xiàn)

眼瞼分裂痣隸屬于先天性黑色素痣疾病譜，Moustafa[27]認為，眼瞼分裂痣直徑大于20 cm 甚至40 cm 且伴有衛(wèi)星灶時，建議行頭部MR 以排除神經皮膚黑變病[28]。Ke 等[29]報告了1 例罕見的原發(fā)眼眶黑色素瘤合并巨大眼瞼分裂痣，推測分裂痣可能是原發(fā)眼眶黑色素瘤罕見的預先存在的病變之一。

6 治療和重建技術

6.1 非手術治療

6.1.1 激光治療

Zeng[30]在2013 年報道1 例使用CO2脈沖激光治療眼瞼分裂痣，這是首次對眼瞼分裂痣的激光治療進行報道。治療結束后5 個月，除上瞼遺留的細小點狀色素外無任何功能障礙。其簡便性、組織消融準確等優(yōu)點，可推薦用于治療體積小、表淺、界限清楚的眼瞼分裂痣。Cho 等[31]對15 例患者使用10 600 nm CO2脈沖激光分階段治療眼瞼分裂痣，認為利用馬賽克圖案的分階段治療可以實現(xiàn)瞼緣分裂痣的精確切除，同時最大限度地減少毛囊熱損傷；分步治療誘導上皮再形成，減輕瘢痕并保留瞼緣美學結構。激光切除瞼緣分裂痣，可以達到治療所需的組織深度，并通過激光的熱效應，起到凝固創(chuàng)面的作用。術后平均隨訪10 個月，87%的患者可維持眼瞼邊緣的連續(xù)性，可接受的眼瞼不連續(xù)性表現(xiàn)為眼瞼邊緣的半圓形瘢痕（直徑小于2 mm）。在所有患者中上睫毛保留50%以上，治療部位下睫毛脫落不到50%，但導致1 例患者的睫毛向內生長。遠期色素沉著的發(fā)生率不清楚，沒有患者出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥，如外翻、角膜糜爛或增生性瘢痕等。Zhang 等[32]對1例手術后遺留的瞼緣分裂痣進行了CO2激光治療。

6.1.2 磨皮治療

Miller 等[33]認為，對于痣細胞仍局限于淺表真皮的幼兒，磨皮是一種成功的方法。但眼瞼分裂痣的磨皮治療，相關文獻較少，無法進行綜合分析。

6.2 手術治療

6.2.1 解剖學

在結構上，上下眼瞼大致由四層結構組成：皮膚、肌肉層、瞼板層和結膜。根據(jù)其解剖結構，將眼瞼手術解剖分為雙板結構——前板是皮膚和眼輪匝肌，后板為瞼板和結膜。分裂痣可以涉及眼瞼的任何部分。

6.2.2 手術時機

痣可表現(xiàn)為眼瞼邊緣的疣狀贅生物，或密集紊亂的纖毛生長，均可引起角膜刺激。上瞼的分裂痣由于自身重量及贅生物，引起患兒機械性上瞼下垂，進一步造成不可逆轉的視覺發(fā)育障礙[21]。下瞼痣的大量生長可能會引起下眼瞼支持系統(tǒng)力量不足，導致下瞼外翻[3]。大多數(shù)研究表明，如果計劃進行手術治療，則應盡早手術，減少視覺缺陷及無法矯正的弱視（繼發(fā)于上瞼下垂），也可減少由于淚點受壓引起的溢淚癥狀[21，34]，盡早手術有助于患兒更好的社會化成長。

6.2.3 部分切除與完全切除

完全切除與部分切除仍有爭議。眼瞼分裂痣按病理類型可分為皮內痣、交界痣和混合痣。皮內痣通常不惡變，而交界痣和混合痣有惡變傾向。目前，支持部分切除的文獻認為，眼瞼邊緣重建難度大，在保護眼睛和角膜方面有重要作用，審美方面也很關鍵；中斷瞼緣的正常解剖，會遺留無法充分修復的手術痕跡[21]。且分裂痣惡變可能性低，故大部分文獻傾向于部分切除，即只切除累及上下瞼皮膚的痣組織，保留眼瞼邊緣的連續(xù)性和淚液引流系統(tǒng)[35]。Zhang 等[32]指出，不完全切除后的分裂痣，需要嚴格隨訪。黃發(fā)明等[20]報道4 例保留瞼緣眼瞼分裂痣并行植皮術的患者，術后1～2 年內復發(fā)，原本保留的痣區(qū)域表現(xiàn)為疣狀增生，部分移植皮片被痣覆蓋，但該報道未說明4 例患者的具體病理類型。Lema?tre 等[8]報道1 例眼瞼分裂痣惡變病例，患者為53 歲女性，9～15 歲期間多次手術，手術保留上下瞼緣周圍眼瞼分裂痣，下瞼出現(xiàn)新的平坦性色素病變，最終組織學診斷為淺表播散性黑色素瘤。NRAS 基因（Gln61Arg）出現(xiàn)激活突變，這也是唯一一份進行遺傳分析實驗的惡變病例。Kharel 等[36]報道了1 例眼瞼分裂痣進展為惡性黑色素瘤的中老年男性病例，右上瞼分裂痣表面形成潰瘍并結痂，偶有出血。2 個月后病灶快速生長，累及結膜，右眼視力無痛性減退至光感。可觸及腫大的耳前淋巴結和頜下淋巴結。活檢示圓形至紡錘形腫瘤細胞，提示惡性黑色素瘤。耳前淋巴結細針抽吸細胞學檢查顯示存在轉移性腫瘤細胞，該患者并未行手術根除治療，后續(xù)情況不明。

6.2.4 皮膚移植

皮膚移植的供體部位范圍廣泛，包括耳后、對側眼瞼、上臂和鎖骨上區(qū)域。全厚皮片移植法適用于大面積分裂痣無法用局部皮瓣修復的患者，具有手術時間短、操作簡單、供區(qū)隱蔽及受區(qū)無附加切口等優(yōu)點。但移植的皮片很難完全替代眼瞼皮膚的質地色澤，亞洲患者明顯的色素沉著和移植物攣縮往往會導致繼發(fā)性美容甚至功能問題，如機械性上瞼下垂；眼瞼牽拉畸形導致瞼裂閉合不全等[23]，當全厚皮片用于下瞼時，更容易導致下瞼外翻。

6.2.5 直接切除法

對于范圍小的病變，切除后直接縫合不會影響眼瞼形態(tài)和造成新的畸形，可手術直接切除或分次切除。而Zhu 等[21]認為橫行梭形上瞼病變切除后也可直接行重瞼成形術閉合。

6.2.6 局部皮瓣轉移

對于中小型眼瞼分裂痣，尤其是縱向累及范圍在上、下瞼皺襞以內，張辰晨等[37]提出在瞼緣上下2 mm 行改良切口并設計眼輪匝肌肌皮瓣，對改善術后眶周外觀有良好效果。與之相似，Tang 等[38]認為，滑動肌皮瓣可以很好地治療中小型眼瞼分裂痣造成的缺損。當小型眼瞼分裂痣位于內眥，可采用內眥部馬蹄形皮瓣推進法[20]；改良菱形皮瓣適合內、外眥區(qū)域病變，但僅適合小型眼瞼分裂痣[39]；眼瞼中、外側分裂痣切除后的缺損可用攜帶眼輪匝肌的斧形皮瓣修復[40]，但王少華等[41]認為，斧狀皮瓣對于病變縱徑超過上瞼高度1/2，橫徑超過全眼瞼寬度2/3 及超出內、外眥者不適用，易致瞼裂變形。外眥分裂痣切除后的缺損可用改良風箏皮瓣、橫W 形皮瓣或雙葉皮瓣修復[42-44]。對于下瞼的中型分裂痣，Choi 等[45]利用雙蒂皮瓣修復眼瞼邊緣的缺損，以保持下瞼支撐性；通過耳后取皮植皮方式覆蓋雙蒂瓣供區(qū)缺損，認為皮瓣與切除組織的生理學特性相仿。另外，皮瓣可以充當屏障以防止瞼緣被移植皮片牽拉移位。

對于中型眼瞼分裂痣，Zhu 等[21]認為局部或鄰近皮瓣是最佳選擇。眼瞼內、中、外側分裂痣切除后的缺損均可用眼輪匝肌蒂皮瓣修復，在顏色、彈性和厚度上與正常眼瞼組織相匹配，并有足夠的支撐以防止術后瞼外翻[46]。Hu 等[23]在1 例中型眼瞼分裂痣的治療中采用保留瞼緣切除上瞼病變組織后制作廣泛的眶周皮瓣，從眼輪匝肌、顳淺筋膜和淺表肌肉腱膜系統(tǒng)（SMAS）層完全解剖，使用連續(xù)的垂直和/或傾斜切口，橫向推進雙側眶周皮瓣以在沒有張力的情況下關閉缺損，認為這種方法通過使用廣泛橫向推進的眶周鄰近組織，獲得具有相似顏色、質地和厚度的最佳美容效果，且供體部位出現(xiàn)并發(fā)癥的可能性最低。

6.2.7 遠位帶蒂皮瓣

遠位帶蒂皮瓣適用于中大型分裂痣切除后的創(chuàng)面修復，主要有雙葉顳淺動脈島狀皮瓣、逆行顳淺動脈皮瓣及耳后SMAS 蒂皮瓣。雙葉顳淺動脈島狀皮瓣可修復外眥分裂痣切除后缺損[21，47]。Uchinuma 等[48]將顳淺動脈額支的3個終末支命名為前額動脈、中央額動脈和后額動脈，雙葉顳淺動脈島狀皮瓣的設計就有賴于其中1～2 支終末動脈。遠位皮瓣的優(yōu)點是大尺寸缺損的單階段重建。Zhu 等[21]在6 例患者中使用了這些遠位皮瓣。反向顳淺動脈（STA）皮瓣的供區(qū)來自耳前或耳下區(qū)域，顏色與眼瞼相似，但厚度大于眼瞼組織[49]。STA 頂支、枕動脈和對側STA 之間的吻合可為皮瓣提供充足的血供[50]。由于蒂長度有限，故只能修復眼瞼中部或外側的大中型缺損，可分為平行皮瓣，同時修復中型上下眼瞼缺損，也可與耳后SMAS 蒂皮瓣聯(lián)合修復大小不一的上下眼瞼缺陷[21]。??lo?lu 等[47]報道了5 例大型外眥缺損患者采用軸向雙葉STA 皮瓣修復。遠位皮瓣供體部位的并發(fā)癥率低，其并發(fā)癥包括靜脈阻塞和部分表皮壞死，以及皮瓣整體體積過大、供體部位瘢痕較長。

6.2.8 瞼緣、瞼板及結膜的修復

當分裂痣累及瞼緣、瞼板和結膜，導致角膜刺激，結膜脫垂或眼瞼、眼球功能障礙時，必須徹底切除痣組織。病變累及結膜，但同時眼瞼病變并未造成角膜損傷時，應沿灰線劈開瞼緣，去除結膜面病變，同時保留瞼緣完整性[51]。Alfano 等[10]報道了1 例先天性分裂痣涉及上下眼瞼皮膚和結膜的病例。去除痣并重建眼瞼后，從活檢標本中取出剩余的結膜細胞，培養(yǎng)出自體結膜上皮，移植到患者眼瞼結膜面，經過6 年隨訪，移植結膜表現(xiàn)出了良好的相容性。在切除痣組織侵犯的結膜及瞼板組織后，可采用瞼板結膜瓣或口腔黏膜移植或黏膜-軟骨復合移植來修復[47]。Kim 等[52]運用經處理的羊膜進行結膜、眼瞼邊緣的重建也取得了良好的效果，羊膜支持結膜上皮細胞的分裂和生長，是結膜再生的理想支架，設計的羊膜移植物應比結膜缺損面積大30%，為結膜和瞼緣的修復提供充足的組織量，術后6 周觀察到完整的結膜再生；術后隨訪3 年，結膜面沒有瘢痕增厚、干眼癥、外翻、角膜擦傷等并發(fā)癥。Porfiris 等[53]認為，如果眼瞼瞼板缺損過大，單純使用皮瓣覆蓋會引發(fā)眼瞼輪廓變形，使用耳后軟骨移植物支撐皮瓣，耳軟骨的凸度與眼瞼正常凸度相配，是良好的移植材料。Kim 等[54]對25 例行眶周缺損重建的患者進行了回顧性分析，認為如果缺損深度局限于皮膚和肌肉，可單獨使用眼輪匝肌皮瓣作為移植物，涉及瞼板時，復合移植物與眼輪匝肌皮瓣一起使用，眼輪匝肌皮瓣的使用主要有兩種形式，即V-Y 推進設計和上下瞼轉位設計。Jacobs 等[19]認為，使用眼瞼邊緣燒灼和皮膚切除分期聯(lián)合治療眼瞼分裂痣，對預防術后瞼緣畸形有良好效果。

6.2.9 多階段重建貫續(xù)治療

手術是治療眼瞼分裂痣最有效的方法，但并不需要一步完成。大多數(shù)患者的主要訴求是解決美學問題，因此可以采用各種方法逐步進行治療，降低并發(fā)癥。多階段手術治療越來越多地用于這種獨特而復雜的缺陷，Bayrami?li 等[55]認為多階段重建手術可以更加靈活地治療巨大眼瞼分裂痣，更好地規(guī)劃并對先前皮瓣手術進行微小矯正。de Dulanto 等[56]報道了使用頭皮皮瓣分期重建治療大型眼瞼分裂痣。Yamamichi 等[57]使用預擴張的頰部延長瓣治療中等大小的眼瞼分裂痣，在分裂痣同側，通過耳前切口將組織擴張器置入顴骨下SMAS 淺層。組織擴張滿意后，行保留瞼緣的痣切除，設計沿顳區(qū)發(fā)際線至下頜緣的切口，使用擴張后的軟組織皮瓣修復缺損，術后3 年隨訪未出現(xiàn)外翻、上瞼下垂和溢淚等并發(fā)癥。眼瞼功能和美容外觀均取得令人滿意的結果，患者在接受隨訪時表示供區(qū)瘢痕可接受。Jia 等[22]的一般指南可用于規(guī)劃復雜眼瞼分裂痣的外科手術計劃。在迄今為止最大的73 例病例系列中，他們認為僅涉及眼瞼的缺損應通過皮瓣、肌皮瓣和/或皮膚移植的一階段手術進行重建；如果變涉及面頰，通常需要使用皮瓣和/或肌皮瓣進行二階段重建手術；伴有角膜刺激的瞼板受累，可能需要帶有瞼板結膜瓣的肌皮瓣或自體軟骨移植重建[53]；上下淚小點受累的患者應接受硅膠管植入；如有球結膜受累，可能需要結膜或口腔黏膜瓣，或自體結膜培養(yǎng)移植。

7 展望

眼瞼分裂痣是一種較為罕見的先天性皮膚異常，幾乎均在出生時發(fā)現(xiàn)，其發(fā)生基于胚胎期上下瞼融合階段和黑色素母細胞遷移過程在時間上的重合，臨床診斷較明確。我們建議對大型眼瞼分裂痣患兒進行頭部核磁檢查，以排除神經皮膚黑變病及其他罕見伴發(fā)疾病。對眼瞼分裂痣治療方式的選擇，除小型眼瞼分裂痣可使用CO2激光治療外，其余均建議手術治療。對手術時機的選擇，建議在兒童學齡前完成。病變累及瞼緣時，可嘗試通過手術方式切除瞼緣以外病變并重建，后期通過CO2激光針對性消融瞼緣病變，并堅持術后隨訪。眼瞼分裂痣累及結膜或伴瞼緣贅生物時，可行多階段重建貫續(xù)治療。根據(jù)文獻報道，眼瞼分裂痣惡變率低，但仍有手術后分裂痣復發(fā)的報道。