曾瑋，王建明

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 耳鼻咽喉科，山西 太原 030001)

耳鳴是指在無(wú)外部聲源或外部干擾的情況下，患者主體上感覺(jué)耳內(nèi)或顱內(nèi)有響聲的臨床癥狀。在全球范圍內(nèi)的患病率為10%～15%[1]，且隨年齡的增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)[2]。雖然大多數(shù)患者可以習(xí)慣這種聲音，但仍有相當(dāng)一部分患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重受損[3]。

神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)研究表明，耳鳴的主要特征(耳鳴頻率、響度)主要是由聽(tīng)覺(jué)皮層中的過(guò)度活動(dòng)和適應(yīng)不良可塑性負(fù)責(zé)[4]。這種不適應(yīng)的可塑性增加了初級(jí)和次級(jí)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)中神經(jīng)元的自發(fā)放電率和同步性，從而可能產(chǎn)生幻像感知。除了原發(fā)性和繼發(fā)性聽(tīng)覺(jué)皮層存在的異常神經(jīng)活動(dòng)和適應(yīng)不良可塑性外，非聽(tīng)覺(jué)腦結(jié)構(gòu)和網(wǎng)絡(luò)，如島葉、前扣帶皮層和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)中的障礙也被認(rèn)為是耳鳴的其他可能病理[5-6]。

耳鳴原因復(fù)雜，且個(gè)體表現(xiàn)差異大，這對(duì)治療方法的選擇提出了多元化、個(gè)體化的要求。目前對(duì)于耳鳴尚沒(méi)有特效的治療方法，現(xiàn)有的在臨床上已廣泛使用的治療方法大多是為了提高患者對(duì)耳鳴的適應(yīng)性，如多元復(fù)合聲治療、認(rèn)知行為療法，而藥物治療、中醫(yī)療法則因證據(jù)不足，仍存在爭(zhēng)議。隨著對(duì)耳鳴發(fā)生和維持的病理生理機(jī)制的深入研究，各種不同的神經(jīng)調(diào)節(jié)干預(yù)措施也被開(kāi)發(fā)、設(shè)計(jì)出來(lái)。本篇綜述將對(duì)目前國(guó)際上研究較多的神經(jīng)調(diào)節(jié)方法從安全性、有效性、研究現(xiàn)狀、影響因素等多方面進(jìn)行簡(jiǎn)要和更新的概述，以促進(jìn)對(duì)該領(lǐng)域的了解、學(xué)習(xí)和研究。

1 神經(jīng)調(diào)節(jié)在耳鳴中的應(yīng)用

1.1 經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)

作為一種非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)方式，通過(guò)線圈與受試者頭皮接觸產(chǎn)生交變磁場(chǎng)來(lái)影響下面大腦的神經(jīng)元活動(dòng)[7]。其刺激效應(yīng)除了直接作用于表層皮質(zhì)區(qū)域，還可以通過(guò)功能性連接傳到偏遠(yuǎn)地區(qū)。當(dāng)前TMS有高、低頻，單次、重復(fù)刺激之分，以顳葉、頂葉和額葉皮質(zhì)為刺激靶點(diǎn)的研究大多也得到了積極的結(jié)果。因低頻TMS可以增加功能性連接，而高頻相反[8]，單個(gè)磁脈沖只能產(chǎn)生即時(shí)效應(yīng)，而重復(fù)應(yīng)用多個(gè)脈沖，稱為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)，可以產(chǎn)生比刺激周期更持久的效果且在運(yùn)動(dòng)皮層，高頻rTMS可增加皮層興奮性，而低頻rTMS相反[9]等以上特點(diǎn)，低頻的rTMS被研究證明在抑制耳鳴方面具有較好的結(jié)果[10-11]，但影響通常是局部和暫時(shí)的。最近的研究發(fā)現(xiàn)高頻左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的rTMS與右側(cè)、左側(cè)或兩側(cè)顳頂葉皮質(zhì)的低頻rTMS相比，耳鳴改善程度更大[12]。除了以上單獨(dú)、單位點(diǎn)的刺激方案，研究證明多位點(diǎn)[13]的聯(lián)合刺激方案明顯更有效，除了既往研究的聯(lián)合周圍肌肉磁刺激、認(rèn)知行為療法，我們還可以開(kāi)展一些聯(lián)合3種甚至3種以上方案的療效研究，通過(guò)觀察是否有累加效應(yīng)或其他優(yōu)點(diǎn)，找出其中最佳方案。

TMS脈沖的效果受多種因素的影響，如大腦狀態(tài)[14]、刺激位置、患者性別[15]等。為了效應(yīng)最大化，在治療期間我們應(yīng)借助神經(jīng)導(dǎo)航盡可能精確刺激部位，保證患者處于清醒狀態(tài)，同時(shí)可以輔助使用一些精神刺激劑。當(dāng)患者為女性時(shí)，可以優(yōu)先考慮使用TMS。當(dāng)然除了以上這些客觀條件外，使用的設(shè)備及相關(guān)參數(shù)也決定了TMS的效果和副作用，如何設(shè)置最佳參數(shù)來(lái)達(dá)到最佳效果，避免不良結(jié)果，除了謹(jǐn)慎選擇刺激頻率，因耳鳴患者的異質(zhì)性、復(fù)雜性，且此類高質(zhì)量研究仍較少，其余均尚無(wú)定論。

1.2 經(jīng)顱電刺激(transcranial electrical stimulation,TES)

根據(jù)電流的形式，TES存在3種不同的版本: 經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)、經(jīng)顱交流電刺激(transcranial alternating current stimulation,tACS)、經(jīng)顱隨機(jī)噪聲刺激(transcranial random noise stimulation,tRNS)。借助神經(jīng)成像技術(shù)，其已經(jīng)被很好地開(kāi)發(fā)并且最近被頻繁使用。

1.2.1 tDCS tDCS是一種通過(guò)頭部電極提供恒定低強(qiáng)度直流電的技術(shù)。兩個(gè)鹽水浸泡的海綿充當(dāng)陰、陽(yáng)表面電極，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電位，促進(jìn)或抑制自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)[16]。既往研究發(fā)現(xiàn)[17-18]作用于背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、顳頂區(qū)或聽(tīng)覺(jué)皮層的tDCS的應(yīng)用導(dǎo)致接近半數(shù)耳鳴患者響度或痛苦暫時(shí)降低。在Rabas等[19]對(duì)慢性耳鳴的長(zhǎng)期療效比較中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)耳鳴響度和痛苦感在統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果上的差異。對(duì)于tDCS究竟能否改善耳鳴痛苦、響度感知，療效是否具有長(zhǎng)期效應(yīng)，兩篇薈萃分析給出了不同的結(jié)果[15, 20]，這可能與缺乏高質(zhì)量報(bào)告，造成結(jié)果偏倚相關(guān)。除了研究初始的單位點(diǎn)、單方案，后續(xù)還與聲治療、TMS相聯(lián)合以探究療效是否具有累加效應(yīng)，如Bae等[21]在tDCS-TMS組中則發(fā)現(xiàn)了積極的結(jié)果。Cardon等[22]還發(fā)現(xiàn)兩個(gè)目標(biāo)位點(diǎn)的順序刺激可能優(yōu)于同時(shí)刺激，因?yàn)榭梢愿鼫?zhǔn)確地控制施加電流的過(guò)程。

tDCS的影響取決于許多因素，例如頭部結(jié)構(gòu)的阻力[23]是無(wú)法控制的。而與設(shè)備相關(guān)的因素包括電極的極性、電極的大小、電極的位置、刺激的強(qiáng)度或輸送的電流量以及刺激的持續(xù)時(shí)間則是多變的，如何確定最佳參數(shù)一直是我們不斷探究的中心話題。其中為了控制刺激的靶向性，Shekhawat等[24]提出高清tDCS。在高清tDCS中，傳統(tǒng)的大海綿電極被較小的凝膠電極所取代，在這項(xiàng)雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)中，77.8%的受試者在抑制耳鳴響度和痛苦中產(chǎn)生了積極作用。高清tDCS為同時(shí)刺激多個(gè)靶點(diǎn)提供了機(jī)會(huì)，且比起傳統(tǒng)tDCS不良感覺(jué)更少[25]，在耳鳴治療中的應(yīng)用十分有前途。

1.2.2 tACS 通過(guò)電極施加交流電來(lái)操縱固有的皮層振蕩的非侵入性TES技術(shù)。Vanneste等[26]通過(guò)腦電監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)耳鳴患者聽(tīng)覺(jué)皮層的α降低和γ增加，而tACS的應(yīng)用可以增強(qiáng)受刺激區(qū)域的α頻率，這就是假定tACS調(diào)節(jié)耳鳴感知的方式。但目前α調(diào)制tACS于耳鳴患者的研究仍較單一且不成熟，少有的作用于聽(tīng)覺(jué)皮層上的tACS也并沒(méi)有改善耳鳴[27]。

1.2.3 tRNS 通過(guò)不同的交流電來(lái)干擾大腦活動(dòng)。耳鳴患者聽(tīng)覺(jué)皮層α活性增加以及背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、前扣帶皮層和海馬旁的β-2活性降低的顯著變化，為tRNS治療耳鳴的機(jī)制提供了假設(shè)依據(jù)[28]。不同于tACS，該方法已在很大程度上得到測(cè)試。

tRNS可用作低頻、高頻或全頻。既往研究發(fā)現(xiàn)低頻或高頻tRNS對(duì)耳鳴響度感知和痛苦都有有益的結(jié)果[29-30]。有趣的是，低頻或高頻tRNS都是有益的，但低+高頻tRNS的組合對(duì)耳鳴抑制無(wú)效[29]。此外重復(fù)刺激似乎比單次治療更有益[27]，然而，與更傳統(tǒng)的每周2～3次的療程相比，每天進(jìn)行高頻tRNS治療時(shí)，并沒(méi)有獲得任何益處[31]，這表明過(guò)多的刺激可能會(huì)適得其反。與其他非侵入性腦刺激技術(shù)相比，tRNS對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層興奮性的影響更為顯著[32]，Vanneste等[30]在對(duì)3種刺激聽(tīng)覺(jué)皮層的TES的比較中發(fā)現(xiàn)tRNS是抑制耳鳴唯一有效的，這一方面可以解釋為tRNS可能具有不同的作用機(jī)制，一方面小樣本量可能沒(méi)有產(chǎn)生足夠的能力來(lái)檢測(cè)顯著差異，還有可能是聽(tīng)覺(jué)皮層并不是tDCS或tACS的有效刺激部位。

TES的發(fā)展有賴于與神經(jīng)成像技術(shù)相結(jié)合，除了常用的腦電，功能性近紅外光譜因其相對(duì)較高的空間分辨率、時(shí)間分辨率以及抗運(yùn)動(dòng)偽影的優(yōu)點(diǎn)，成為探索神經(jīng)刺激引起的大腦激活的最新方法[33]。其于神經(jīng)調(diào)節(jié)方面的應(yīng)用仍較少(主要與tDCS聯(lián)合應(yīng)用)，期待以后能有與更多的其他神經(jīng)調(diào)節(jié)治療方法聯(lián)合應(yīng)用的研究。

1.3 神經(jīng)反饋

一種已經(jīng)確立的神經(jīng)心理學(xué)治療形式，基于操作性條件反射的原理，通過(guò)腦電監(jiān)測(cè)或其他神經(jīng)成像技術(shù)獲取的大腦信號(hào)的相關(guān)方面被提取并處理為視覺(jué)或聲學(xué)信號(hào)，然后實(shí)時(shí)反饋給參與者，訓(xùn)練其完成相關(guān)任務(wù)，目標(biāo)為降低耳鳴正相關(guān)腦波能量(如δ波、β波)，提高耳鳴負(fù)相關(guān)腦波能量(如α波)[34]。由于其非侵入性，持久的效果，易于處理和相對(duì)低的成本以及快速的技術(shù)改進(jìn)，最近廣受歡迎。

迄今為止，只有少數(shù)研究調(diào)查了神經(jīng)反饋方案對(duì)慢性耳鳴患者的可行性。其中聽(tīng)覺(jué)皮層和作為耳鳴痛苦網(wǎng)絡(luò)一部分的后扣帶皮層[35]得到了一定的有益結(jié)果。隨著研究的進(jìn)展，其他潛在的耳鳴相關(guān)腦區(qū)也可以作為未來(lái)神經(jīng)反饋研究的目標(biāo)。

基于電生理記錄的神經(jīng)反饋目前也存在一些需要克服的挑戰(zhàn)。一般問(wèn)題是需要改進(jìn)的電生理測(cè)量，腦電圖和腦磁圖的電生理記錄具有低空間分辨率的缺點(diǎn)，后來(lái)引入的實(shí)時(shí)功能性磁共振雖可以獲得更好的空間分辨率，但仍存在時(shí)間分辨率差的限制。在神經(jīng)反饋應(yīng)用的技術(shù)方面，也需要建立關(guān)于癥狀評(píng)估、測(cè)量和分析方法的一般指導(dǎo)方針，以此可以獲得更連貫和可比較的結(jié)果，以便更好地理解耳鳴異質(zhì)性及其在腦網(wǎng)絡(luò)中的潛在改變。此外，還需要清楚如何將響應(yīng)者與非響應(yīng)者分開(kāi)，以及不同結(jié)果最適合的訓(xùn)練方案。我們的最終目標(biāo)是為耳鳴患者亞組開(kāi)發(fā)不同的個(gè)體化神經(jīng)反饋替代方案。

1.4 迷走神經(jīng)刺激(vagus nerve stimulation，VNS)

包括侵入性和經(jīng)皮兩種方式。潛在的機(jī)制涉及激活孤束核，進(jìn)而激活藍(lán)斑和基底核，然后通過(guò)調(diào)節(jié)皮層神經(jīng)元釋放影響可塑性調(diào)節(jié)的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑[36]。

侵入性VNS是通過(guò)植入一個(gè)與位于迷走神經(jīng)頸支的電極相連的裝置來(lái)完成的。在過(guò)去的幾項(xiàng)研究中，單一侵入性VNS或侵入性VNS+聽(tīng)覺(jué)刺激聯(lián)合方案均發(fā)現(xiàn)了耳鳴衰減結(jié)果，但是否有1+1>2的效果尚無(wú)定論。由于該侵入性操作存在多種手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)，經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激(percutaneous vagus nerve stimulation，tVNS)應(yīng)運(yùn)而生。作為一種非侵入性方法，通過(guò)特定裝置在選定位置的表面電極施加電流。與傳統(tǒng)VNS類似，單一tVNS或tVNS與聽(tīng)覺(jué)刺激相結(jié)合也顯示出對(duì)耳鳴感知積極的治療效果[37-38]，但對(duì)于聽(tīng)覺(jué)刺激中聲音的處理仍存有爭(zhēng)議。此外，Bojic等[39]將tVNS與藥劑學(xué)相結(jié)合的治療方案，提示了一種潛在的治療慢性耳鳴的新方法。

當(dāng)前對(duì)tVNS的刺激位置、刺激參數(shù)的選擇缺乏明確共識(shí)。鑒于現(xiàn)有的研究[40]，有理由認(rèn)為外耳(尤其是耳甲艇)能有效地激活迷走神經(jīng)通路，25 Hz的刺激頻率、250或500 s的脈沖寬度和可耐受的最大強(qiáng)度也是目前獲得較普遍認(rèn)可的刺激參數(shù)。如何建立更優(yōu)化的參數(shù)來(lái)提高tVNS方法的效率，Llanos等[41]2020年的非耳鳴研究提示我們，將tVNS與感官刺激配對(duì)可能是一種新的出路。

1.5 雙峰(聽(tīng)覺(jué)和感覺(jué))刺激

隨著對(duì)軀體感覺(jué)系統(tǒng)與耳鳴病理生理學(xué)的相關(guān)性[42]越來(lái)越多的理解，聽(tīng)覺(jué)刺激和體感刺激組合被提議為新方案。

一種方法旨在通過(guò)對(duì)耳蝸背核水平施加抑制作用來(lái)調(diào)節(jié)中樞聽(tīng)覺(jué)通路的活動(dòng)?；贛arks等[43]進(jìn)行的動(dòng)物基礎(chǔ)神經(jīng)生理學(xué)研究，體感和聽(tīng)覺(jué)刺激以特定的時(shí)間間隔呈現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)被轉(zhuǎn)化為對(duì)20例患者的臨床試點(diǎn)試驗(yàn)，其中聲音與頸部水平的C2神經(jīng)的經(jīng)皮電刺激的組合有效地降低了耳鳴響度和痛苦，而對(duì)照組(僅聽(tīng)覺(jué)刺激)沒(méi)有帶來(lái)益處。在另一種方法中，基于耳鳴是由聽(tīng)覺(jué)去分化引起，并且雙峰刺激可以通過(guò)在體感系統(tǒng)上提供刺激來(lái)補(bǔ)償聽(tīng)覺(jué)去分化的想法，聲音與舌頭水平的三叉神經(jīng)電刺激同時(shí)應(yīng)用。在為期3個(gè)月兩個(gè)大型試驗(yàn)中[44- 45]，雙峰刺激對(duì)耳鳴痛苦有臨床益處，但沒(méi)有提供響度改善的數(shù)據(jù)，這與C2-聽(tīng)覺(jué)雙峰刺激研究結(jié)果相反。這一矛盾一方面可能提示其有效刺激區(qū)域的不同，另一方面可能與兩者樣本量差距太大，結(jié)果偏倚有關(guān)。

1.6 侵入性腦刺激

作為侵入性的操作，其適用范圍不比以上的神經(jīng)調(diào)節(jié)方法，最終可能成為那些有頑固性癥狀耳鳴患者的補(bǔ)救治療。

1.6.1 硬膜外和硬膜下皮質(zhì)刺激 該過(guò)程基于一個(gè)病理生理學(xué)模型，即聽(tīng)覺(jué)皮層參與耳鳴產(chǎn)生的病理功能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，且作用于此的刺激對(duì)該網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的干擾可以緩解耳鳴。

De Ridder等[46]對(duì)43例難治性耳鳴的患者植入覆蓋在次級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層的電極，在對(duì)皮質(zhì)刺激有反應(yīng)的人中，感知的耳鳴響度平均降低了51.3%，然而效應(yīng)短暫。當(dāng)刺激靶點(diǎn)放在其相鄰區(qū)域時(shí)，也得到了類似的結(jié)果[47]。在另一個(gè)病例報(bào)告中[48]，植入電極誘發(fā)的聽(tīng)覺(jué)皮層刺激與皮下C2電刺激相結(jié)合，在至少5年的時(shí)間里，耳鳴得到了有效地控制甚至消失。

1.6.2 腦深部刺激(deep brain stimulation,DBS) DBS通過(guò)控制電刺激的傳遞來(lái)調(diào)節(jié)功能失調(diào)的神經(jīng)生理信號(hào)，以局部和可能的遠(yuǎn)距離效應(yīng)改善大腦功能[49]。

初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層作為第一個(gè)處理傳入聽(tīng)覺(jué)信息的皮層結(jié)構(gòu)，成為潛在的DBS靶點(diǎn)。然而，解剖位置的復(fù)雜性限制了其在DBS中的應(yīng)用[50]。除此之外，還有丘腦腹中間核 、尾狀神經(jīng)元也成為治療頑固性耳鳴有效的研究靶點(diǎn)。為了精準(zhǔn)刺激位置，Perez借助功能性磁共振對(duì)尾狀核細(xì)分的功能解剖學(xué)進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)位于后方的尾狀體更可靠地導(dǎo)致短期耳鳴響度降低，且與尾狀核頭部相比，尾狀核體部與聽(tīng)覺(jué)皮層具有更強(qiáng)的功能連接[51]。這些首次在人類中的發(fā)現(xiàn)為尾狀核細(xì)分的功能解剖學(xué)提供了重要的見(jiàn)識(shí)，并可能為我們以基底神經(jīng)節(jié)為中心的神經(jīng)調(diào)節(jié)方法治療難治性耳鳴的未來(lái)目標(biāo)選擇提供依據(jù)。DBS技術(shù)的發(fā)展與能否安全、精確的放置電極密切相關(guān)，這對(duì)臨床醫(yī)生提出了新的挑戰(zhàn)。

2 結(jié)論

在過(guò)去的幾十年里，神經(jīng)科學(xué)研究幫助我們更好地理解耳鳴的產(chǎn)生和維持。在此基礎(chǔ)上，多種不同形式的神經(jīng)調(diào)節(jié)方式被提議出來(lái)。其中TMS已成為非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)的中流砥柱；不同形式的TES在耳鳴患者中得到了廣泛的研究；VNS聯(lián)合聲音療法也取得了一定的進(jìn)展；植入電極的皮層和DBS也顯示出好處；最近，雙峰刺激方法也顯示出有希望的結(jié)果。

在國(guó)內(nèi)對(duì)于耳鳴(尤其是在神經(jīng)調(diào)節(jié)方面)的研究仍處于起步階段，目前研究還存有許多局限性：①一直以來(lái)對(duì)耳鳴的測(cè)量主要通過(guò)問(wèn)卷的主觀形式進(jìn)行，缺乏客觀指標(biāo)，Jacquemin等[52]通過(guò)前瞻性探索性研究，創(chuàng)新性提出以事件相關(guān)電位作為耳鳴的客觀測(cè)量工具，但仍需進(jìn)一步研究；②研究報(bào)告質(zhì)量低也是研究的一大掣肘點(diǎn)，為此我們?cè)谶M(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)遵循綜合報(bào)告試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的建議[53]；③耳鳴的異質(zhì)性、復(fù)雜性決定了區(qū)分不同類型的耳鳴及其相關(guān)的大腦網(wǎng)絡(luò)和大腦狀態(tài)至關(guān)重要，為此，我們需要多學(xué)科(如耳鼻咽喉科、神經(jīng)內(nèi)科、中醫(yī)科、精神科等)聯(lián)合起來(lái)，綜合評(píng)估，快速篩選出需要或能夠進(jìn)行神經(jīng)調(diào)節(jié)相關(guān)治療的患者，未來(lái)的希望是針對(duì)耳鳴的更好表型可以設(shè)計(jì)個(gè)性化的神經(jīng)調(diào)節(jié)策略。