陳 玲，曾 融，譚九美，鄧 蘭

(1.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 510000；2.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院放療科，廣東 廣州 510000；3.上海市第九人民醫(yī)院血液科，上海 200000)

經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)發(fā)生率約占所有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，且具有不可治愈，易于復(fù)發(fā)等特點(diǎn)[1]。針對(duì)其發(fā)病機(jī)制分析，發(fā)現(xiàn)該病的出現(xiàn)與克隆性漿細(xì)胞異常增生有關(guān)，而漿細(xì)胞的異常增生又可分泌單克隆免疫球蛋白或M蛋白，引起機(jī)體器官及組織損傷，譬如多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、腎功能損害、貧血等[2]。目前臨床針對(duì)該病常采用枸櫞酸伊沙佐米治療，但治療期間可能會(huì)發(fā)生一系列不良反應(yīng)，且臨床缺乏預(yù)測(cè)不良反應(yīng)的客觀指標(biāo)。Frailty評(píng)分體系是一種通過(guò)評(píng)估年齡、Katz日常生活活動(dòng)量表(Katz-activity of daily living scale，Katz-ADL)、Lawton工具性日常生活活動(dòng)量表(Lawton-instrumental activities of daily living scale，Lawton-IADL)、查爾森合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index，CCI)等來(lái)反映受試者綜合狀態(tài)。據(jù)相關(guān)研究指出，F(xiàn)railty評(píng)分體系能為預(yù)測(cè)化療相關(guān)不良反應(yīng)提供重要依據(jù)[3]。但關(guān)于其敏感度及特異度的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道頗少。本研究旨在探討Frailty評(píng)分對(duì)枸櫞酸伊沙佐米治療MM不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果報(bào)告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 回顧性分析2018年5月—2021年6月在南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院接受治療的MM患者72例的臨床資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理活組織檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受枸櫞酸伊沙佐米治療≥2個(gè)療程；②臨床資料完整；③認(rèn)知功能正常；④Durie Salmon(DS)分期Ⅰ～Ⅲ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)枸櫞酸伊沙佐米藥物過(guò)敏者；②凝血功能障礙者；③在實(shí)施枸櫞酸伊沙佐米+地塞米松方案治療前接受過(guò)其化療藥物治療；④合并其他腫瘤者。72例MM患者中男性42例，女性30例，年齡35～78歲，平均(55.25±2.32)歲；體重指數(shù)20～27，平均23.54±2.45；DS分期：Ⅰ期15例，Ⅱ期21例，Ⅲ期36例；免疫分型:免疫球蛋白A型51例，免疫球蛋白G型15例,輕鏈型6例；病程6～72個(gè)月,平均(38.45±5.23)個(gè)月。

1.2治療方法 72例MM患者均予以枸櫞酸伊沙佐米聯(lián)合沙利度胺、TD方案治療。伊沙佐米(廠家：Takeda Pharma A/S，批準(zhǔn)文號(hào)：H20180010)口服劑量4 mg，第1、8、15天；來(lái)那度胺(廠家：Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20215003)口服25 mg，第1～21天；地塞米松(廠家：長(zhǎng)春新安藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22023588)口服40 mg，第1、8、22天；每28 d為1個(gè)周期。

1.3觀察指標(biāo) ①療效評(píng)價(jià)：按照中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2020年修訂)中臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]。完全緩解(complete remission，CR)，腫瘤消失，持續(xù)時(shí)間>4周，無(wú)新病灶出現(xiàn)；部分緩解(partial remission，PR)，腫瘤兩徑乘積減少50%以上，持續(xù)時(shí)間>4周，無(wú)新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，腫瘤兩徑乘積減少50%以下或增大25%以下，持續(xù)時(shí)間>4周，無(wú)新病灶出現(xiàn)；疾病進(jìn)展(disease progression，PD)，腫瘤兩徑乘積增大25%以上，出現(xiàn)新病灶。其中，總有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②觀察72例患者接受枸櫞酸伊沙佐米治療期間的不良反應(yīng)，包括貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板降低、淋巴細(xì)胞降低、腹瀉、便秘、惡心、嘔吐、周圍神經(jīng)病變、外周水腫、乏力、失眠、帶狀皰疹、肺部感染、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、低鉀血癥、低磷血癥、血肌酐升高等，并按照WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0級(jí)(無(wú))，Ⅰ級(jí)(輕度反應(yīng))、Ⅱ級(jí)(中度可耐受)、Ⅲ級(jí)(中度不可耐受)、Ⅳ級(jí)(重度并威脅生命)。③比較Ⅲ～Ⅳ級(jí)組與Ⅰ～Ⅱ級(jí)組Frailty評(píng)分。Frailty評(píng)分[6]：評(píng)估內(nèi)容包括年齡、Katz-ADL量表、Lawton-IADL量表、CCI指數(shù)；年齡<75分計(jì)0分，75～80歲計(jì)1分，>80分計(jì)2分；ADL評(píng)分≤4分計(jì)1分，>4分計(jì)0分；IADL評(píng)分≤5分計(jì)1分，>5分計(jì)0分；CCI分≥2分計(jì)1分，<2分計(jì)0分；將所有得分相加為總分，以總分≥2分為不良反應(yīng)高危者。④分析Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)的影響因素。⑤分析Frailty評(píng)分對(duì)化療相關(guān)Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)效能。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；Frailty評(píng)分與化療相關(guān)不良反應(yīng)的關(guān)系采用Cox回歸模型分析；Frailty評(píng)分預(yù)測(cè)價(jià)值采用ROC曲線模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1治療效果 72例MM患者均實(shí)施枸櫞酸伊沙佐米治療，CR33例(45.83%)，PR25例(34.72%)、SD9例(12.50%)、PD5例(6.94%)，總有效率為80.55%。

2.2化療相關(guān)不良反應(yīng) 72例患者中出現(xiàn)不良反應(yīng)70例,以乏力占比最高，發(fā)生率為72.22%，其次為淋巴細(xì)胞降低25.00%、貧血18.06%，未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)2例。出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)52例(72.22%)，其中兼具貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板降低、淋巴細(xì)胞降低、乏力共7例(9.72%)，兼具貧血、中性粒細(xì)胞減少、乏力1例(1.38%)，兼具淋巴細(xì)胞降低、腹瀉、便秘、惡心、嘔吐、乏力5例(6.94%)，兼具周圍神經(jīng)病變、外周水腫、乏力、失眠6例(8.33%)，兼具乏力、周圍神經(jīng)病變、低鉀血癥、低磷血癥4例(5.55%)，兼具乏力、失眠、肺部感染、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、低磷血癥2例(2.78%)，兼具帶狀皰疹、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、低鉀血癥、低磷血癥、乏力1例(1.38%)，單獨(dú)出現(xiàn)乏力26例(36.11%)。出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)18例(25.00)，兼具貧血、血小板降低4例(5.55%)，兼具淋巴細(xì)胞降低、肺部感染1例(1.38%)，兼具貧血、淋巴細(xì)胞降低1例(1.38%)，單獨(dú)出現(xiàn)血肌酐升高4例(5.55%)、單獨(dú)出現(xiàn)腹瀉2例(2.78%)、單獨(dú)出現(xiàn)低鉀血癥2例(2.78%)、單獨(dú)出現(xiàn)淋巴細(xì)胞降低4例(5.55%)。見(jiàn)表1。

表1 Ⅰ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)分布Table 1 Distribution of toxic and side effects of grades Ⅰ-Ⅳ (例數(shù)，%)

2.3Frailty評(píng)分比較 Ⅲ～Ⅳ級(jí)組Frailty評(píng)分高于Ⅰ～Ⅱ級(jí)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組Frailty評(píng)分比較Table 2 Comparison of Frailty scores between two groups 分)

2.4Frailty評(píng)分與化療相關(guān)不良反應(yīng)的Cox回歸分析 70例出現(xiàn)不良反應(yīng)患者均隨訪12個(gè)月，平均生存時(shí)間(22.30±2.28)個(gè)月。以不良反應(yīng)(Ⅲ～Ⅳ級(jí)=0，Ⅰ～Ⅱ級(jí)=1)為因變量，以Frailty評(píng)分(≥2分=0，<2分=1)為自變量進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)railty評(píng)分≥2分是MM患者發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)的影響因素。見(jiàn)表3。

表3 Frailty評(píng)分與化療相關(guān)不良反應(yīng)的Cox回歸分析Table 3 Cox regression analysis of Frailty score and chemotherapy-related toxicity

2.5預(yù)測(cè)效能分析 ROC曲線分析顯示，F(xiàn)railty評(píng)分預(yù)測(cè)化療相關(guān)Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)的AUC值為0.925(95%CI:0.816～1.000，P<0.001)；約登指數(shù)為0.889，敏感度為88.90%，特異度為100.00%。見(jiàn)圖1。

圖1 Frailty評(píng)分預(yù)測(cè)化療相關(guān)不良反應(yīng)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的ROC曲線分析

3 討 論

伊沙佐米是首個(gè)口服蛋白酶體抑制劑，臨床常用于MM治療[7-8]。針對(duì)伊沙佐米作用機(jī)制分析發(fā)現(xiàn)，該藥物是通過(guò)選擇性抑制20 S蛋白酶體發(fā)揮誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡作用[9-10]。與第一代硼替佐米相比，伊沙佐米的半衰期更短，可能與其由血漿向病灶組織轉(zhuǎn)運(yùn)更快有關(guān)，故對(duì)腫瘤組織細(xì)胞的作用效果更強(qiáng)，能更好地抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[11]。本研究結(jié)果顯示，72例患者總有效率為80.55%，與Richardson等[12]的研究結(jié)果基本一致，提示伊沙佐米用于MM治療能獲取較好的臨床效果。另外，該制劑也能顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，Hou等[13]研究結(jié)果顯示，伊沙佐米組總生存期為25.8個(gè)月，顯著長(zhǎng)于安慰劑組15.8個(gè)月，證實(shí)伊沙佐米可有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。雖然上述藥物治療MM具有較為理想效果，但目前對(duì)于其安全性，如是否存在嚴(yán)重不良反應(yīng)尚無(wú)具體研究闡明。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，因MM患者對(duì)伊沙佐米的耐受性相對(duì)較好，其藥物不良反應(yīng)處于易處理和控制階段，不良反應(yīng)以貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板降低、淋巴細(xì)胞降低、胃腸道反應(yīng)(腹瀉、便秘、惡心、嘔吐)、周圍神經(jīng)病變、乏力、外周水腫等較為常見(jiàn)[14]。大多數(shù)患者的不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)[15]；與硼替佐米不良反應(yīng)中發(fā)生頻率最高、最嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變比較，本研究中伊沙佐米所致周圍神經(jīng)病變多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，并未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)周圍神經(jīng)病變；但有18例出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)腹瀉、肺部感染、低鉀血癥、血肌酐升高及血液學(xué)不良反應(yīng)。有研究指出，無(wú)法耐受治療藥物的不良反應(yīng)是影響MM患者預(yù)后的重要原因之一，在此情況下，臨床應(yīng)重視抗腫瘤藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)[16]。

Frailty評(píng)分體系是由年齡、Katz-ADL量表、Lawton-IADL量表、CCI指數(shù)4個(gè)維度組成，通過(guò)評(píng)估綜合狀態(tài)來(lái)反映對(duì)抗腫瘤藥物耐受性。季麗莉等[17]研究顯示，在MM患者中，結(jié)合其年齡因素，采用Frailty評(píng)分體系評(píng)估，能為預(yù)測(cè)患者化療相關(guān)不良反應(yīng)提供重要參考。國(guó)外大樣本研究已證實(shí)，F(xiàn)railty評(píng)分體系在評(píng)估化療耐受性中的可靠性[18]。本研究結(jié)果顯示，Ⅲ～Ⅳ級(jí)組Frailty評(píng)分高于Ⅰ～Ⅱ級(jí)組，說(shuō)明Frailty評(píng)分與不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度具有密切關(guān)聯(lián)，即Frailty評(píng)分較高者(總分≥2分)，其化療耐受性相對(duì)也更差，實(shí)施伊沙佐米治療時(shí)更需關(guān)注安全性。本研究為了進(jìn)一步論證Frailty評(píng)分與不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的關(guān)系，將其納入Cox回歸模型中分析，結(jié)果顯示Frailty評(píng)分≥2分是MM患者發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)的影響因素。在ROC曲線模型中也可見(jiàn)，F(xiàn)railty評(píng)分預(yù)測(cè)化療相關(guān)不良反應(yīng)Ⅲ～Ⅳ級(jí)AUC值為0.925 ，敏感度為88.90%，特異度為100.00%，提示其具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，能為臨床評(píng)估MM患者是否適合枸櫞酸伊沙佐米治療提供重要指導(dǎo)。

綜上所述，MM患者采用枸櫞酸伊沙佐米治療期間常見(jiàn)的不良反應(yīng)為乏力、貧血、血小板降低等；于治療期間采用Frailty評(píng)分體系評(píng)估，有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)高危者，進(jìn)而為治療方案調(diào)整提供指導(dǎo)。