陳 玲,曾 融,譚九美,鄧 蘭
(1.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院藥劑科,廣東 廣州 510000;2.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院放療科,廣東 廣州 510000;3.上海市第九人民醫(yī)院血液科,上海 200000)
經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)發(fā)生率約占所有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%,且具有不可治愈,易于復(fù)發(fā)等特點(diǎn)[1]。針對(duì)其發(fā)病機(jī)制分析,發(fā)現(xiàn)該病的出現(xiàn)與克隆性漿細(xì)胞異常增生有關(guān),而漿細(xì)胞的異常增生又可分泌單克隆免疫球蛋白或M蛋白,引起機(jī)體器官及組織損傷,譬如多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、腎功能損害、貧血等[2]。目前臨床針對(duì)該病常采用枸櫞酸伊沙佐米治療,但治療期間可能會(huì)發(fā)生一系列不良反應(yīng),且臨床缺乏預(yù)測(cè)不良反應(yīng)的客觀指標(biāo)。Frailty評(píng)分體系是一種通過(guò)評(píng)估年齡、Katz日常生活活動(dòng)量表(Katz-activity of daily living scale,Katz-ADL)、Lawton工具性日常生活活動(dòng)量表(Lawton-instrumental activities of daily living scale,Lawton-IADL)、查爾森合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index,CCI)等來(lái)反映受試者綜合狀態(tài)。據(jù)相關(guān)研究指出,F(xiàn)railty評(píng)分體系能為預(yù)測(cè)化療相關(guān)不良反應(yīng)提供重要依據(jù)[3]。但關(guān)于其敏感度及特異度的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道頗少。本研究旨在探討Frailty評(píng)分對(duì)枸櫞酸伊沙佐米治療MM不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果報(bào)告如下。
1.1一般資料 回顧性分析2018年5月—2021年6月在南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院接受治療的MM患者72例的臨床資料。診斷標(biāo)準(zhǔn):符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)病理活組織檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn):①接受枸櫞酸伊沙佐米治療≥2個(gè)療程;②臨床資料完整;③認(rèn)知功能正常;④Durie Salmon(DS)分期Ⅰ~Ⅲ期。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)枸櫞酸伊沙佐米藥物過(guò)敏者;②凝血功能障礙者;③在實(shí)施枸櫞酸伊沙佐米+地塞米松方案治療前接受過(guò)其化療藥物治療;④合并其他腫瘤者。72例MM患者中男性42例,女性30例,年齡35~78歲,平均(55.25±2.32)歲;體重指數(shù)20~27,平均23.54±2.45;DS分期:Ⅰ期15例,Ⅱ期21例,Ⅲ期36例;免疫分型:免疫球蛋白A型51例,免疫球蛋白G型15例,輕鏈型6例;病程6~72個(gè)月,平均(38.45±5.23)個(gè)月。
1.2治療方法 72例MM患者均予以枸櫞酸伊沙佐米聯(lián)合沙利度胺、TD方案治療。伊沙佐米(廠家:Takeda Pharma A/S,批準(zhǔn)文號(hào):H20180010)口服劑量4 mg,第1、8、15天;來(lái)那度胺(廠家:Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG,國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20215003)口服25 mg,第1~21天;地塞米松(廠家:長(zhǎng)春新安藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H22023588)口服40 mg,第1、8、22天;每28 d為1個(gè)周期。
1.3觀察指標(biāo) ①療效評(píng)價(jià):按照中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2020年修訂)中臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]。完全緩解(complete remission,CR),腫瘤消失,持續(xù)時(shí)間>4周,無(wú)新病灶出現(xiàn);部分緩解(partial remission,PR),腫瘤兩徑乘積減少50%以上,持續(xù)時(shí)間>4周,無(wú)新病灶出現(xiàn);疾病穩(wěn)定(stable disease,SD),腫瘤兩徑乘積減少50%以下或增大25%以下,持續(xù)時(shí)間>4周,無(wú)新病灶出現(xiàn);疾病進(jìn)展(disease progression,PD),腫瘤兩徑乘積增大25%以上,出現(xiàn)新病灶。其中,總有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②觀察72例患者接受枸櫞酸伊沙佐米治療期間的不良反應(yīng),包括貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板降低、淋巴細(xì)胞降低、腹瀉、便秘、惡心、嘔吐、周?chē)窠?jīng)病變、外周水腫、乏力、失眠、帶狀皰疹、肺部感染、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、低鉀血癥、低磷血癥、血肌酐升高等,并按照WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),分為0級(jí)(無(wú)),Ⅰ級(jí)(輕度反應(yīng))、Ⅱ級(jí)(中度可耐受)、Ⅲ級(jí)(中度不可耐受)、Ⅳ級(jí)(重度并威脅生命)。③比較Ⅲ~Ⅳ級(jí)組與Ⅰ~Ⅱ級(jí)組Frailty評(píng)分。Frailty評(píng)分[6]:評(píng)估內(nèi)容包括年齡、Katz-ADL量表、Lawton-IADL量表、CCI指數(shù);年齡<75分計(jì)0分,75~80歲計(jì)1分,>80分計(jì)2分;ADL評(píng)分≤4分計(jì)1分,>4分計(jì)0分;IADL評(píng)分≤5分計(jì)1分,>5分計(jì)0分;CCI分≥2分計(jì)1分,<2分計(jì)0分;將所有得分相加為總分,以總分≥2分為不良反應(yīng)高危者。④分析Ⅲ~Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)的影響因素。⑤分析Frailty評(píng)分對(duì)化療相關(guān)Ⅲ~Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)效能。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);Frailty評(píng)分與化療相關(guān)不良反應(yīng)的關(guān)系采用Cox回歸模型分析;Frailty評(píng)分預(yù)測(cè)價(jià)值采用ROC曲線(xiàn)模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1治療效果 72例MM患者均實(shí)施枸櫞酸伊沙佐米治療,CR33例(45.83%),PR25例(34.72%)、SD9例(12.50%)、PD5例(6.94%),總有效率為80.55%。
2.2化療相關(guān)不良反應(yīng) 72例患者中出現(xiàn)不良反應(yīng)70例,以乏力占比最高,發(fā)生率為72.22%,其次為淋巴細(xì)胞降低25.00%、貧血18.06%,未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)2例。出現(xiàn)Ⅰ~Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)52例(72.22%),其中兼具貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板降低、淋巴細(xì)胞降低、乏力共7例(9.72%),兼具貧血、中性粒細(xì)胞減少、乏力1例(1.38%),兼具淋巴細(xì)胞降低、腹瀉、便秘、惡心、嘔吐、乏力5例(6.94%),兼具周?chē)窠?jīng)病變、外周水腫、乏力、失眠6例(8.33%),兼具乏力、周?chē)窠?jīng)病變、低鉀血癥、低磷血癥4例(5.55%),兼具乏力、失眠、肺部感染、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、低磷血癥2例(2.78%),兼具帶狀皰疹、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、低鉀血癥、低磷血癥、乏力1例(1.38%),單獨(dú)出現(xiàn)乏力26例(36.11%)。出現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)18例(25.00),兼具貧血、血小板降低4例(5.55%),兼具淋巴細(xì)胞降低、肺部感染1例(1.38%),兼具貧血、淋巴細(xì)胞降低1例(1.38%),單獨(dú)出現(xiàn)血肌酐升高4例(5.55%)、單獨(dú)出現(xiàn)腹瀉2例(2.78%)、單獨(dú)出現(xiàn)低鉀血癥2例(2.78%)、單獨(dú)出現(xiàn)淋巴細(xì)胞降低4例(5.55%)。見(jiàn)表1。
表1 Ⅰ~Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)分布Table 1 Distribution of toxic and side effects of grades Ⅰ-Ⅳ (例數(shù),%)
2.3Frailty評(píng)分比較 Ⅲ~Ⅳ級(jí)組Frailty評(píng)分高于Ⅰ~Ⅱ級(jí)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。
表2 2組Frailty評(píng)分比較Table 2 Comparison of Frailty scores between two groups 分)
2.4Frailty評(píng)分與化療相關(guān)不良反應(yīng)的Cox回歸分析 70例出現(xiàn)不良反應(yīng)患者均隨訪(fǎng)12個(gè)月,平均生存時(shí)間(22.30±2.28)個(gè)月。以不良反應(yīng)(Ⅲ~Ⅳ級(jí)=0,Ⅰ~Ⅱ級(jí)=1)為因變量,以Frailty評(píng)分(≥2分=0,<2分=1)為自變量進(jìn)行Cox回歸分析,結(jié)果顯示,F(xiàn)railty評(píng)分≥2分是MM患者發(fā)生Ⅲ~Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)的影響因素。見(jiàn)表3。
表3 Frailty評(píng)分與化療相關(guān)不良反應(yīng)的Cox回歸分析Table 3 Cox regression analysis of Frailty score and chemotherapy-related toxicity
2.5預(yù)測(cè)效能分析 ROC曲線(xiàn)分析顯示,F(xiàn)railty評(píng)分預(yù)測(cè)化療相關(guān)Ⅲ~Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)的AUC值為0.925(95%CI:0.816~1.000,P<0.001);約登指數(shù)為0.889,敏感度為88.90%,特異度為100.00%。見(jiàn)圖1。
圖1 Frailty評(píng)分預(yù)測(cè)化療相關(guān)不良反應(yīng)Ⅲ~Ⅳ級(jí)的ROC曲線(xiàn)分析
伊沙佐米是首個(gè)口服蛋白酶體抑制劑,臨床常用于MM治療[7-8]。針對(duì)伊沙佐米作用機(jī)制分析發(fā)現(xiàn),該藥物是通過(guò)選擇性抑制20 S蛋白酶體發(fā)揮誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡作用[9-10]。與第一代硼替佐米相比,伊沙佐米的半衰期更短,可能與其由血漿向病灶組織轉(zhuǎn)運(yùn)更快有關(guān),故對(duì)腫瘤組織細(xì)胞的作用效果更強(qiáng),能更好地抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[11]。本研究結(jié)果顯示,72例患者總有效率為80.55%,與Richardson等[12]的研究結(jié)果基本一致,提示伊沙佐米用于MM治療能獲取較好的臨床效果。另外,該制劑也能顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間,Hou等[13]研究結(jié)果顯示,伊沙佐米組總生存期為25.8個(gè)月,顯著長(zhǎng)于安慰劑組15.8個(gè)月,證實(shí)伊沙佐米可有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。雖然上述藥物治療MM具有較為理想效果,但目前對(duì)于其安全性,如是否存在嚴(yán)重不良反應(yīng)尚無(wú)具體研究闡明。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道,因MM患者對(duì)伊沙佐米的耐受性相對(duì)較好,其藥物不良反應(yīng)處于易處理和控制階段,不良反應(yīng)以貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板降低、淋巴細(xì)胞降低、胃腸道反應(yīng)(腹瀉、便秘、惡心、嘔吐)、周?chē)窠?jīng)病變、乏力、外周水腫等較為常見(jiàn)[14]。大多數(shù)患者的不良反應(yīng)為Ⅰ~Ⅱ級(jí)[15];與硼替佐米不良反應(yīng)中發(fā)生頻率最高、最嚴(yán)重的周?chē)窠?jīng)病變比較,本研究中伊沙佐米所致周?chē)窠?jīng)病變多為Ⅰ~Ⅱ級(jí),并未出現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ級(jí)周?chē)窠?jīng)病變;但有18例出現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ級(jí)腹瀉、肺部感染、低鉀血癥、血肌酐升高及血液學(xué)不良反應(yīng)。有研究指出,無(wú)法耐受治療藥物的不良反應(yīng)是影響MM患者預(yù)后的重要原因之一,在此情況下,臨床應(yīng)重視抗腫瘤藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)[16]。
Frailty評(píng)分體系是由年齡、Katz-ADL量表、Lawton-IADL量表、CCI指數(shù)4個(gè)維度組成,通過(guò)評(píng)估綜合狀態(tài)來(lái)反映對(duì)抗腫瘤藥物耐受性。季麗莉等[17]研究顯示,在MM患者中,結(jié)合其年齡因素,采用Frailty評(píng)分體系評(píng)估,能為預(yù)測(cè)患者化療相關(guān)不良反應(yīng)提供重要參考。國(guó)外大樣本研究已證實(shí),F(xiàn)railty評(píng)分體系在評(píng)估化療耐受性中的可靠性[18]。本研究結(jié)果顯示,Ⅲ~Ⅳ級(jí)組Frailty評(píng)分高于Ⅰ~Ⅱ級(jí)組,說(shuō)明Frailty評(píng)分與不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度具有密切關(guān)聯(lián),即Frailty評(píng)分較高者(總分≥2分),其化療耐受性相對(duì)也更差,實(shí)施伊沙佐米治療時(shí)更需關(guān)注安全性。本研究為了進(jìn)一步論證Frailty評(píng)分與不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的關(guān)系,將其納入Cox回歸模型中分析,結(jié)果顯示Frailty評(píng)分≥2分是MM患者發(fā)生Ⅲ~Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)的影響因素。在ROC曲線(xiàn)模型中也可見(jiàn),F(xiàn)railty評(píng)分預(yù)測(cè)化療相關(guān)不良反應(yīng)Ⅲ~Ⅳ級(jí)AUC值為0.925 ,敏感度為88.90%,特異度為100.00%,提示其具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值,能為臨床評(píng)估MM患者是否適合枸櫞酸伊沙佐米治療提供重要指導(dǎo)。
綜上所述,MM患者采用枸櫞酸伊沙佐米治療期間常見(jiàn)的不良反應(yīng)為乏力、貧血、血小板降低等;于治療期間采用Frailty評(píng)分體系評(píng)估,有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)高危者,進(jìn)而為治療方案調(diào)整提供指導(dǎo)。
河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2023年1期