張敏敏 任敏 張育

(1江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 常州 213002；2徐州醫(yī)科大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科；揚(yáng)州大學(xué) 3附屬蘇北人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科；4醫(yī)學(xué)院)

痛風(fēng)是以單鈉尿酸鹽晶體在關(guān)節(jié)周圍沉積為主要特征的風(fēng)濕性疾病，全球患病率0.1%～10.0%〔1〕。痛風(fēng)的發(fā)病率存在顯著的性別差異，男女比例約為20∶1〔2〕。痛風(fēng)的急性發(fā)作是機(jī)體對(duì)沉積的單鈉尿酸鹽晶體的炎癥反應(yīng)過(guò)程〔3〕。痛風(fēng)患者體內(nèi)長(zhǎng)期的高尿酸狀態(tài)可導(dǎo)致機(jī)體多臟器功能損害。臨床工作中為了明確診斷及排除用藥禁忌等，常進(jìn)行血腫瘤標(biāo)志物水平的檢測(cè)。臨床發(fā)現(xiàn)有多例無(wú)惡性腫瘤的痛風(fēng)患者存在多項(xiàng)血腫瘤標(biāo)志物異常的現(xiàn)象。為了研究臨床中痛風(fēng)患者血腫瘤標(biāo)志物異常的比例，明確痛風(fēng)患者血腫瘤標(biāo)志物異常的影響因素。本研分析男性痛風(fēng)患者腫瘤標(biāo)志物水平〔糖類抗原(CA)199、癌胚抗原(CEA)、前列腺特異性抗原(PSA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、CA72-4和胃泌素釋放肽前體(proGRP)〕異常的臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月至2020年1月?lián)P州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科131例男性痛風(fēng)患者，平均(61.79±14.45)歲。所有患者經(jīng)過(guò)急性期抗炎止痛治療，緩解后進(jìn)行降尿酸達(dá)標(biāo)治療和預(yù)防復(fù)發(fā)治療，隨訪6個(gè)月。本研究經(jīng)揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)提出的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)〔4〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤或既往有惡性腫瘤病史者；(2)合并嚴(yán)重感染者；(3)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；(4)合并其他自身免疫性疾病者；(5)合并精神異常及語(yǔ)言障礙者；(6)資料不完整者。

1.2臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 臨床資料：記錄患者年齡、性別、病程、既往史和并發(fā)癥等。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：收集患者的血常規(guī)參數(shù)〔血紅蛋白(HB)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LY)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(MONO)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)〕、血清白蛋白(ALB)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(AKP)、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γGT)、空腹血糖(GLU)、血尿酸(SUA)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、總膽汁酸(TBA)、胱抑素(Cys)-C、補(bǔ)體(C)1q、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和纖維蛋白原(Fg)等檢測(cè)結(jié)果。

1.3血清腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè) 所有患者在治療前和治療后6個(gè)月進(jìn)行血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)。患者在禁食>8 h后抽取清晨空腹靜脈血，迅速離心取上清液，采用羅氏科學(xué)自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀(Cobas E601)及其配套試劑檢測(cè)血CA199、CEA、PSA、NSE、CA72-4和proGRP水平。各項(xiàng)操作嚴(yán)格按說(shuō)明書及實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)操作程序文件執(zhí)行。試劑盒提供的正常參考值為：CA199≤27.00 U/ml、CEA≤4.50 ng/ml、PSA<4.00 ng/ml、NSE<17.00 ng/ml、CA72-4≤6.90 ng/ml和proGRP≤69.20 pg/ml。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0和Graphpad Prism7.0軟件，近似服從正態(tài)分布的連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)；如不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)(P25，P75)表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以是否存在腫瘤標(biāo)志物異常為因變量，采用多因素回歸分析男性痛風(fēng)患者腫瘤標(biāo)志物異常的影響因素。

2 結(jié) 果

2.1男性痛風(fēng)患者的一般特征 共82例(62.60%)血腫瘤標(biāo)志物異常者，其中CA199異常者6例、CEA異常者18例、PSA異常者9例、NSE異常者25例、CA72-4異常者33例及proGRP異常者32例。其中有1項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物異常者53例(64.63%)，有多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物異常者29例(35.37%)。

2.2兩組一般情況比較 腫瘤標(biāo)志物異常組年齡和病程較腫瘤標(biāo)志物正常組顯著增加(P<0.05)。與腫瘤標(biāo)志物正常組相比，腫瘤標(biāo)志物異常組BUN、Cr和Cys-C水平均顯著升高(P<0.05)，而C1q水平顯著下降(P<0.05)；兩組伴發(fā)高血壓和糖尿病的比例及HB、WBC、RDW、NEUT、LY、MONO、PLT、ALB、ALT、AST、AKP、γGT、GLU、SUA、TAB和Fg水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般情況比較〔M(P25，P75)〕

2.3男性痛風(fēng)患者疾病活動(dòng)度指標(biāo)比較 腫瘤標(biāo)志物異常組ESR水平顯著大于腫瘤標(biāo)志物正常組(P<0.001)，CRP水平較腫瘤標(biāo)志物正常組無(wú)顯著差異(P>0.05)。見表2。

2.4男性痛風(fēng)患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 腫瘤標(biāo)志物異常組CA199、CEA、NSE、CA72-4和proGRP水平顯著高于腫瘤標(biāo)志物正常組(均P<0.05)，PSA水平與腫瘤標(biāo)志物正常組無(wú)顯著差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組疾病活動(dòng)度指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物水平比

2.5男性痛風(fēng)患者腫瘤標(biāo)志物異常影響因素的多因素分析 多因素回歸分析結(jié)果表明，ESR、BUN、Cr和Cys-C水平是男性痛風(fēng)患者腫瘤標(biāo)志物異常的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表3。

表3 痛風(fēng)患者腫瘤標(biāo)志物異常影響因素多因素回歸

2.6治療前后男性痛風(fēng)患者疾病活動(dòng)度和腫瘤標(biāo)志物水平比較 隨訪過(guò)程中有1例失訪。81例腫瘤標(biāo)志物異常的痛風(fēng)患者，治療后ESR和CRP水平顯著低于治療前(P<0.001)。6例CA199異常者、18例CEA異常者、9例PSA異常者、25例NSE異常者、33例CA72-4異常者、32例proGRP異常者治療后水平較治療前顯著降低(P<0.05，P<0.001)。見表4。

表4 治療前后痛風(fēng)患者ESR、CRP和腫瘤標(biāo)志物水平比較

3 討 論

痛風(fēng)是一種慢性炎性疾病，是由長(zhǎng)期無(wú)癥狀高尿酸血癥引起的單鈉尿酸鹽晶體在關(guān)節(jié)及其周圍組織中的沉積的一組疾病，與嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄下降有關(guān)。本研究結(jié)果提示，無(wú)惡性腫瘤的男性痛風(fēng)患者出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物異常的現(xiàn)象在臨床中較為常見，而在各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物異常中以CA72-4最為常見，其次是proGRP、NSE、CEA、PSA和CA199。

痛風(fēng)的炎性反應(yīng)是由免疫系統(tǒng)的激活與巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的聚集及激活所介導(dǎo)；在晶體吞噬過(guò)程中，巨噬細(xì)胞激活炎癥小體，隨后釋放一系列促炎性細(xì)胞因子，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體高水平的炎性反應(yīng)〔5〕。前期多項(xiàng)研究表明，風(fēng)濕性疾病患者腫瘤標(biāo)志物異常與其疾病的炎性反應(yīng)有關(guān)〔6，7〕。本研究中兩組患者CRP水平無(wú)顯著差異，這可能是因?yàn)椋罕狙芯考{入的多例痛風(fēng)患者均是出現(xiàn)痛風(fēng)的急性發(fā)作后就醫(yī)時(shí)進(jìn)行的ESR和CRP檢測(cè)，在痛風(fēng)急性發(fā)作期間，CRP可在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速上升，2～3 d達(dá)高峰，在進(jìn)行血液檢測(cè)的時(shí)候CRP的水平已經(jīng)達(dá)高峰。ESR的變化不如CRP敏感，仍在緩慢上升階段，兩組之間ESR水平的差異可能提示腫瘤標(biāo)志物異常痛風(fēng)患者的基礎(chǔ)ESR較腫瘤標(biāo)志物正常組的水平高，提示尿酸鹽沉積導(dǎo)致的長(zhǎng)期慢性炎性反應(yīng)可能是痛風(fēng)患者腫瘤標(biāo)志物異常的影響因素。

研究顯示，年齡是人體出現(xiàn)慢性腎功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔8〕。而且，痛風(fēng)患者長(zhǎng)期的尿酸代謝異常將導(dǎo)致腎功能受損。因此，年齡和病程對(duì)痛風(fēng)患者腫瘤標(biāo)志物水平的影響可能與其腎功能的受損有關(guān)。研究顯示，在風(fēng)濕性疾病患者中，血腫瘤標(biāo)志物的異?？赡芘c炎性反應(yīng)有關(guān)〔6，7〕。ESR是機(jī)體炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度的評(píng)估指標(biāo)之一，腫瘤標(biāo)志物可在相關(guān)炎性細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)表面產(chǎn)生，痛風(fēng)患者體內(nèi)炎性反應(yīng)可導(dǎo)致炎性因子分泌增加，大量的炎性因子可致機(jī)體釋放相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物增加，進(jìn)而最終導(dǎo)致體內(nèi)血腫瘤標(biāo)志物水平異?！?〕。且經(jīng)治療后，痛風(fēng)患者腫瘤標(biāo)志物水平可隨著機(jī)體炎性反應(yīng)的控制、炎性因子分泌減少及疾病活動(dòng)度下降而逐漸下降。痛風(fēng)患者體內(nèi)長(zhǎng)期高尿酸狀態(tài)是導(dǎo)致機(jī)體腎臟功能損害的重要因素。高尿酸血癥可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，并導(dǎo)致血管內(nèi)皮損害、血管平滑肌增生及間質(zhì)炎癥浸潤(rùn)等，最終致使腎臟功能受損〔9〕；尿酸還可在腎臟各部位形成晶體沉積，進(jìn)一步加重腎臟損害；另外，非甾體抗炎藥的使用也是腎臟功能受損的原因之一〔10〕。Cys-C是一種內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，僅通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，是早期診斷腎損傷的敏感標(biāo)志物〔11，12〕。本研究提示，腎功能指標(biāo)(BUN、Cr和Cys-C水平)是痛風(fēng)患者伴發(fā)腫瘤標(biāo)志物異常的危險(xiǎn)因素。一些腫瘤標(biāo)志物(如CA199和CEA等)通過(guò)腎臟進(jìn)行排泄，痛風(fēng)患者的腎臟功能受損時(shí)，其肌酐清除率下降可使血液中腫瘤標(biāo)志物排泄出現(xiàn)異?！?3〕。最終致使血中腫瘤標(biāo)志物水平出現(xiàn)異常。

綜上，男性痛風(fēng)患者伴發(fā)腫瘤標(biāo)志物異常不一定代表惡性腫瘤存在，無(wú)惡性腫瘤存在的男性痛風(fēng)患者伴發(fā)腫瘤標(biāo)志物異常的比例為62.60%。較高的疾病活動(dòng)度和腎功能異常是男性痛風(fēng)患者伴發(fā)腫瘤標(biāo)志物異常的危險(xiǎn)因素，且腫瘤標(biāo)志物的異?？呻S著疾病活動(dòng)度的下降而逐漸下降。因此，臨床中男性痛風(fēng)患者出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物異常時(shí)應(yīng)綜合考慮多方因素，進(jìn)一步評(píng)估患者病情，定期隨訪，明確原因。