楊麗，李坤，楊蓉，羅玲英

寶雞市婦幼保健院新生兒科，陜西 寶雞 721000

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期最常見的疾病，主要表現(xiàn)為皮膚與鞏膜黃染等，由膽紅素產(chǎn)生增加(如過量輸血使血紅蛋白增高，溶血病，血腫)、膽紅素排泄減少(如早產(chǎn)兒葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，肝炎，膽道閉鎖)所導(dǎo)致[1]。該病會造成新生兒聽力損害。聽覺神經(jīng)系統(tǒng)是受膽紅素神經(jīng)毒性作用的高敏感部位，血液中未結(jié)合的膽紅素可在內(nèi)耳細(xì)胞耳蝸核沉積，其神經(jīng)毒性可損害整個腦干組織，影響聽神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成聽覺傳導(dǎo)通路的異常[2-3]。國外有報道高膽紅素血癥患兒聽力損失的發(fā)生率約為18%[4]。國內(nèi)有報道當(dāng)膽紅素濃度＜340μmol/L時聽力損失的發(fā)生率為8.2%，膽紅素濃度≥340μmol/L時聽力損失的發(fā)生率為43.5%[5]。高膽紅素血癥致聽力損傷隨病情繼續(xù)發(fā)展，很可能發(fā)展為永久性神經(jīng)毒性，導(dǎo)致聽力不可逆損傷。因此，了解血清總膽紅素(TSB)、甲狀腺素(T4)等新生兒機體特異性激素水平與聽力損傷之間相關(guān)性，對高膽紅素血癥患兒治療方案確定及有效預(yù)防聽力損傷具有重要意義。已有研究證實，TSB水平越高，高膽紅素血癥患兒聽力損傷風(fēng)險就會越高[6]。T4缺乏則可導(dǎo)致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，尤其在妊娠早期時母體甲狀腺激素供應(yīng)不足，可致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)不可逆性損傷[7]。但目前國內(nèi)關(guān)于T4水平對高膽紅素血癥患兒聽力影響的報道較少，本研究主要分析TSB和T4水平與新生兒聽力損失程度的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2021年9月在寶雞市婦幼保健院新生兒科診斷為高膽紅素血癥的1 000例足月新生兒納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)新生兒均滿足《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》[8]中高膽紅素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)受試者監(jiān)護人簽署知情同意書，愿意配合本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)聲導(dǎo)抗測試不合格；(2)存在膽紅素腦病癥狀；(3)先天性甲狀腺發(fā)育不全等器質(zhì)性甲狀腺疾病；(4)孕母妊娠期患有肝、腎疾患；(5)孕母妊娠期服用過耳毒性藥物或抗甲狀腺藥物；(6)新生兒用過影響其行為或可與TSB結(jié)合的藥物；(7)存在顱內(nèi)出血、先天畸形或其他感染。1 000例新生兒中男性585例，女性415例；日齡1~30 d，平均(12.64±8.13)d；出生體質(zhì)量2.6~3.2 kg，平均(2.79±0.93)kg；病程1~28 d，平均(12.13±7.46)d；阿氏評分(Apgar)為(7.28±2.35)分。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 聽性腦干反應(yīng)(ABR)檢測給予新生兒水合氯醛(濃度為10%)行催眠，之后于電屏蔽隔聲室應(yīng)用爾聽美耳酷靈ABR聽力篩查儀(丹麥)檢查患兒聽力，所有操作均按照儀器說明書嚴(yán)格進行。電極位置：作用電極放置在顱頂，參考電極放置在同側(cè)耳垂內(nèi)側(cè)，額部接地，一般用銀盤電極加導(dǎo)電膏，其目的是為了使極間電阻≤5Ω，記錄反應(yīng)電信號；放大器將記錄到的電信號放大到106倍，濾波器濾除無關(guān)信號，設(shè)置帶通為100~3 000 Hz，ER3A插入式耳機刺激信號極性為交替波刺激，掃描時間與速率分別為10 ms、21.1次/s；行多次電信號平均疊加，疊加次數(shù)和每耳重復(fù)掃描次數(shù)分別為1 024~2 048次、2~4次；刺激聲：采用非濾波廣譜短聲，頻譜為0.5 KHz~10 KHz，刺激間隔時間為75 ms，耳機給聲，以70 dB nHL為初始刺激強度，并以10 dB nHL為遞減或遞加值，以期記錄出重復(fù)性最好的波形，隨即降低強度，直到波Ⅴ消失。在波Ⅴ剛消失時的刺激強度上加5~10 dB，重復(fù)一次測試并觀察波Ⅴ，如有重復(fù)性即此強度可確定為ABR的反應(yīng)閾。

1.3 TSB和T4檢測(1)TSB檢測：新生兒采集空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心45 min，分離出血清置于試管，并在2 h之內(nèi)完成檢測。應(yīng)用迪瑞CS-600B自動生化分析儀與釩酸氧化法測定標(biāo)本TSB水平，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒(廣州科方生物技術(shù)股份有限公司)說明書進行。(2)T4檢測：新生兒采集空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心45 min，分離出血清置于試管，并于-20℃冰箱保存待測。應(yīng)用時間化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定患兒T4水平，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒(武漢明德生物科技股份有限公司)說明書進行。

1.4 觀察指標(biāo)(1)ABR檢測結(jié)果評估[9]：腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)輕度損傷，各波峰間期(IPL)延長與部分波潛伏期(PL)＞正常患兒均數(shù)±3個標(biāo)準(zhǔn)差，且顯示Ⅰ~Ⅴ波；BAEP中度損傷，Ⅰ、Ⅴ波存在但形狀不整齊，同側(cè)Ⅴ波幅/Ⅰ波幅在0.5以下；BAEP重度損傷，Ⅰ~Ⅴ波或波形分化不清。(2)TSB檢測結(jié)果評估[8]：重度高膽紅素血癥TSB峰值＞342μmol/L(20 mg/dL)；極重度高膽紅素血癥TSB峰值＞427μmol/L(25 mg/dL)；危險性高膽紅素血癥TSB峰值＞510μmol/L(30 mg/dL)。其余為普通高膽紅素血癥。記錄不同TSB水平患兒T4水平。(3)分析聽力損失情況與TSB(＜342μmol/L，≥342μmol/L)、黃疸出現(xiàn)時間(≤48 h，＞48 h)、T4的關(guān)系。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料呈正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，三組及以上組間比較采用單因素方差分析，多組內(nèi)兩兩組間比較采用Bonferroni法校正；計數(shù)資料比較用χ2檢驗，理論頻數(shù)＜5，采用fisher精確概率法分析；采用Pearson相關(guān)性分析TSB、T4、黃疸出現(xiàn)時間與ABR反應(yīng)閾值之間關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高膽紅素血癥新生兒ABR檢測結(jié)果1 000例高膽紅素血癥新生兒中發(fā)生BAEP輕度損傷75例(7.50%)，平均ABR反應(yīng)閾值為(35.27±4.15)dB nHL；發(fā)生BAEP中度損傷2例(0.20%)，平均ABR反應(yīng)閾值為(47.36±5.48)dB nHL；發(fā)生BAEP重度損傷5例(0.50%)，平均ABR反應(yīng)閾值為(73.28±5.73)dB nHL。BAEP輕、中、重度損傷患兒ABR反應(yīng)閾值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=191.347，P＜0.05)，且BAEP重度損傷患兒ABR反應(yīng)閾值高于中度損傷患兒，BAEP中度損傷患兒ABR反應(yīng)閾值高于輕度損傷患兒，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.453、4.046，P＜0.05)。

2.2 高膽紅素血癥新生兒TSB檢測結(jié)果1 000例高膽紅素血癥新生兒中普通型高膽紅素血癥970例(97.00%)，其中72例(7.42%)發(fā)生BAEP輕度損傷；重度型高膽紅素血癥20例(2.00%)，其中2例(10.00%)發(fā)生BAEP輕度損傷；極重度高膽紅素血癥5例(0.50%)，其中1例(20.00%)BAEP輕度損傷，1例(20.00%)BAEP中度損傷，2例(40.00%)BAEP重度損傷；危險性高膽紅素血癥患兒5例，其中1例(20.00%)BAEP中度損傷，3例(60.00%)BAEP重度損傷。

2.3 不同疾病嚴(yán)重程度高膽紅素血癥患兒TSB、T4水平及黃疸出現(xiàn)時間比較TSB水平隨著高膽紅素血癥患兒嚴(yán)重程度的增加而升高，T4水平隨著高膽紅素血癥患兒嚴(yán)重程度的增加而降低，而黃疸出現(xiàn)時間則隨著高膽紅素血癥患兒嚴(yán)重程度的增加縮短，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 不同疾病嚴(yán)重程度高膽紅素血癥患兒TSB、T4水平及黃疸出現(xiàn)時間比較(±s)Table1 Comparison of TSB,T4 levelsand appearancetimeof jaundicein children with hyperbilirubinemia of different disease severity(±s)

表1 不同疾病嚴(yán)重程度高膽紅素血癥患兒TSB、T4水平及黃疸出現(xiàn)時間比較(±s)Table1 Comparison of TSB,T4 levelsand appearancetimeof jaundicein children with hyperbilirubinemia of different disease severity(±s)

注：與普通型比較，a P＜0.05。Note:Compared with common hyperbilirubinemia,a P＜0.05.

疾病嚴(yán)重程度分型普通型重度型極重度型危險型F值P值例數(shù)970 20 55 TSB(μmol/L)268.33±78.56 317.86±72.83a 356.56±85.24a 394.42±120.74a 8.785 0.001黃疸出現(xiàn)時間(h)52.13±14.79 41.96±12.14a 37.27±10.25a 36.29±10.37a 6.621 0.001 T4(nmol/L)117.32±18.24 106.36±15.14a 80.56±8.24a 79.42±8.37a 16.220 0.001

2.4 不同聽力損傷程度患兒的TSB和黃疸出現(xiàn)時間比較聽力重度損傷患兒TSB≥342μmol/L占比多于聽力輕度損傷患兒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.905，P＜0.05)，聽力重度損傷患兒黃疸出現(xiàn)時間≤48 h占比多于聽力輕度損傷患兒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.857，P＜0.05)，聽力中度損傷TSB≥342μmol/L、黃疸出現(xiàn)時間≤48 h占比與輕度損傷患兒比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 不同聽力損傷程度患兒的TSB、黃疸出現(xiàn)時間比較[例(%)]Table 2 Comparison of TSB and appearance time of jaundice in neonates with different levelsof hearing loss[n(%)]

2.5 TSB、T4、黃疸出現(xiàn)時間與ABR反應(yīng)閾值的關(guān)系經(jīng)Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，高膽紅素血癥新生兒TSB水平與T4、黃疸出現(xiàn)時間呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.347、-0.304，P＜0.05)，高膽紅素血癥新生兒ABR反應(yīng)閾值與TSB水平呈正相關(guān)性(r=0.384，P＜0.05)，與T4、黃疸出現(xiàn)時間呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.354、-0.367，P＜0.05)，見表3。

表3 TSB、T4、黃疸出現(xiàn)時間與ABR反應(yīng)閾值的關(guān)系Table3 The relationship between TSB,T4,appearance time of jaundice and the threshold of ABR reaction

3 討論

有關(guān)研究顯示，高膽紅素血癥新生兒一般高危因素包括窒息、缺氧、感染、溶血、低體質(zhì)量兒等，其足月兒高膽紅素血癥發(fā)病率為10.5%，早產(chǎn)兒為25.3%[10]。部分患兒通常會發(fā)生聽力障礙、智能發(fā)育遲緩等并發(fā)癥，這是由于血清中游離膽紅素具有神經(jīng)毒性，當(dāng)達(dá)到一定濃度時，能自由通過新生兒薄弱的血腦屏障，在內(nèi)耳細(xì)胞耳蝸核沉積，危害患兒的神經(jīng)系統(tǒng)，從而造成患兒聽力損傷。其次，嬰兒甲狀腺素缺乏不利于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，也可能引發(fā)新生兒聽力障礙[11-12]。因此，了解高膽紅素血癥新生兒機體TSB、T4水平與其聽力損失的關(guān)系對疾病診斷、治療及預(yù)后具重要意義。

本研究ABR、檢測TSB檢測結(jié)果顯示，1 000例高膽紅素血癥新生兒中普通型高膽紅素血癥患兒970例，其中72例患兒發(fā)生BAEP輕度損傷；重度型高膽紅素血癥患兒20例，其中2例患兒發(fā)生BAEP輕度損傷；極重度高膽紅素血癥患兒5例，其中1例BAEP輕度損傷，1例BAEP中度損傷，2例BAEP重度損傷；危險性高膽紅素血癥患兒5例，1例BAEP中度損傷，3例BAEP重度損傷。這與王軍梅等[13]研究結(jié)果相似。

既往研究顯示，耳蝸核神經(jīng)元和下丘腦對膽紅素十分敏感，當(dāng)發(fā)生高膽紅素血癥時，膽紅素沉積于神經(jīng)元，聽覺通路最先出現(xiàn)ABR的異常，表現(xiàn)出ABR反應(yīng)閾升高和/或各波潛伏期和波間期的延長[14-15]。本研究結(jié)果顯示，TSB水平變化與患兒疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，T4水平變化則與患兒疾病嚴(yán)重程度加重趨勢相反，而黃疸出現(xiàn)時間則隨著高膽紅素血癥患兒嚴(yán)重程度的增加縮短；聽力重度損傷患兒TSB≥342μmol/L、黃疸出現(xiàn)時間≤48 h占比均多于聽力輕度損傷患兒。表明不同病情嚴(yán)重程度與不同聽力損失程度高膽紅素血癥患兒TSB水平、黃疸出現(xiàn)時間、T4水平存在一定差異，可根據(jù)TSB水平、黃疸出現(xiàn)時間來評估新生兒高膽紅素血癥嚴(yán)重程度，ABR反應(yīng)閾值變化與TSB水平、黃疸出現(xiàn)時間、T4水平之間存在相關(guān)性。這與張新鋼等[16]研究結(jié)果相仿。國內(nèi)有對不同程度高膽紅素血癥患兒腦干聽覺誘發(fā)電位的研究顯示，膽紅素濃度越高ABR異常率越高，當(dāng)新生兒機體TSB濃度在221~427.5μmol/L，多為中度ABR異常，當(dāng)新生兒機體TSB濃度＞427.5μmol/L，表現(xiàn)為ABR重度異常比例升高[17-18]。而本研究結(jié)果顯示，高膽紅素血癥新生兒ABR反應(yīng)閾值與TSB水平呈正相關(guān)性，與黃疸出現(xiàn)時間呈負(fù)相關(guān)性，同上述研究一致。一些關(guān)于新生兒高膽紅素血癥對甲狀腺功能影響的研究顯示，重度高膽紅素血癥患兒T4水平明顯低于普通型高膽紅素血癥患兒，且TSB水平與T4水平呈負(fù)相關(guān)性，說明高TSB水平影響新生兒機體T4水平，T4水平可間接反映新生兒病情進而影響其聽力[19-20]。本研究結(jié)果顯示，高膽紅素血癥新生兒TSB水平、ABR反應(yīng)閾值均與T4呈負(fù)相關(guān)性，同上述研究具一致性。

綜上所述，高膽紅素血癥患兒聽力損傷情況與其機體TSB、T4水平具相關(guān)性。TSB水平越高，T4水平越低，高膽紅素血癥新生兒并發(fā)聽力損傷風(fēng)險就越高。