卜健鴻，李俊奇，應煒煒，方 超，呂超先

(1.浙江巍華新材料股份有限公司，浙江 紹興 312300；2.浙江巍華巨久科技有限公司，浙江 東陽322109)

鄰三氟甲基苯甲酰胺為白色固體，熔點160~164℃，是氟吡菌酰胺(fluopyram，圖1)和丁氟螨酯(cyflumetofen，圖2)等農(nóng)藥的重要中間體。氟吡菌酰胺是拜耳公司開發(fā)的新型琥珀酸脫氫酶抑制劑類廣譜、內(nèi)吸性殺菌劑，具有保護和治療作用，可用于防治葡萄、梨、核果和蔬菜等70多種作物上的灰霉病、白粉病、菌核病和褐腐病等，也可以防治香蕉葉斑病，同時還是新一代優(yōu)秀殺線蟲劑，拜耳公司擁有的氟吡菌酰胺核心化合物專利將于2023年8月8日到期。丁氟螨酯是由日本大?；瘜W公司開發(fā)的新型酰基乙腈類殺螨劑，對葉螨的卵和成螨均有效，對若螨活性更高，主要用于防治果樹、棉花、蔬菜和茶等作物上的有害螨類。

圖1 氟吡菌酰胺

圖2 丁氟螨酯

文獻報道的鄰三氟甲基苯甲酰胺的合成方法：

⑴以鄰碘苯甲酰胺為原料，與三氟甲基化試劑三氟甲基亞銅反應來制備[1-2]。

⑵以鄰碘三氟甲苯為原料，在膦配體鈀催化下與一氧化碳和碳酸氫銨反應來制備[3]。

⑶以鄰甲基苯腈為原料，先與氯氣高溫下進行甲基側鏈氯化，再和SbF3進行氟化反應生成鄰三氟甲基苯腈，最后水解生成鄰三氟甲基苯甲酰胺[4]。

⑷以鄰三氟甲基苯甲酸為原料，與氯化亞砜反應得到鄰三氟甲基苯甲酰氯，再與氨反應得到鄰三氟甲基苯甲酰胺[5]。

合成方法⑴、⑵和⑶需使用昂貴的試劑或催化劑，成本較高；合成方法⑷中的起始原料鄰三氟甲基苯甲酸價格高且不易得。

鄰三氟甲基苯胺為生產(chǎn)間三氟甲基苯胺產(chǎn)品時產(chǎn)生的副產(chǎn)物，因其用途有限，市場需求規(guī)模小，一直制約著生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的擴大和提升。尋找和開發(fā)鄰三氟甲基苯胺新用途，將其轉化成市場需求較大的精細化工中間體，不僅可解決其對生產(chǎn)擴大化的制約，又可滿足市場，增加企業(yè)經(jīng)濟和社會效益。以副產(chǎn)物鄰三氟甲基苯胺為起始原料，經(jīng)桑德邁爾溴代、氰基取代、水解共3步反應合成了鄰三氟甲基苯甲酰胺(圖3)，純度99.6%以上，總收率84%。

圖3 鄰三氟甲基苯甲酰胺合成路線

1 材料與方法

1.1 原料與儀器

原料：鄰三氟甲基苯胺(本公司產(chǎn)品，純度99.5%)；亞硝酸鈉(湖北華強化工集團股份有限公司)；氫溴酸(48%，山東耀佳化工有限公司)；溴化亞銅(吳江市潤泰精細化工有限公司)；氰化亞銅(濟南鑫順化工有限公司)；N,N-二甲基甲酰胺(濟南世紀通達化工有限公司)；液堿(32%，浙江閏土新材料有限公司)均為工業(yè)級，四丁基氯化銨和15-冠醚-5為試劑級(國藥集團化學試劑有限公司)。

儀器：島津GC-14C高效氣相色譜(日本島津公司)；Agilent 1260 Infinity II高效液相色譜(美國安捷倫公司)；Bruker AVANCE DMX III 400M全數(shù)字化傅里葉超導核磁共振譜儀(瑞士布魯克公司)。

1.2 實驗方法

1.2.1 鄰溴三氟甲苯的合成(桑德邁爾溴代反應)

于0~5℃、攪拌條件下，向40%氫溴酸(500 mL)中緩慢加入鄰三氟甲基苯胺(154.0 g，0.96 mol)，再于1.5 h內(nèi)緩慢滴加30%亞硝酸鈉溶液(231.0 g，1.00 mol)。滴加完畢后繼續(xù)保溫攪拌20 min，保溫待用。

向1 L四口瓶中加入40%氫溴酸(50 mL)和溴化亞銅(13.7 g，0.1 eq)，攪拌溶解，將上述重氮液加入四口反應瓶中，并使反應溫度不超過50℃，反應有大量氣體產(chǎn)生。重氮液加完后繼續(xù)攪拌20 min，分液，下層橙色有機相用1%液堿(150 mL)洗滌后常壓簡單蒸餾，收集169℃餾分得淡黃色油狀液體鄰溴三氟甲苯195.0 g，GC含量99.2%，收率90%，1H NMR(CDCl3),δ:7.11-7.18(m,2H),7.36(d,J=7.5 Hz,1H),7.48(d,J=7.5 Hz,1H)。

1.2.2 鄰三氟甲基苯腈的合成(氰基取代反應)

將上步制備的鄰溴三氟甲苯(90.0 g，0.40 mol)溶于100 mL DMF中，加入氰化亞銅(39.5 g，1.1 eq)，攪拌加熱回流下反應，GC跟蹤檢測反應，鄰溴三氟甲苯剩余＜0.5%時停反應，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用3×50 mL DMF洗滌，合并濾液，濾液經(jīng)減壓蒸餾得無色液體，再經(jīng)精餾脫除溶劑DMF后得淡黃色油狀液體鄰三氟甲基苯腈65.0 g，GC含量99.7%，收率95%，1H NMR(CDCl3),δ:7.11-7.17(m,2H),7.36-7.49(m,2H)。

1.2.3 鄰三氟甲基苯甲酰胺的合成(水解反應)

將上步制備的鄰三氟甲基苯腈(85.5 g，0.50 mol)和20%液堿(100.0 g)加入四口燒瓶內(nèi)，加熱升溫至80~90℃下反應，反應有大量白色針狀晶體生成，LC跟蹤監(jiān)測反應，鄰三氟甲基苯腈剩余＜0.5%時停反應。抽濾，濾餅用3×100 mL水洗滌后真空干燥箱內(nèi)干燥得白色針狀晶體鄰三氟甲基苯甲酰胺92.6 g，含量99.6%，收率98%，1H NMR(CDCl3),δ:7.52-7.64(m,3H),7.68-7.77(m,2H),7.93(s,1H)。

2 結果與討論

2.1 溴化亞銅用量對桑德邁爾溴代反應的影響

《基礎有機化學》中強調桑德邁爾溴代反應中催化劑鹵化亞銅用量必須是等摩爾當量[6]，本研究結果表明桑德邁爾溴代反應中溴化亞銅催化量即可達到理想反應結果，不同摩爾當量溴化亞銅對反應收率影響結果見表1。

表1 溴化亞銅用量對反應影響

由表1可以看出，溴化亞銅用量＜0.08摩爾當量，溴代反應所需時間較長，反應體系緩慢不斷有氣體產(chǎn)生并溢出，反應時間≤40 min，反應收率＜80%；而當溴化亞銅用量≥0.08摩爾當量，反應速率較快，重氮鹽加完后基本已反應結束，且0.08摩爾當量(催化當量)與1.0摩爾當量時反應收率相同，所以芳香胺桑德邁爾鹵代反應中催化劑亞銅鹽的用量值得討論。

2.2 水解反應

本合成路線第3步為化合物在堿性條件下水解制備苯甲酰胺。一般腈堿性水解生成酰胺后會繼續(xù)水解成羧酸鹽，很難停留在酰胺階段。本試驗條件下，鄰三氟甲基苯腈堿性條件下水解制備鄰三氟甲基苯甲酰胺，未檢測到鄰三氟甲基苯甲酸副產(chǎn)物，而本實驗條件下，鄰甲基苯腈堿性條件下水解制備鄰甲基苯甲酰胺時，鄰甲基苯腈全部轉化為鄰甲基苯甲酸鈉，推測是鄰三氟甲基苯甲酰胺分子內(nèi)存在著的F-H氫鍵(圖4)，該構型下，因位阻原因，OH-很難進攻羰基碳而繼續(xù)反應生成羧酸；鄰甲基苯甲酰胺分子內(nèi)無氫鍵，酰胺基團可形成位阻最小構型(圖5)，利于OH-進攻羰基碳繼續(xù)反應水解成羧酸。

圖4 鄰三氟甲基苯甲酰胺分子構型

圖5 鄰甲基苯甲酰胺分子構型

本水解反應為液液兩相反應，反應速率受傳質影響顯著?？疾炝讼噢D移催化劑(PTC)四丁基氯化銨和15-冠醚-5對反應速率的影響，結果見表2。

表2 PTC對反應速率影響

由表2可以看出，水解反應不加PTC時反應時間較長，需要5.5 h；2種PTC都可顯著提高水解反應速率，說明該反應速率受限因素是傳質速率；2種PTC相比，15-冠醚-5效果較好，其加入0.2摩爾當量后30 min內(nèi)可反應完全，反應時間縮短90%以上。

3 結 論

以鄰三氟甲基苯胺為起始原料，經(jīng)桑德邁爾溴代、氰基取代、水解共3步反應合成了鄰三氟甲基苯甲酰胺，純度99.6%以上，總收率84%。桑德邁爾溴代反應中溴化亞銅催化量用量即可以達到較好反應結果；因鄰三氟甲基苯腈分子特殊構型，用大宗化工產(chǎn)品液堿來對其進行水解，成本低且工藝安全，后處理也簡單易行，15-冠醚-5可顯著提高水解反應速率。本合成路線涉及的工藝均為較成熟的化工工藝，具有工業(yè)化應用前景。