柏亞羅

(江蘇省農(nóng)藥協(xié)會 農(nóng)藥資訊網(wǎng)，南京210024)

近10余年來，琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)類殺菌劑新產(chǎn)品的持續(xù)上市致其銷售額逐年攀升，已從一類小宗產(chǎn)品飆升至殺菌劑市場前3強。2004—2019年間，該類殺菌劑銷售額復(fù)合年增長率高達(dá)21.9%。

目前上市的SDHI類殺菌劑已達(dá)20余個，其中2019年銷售額過億美元的產(chǎn)品有7個，即氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑、啶酰菌胺、聯(lián)苯吡菌胺、氟唑菌苯胺、吡唑萘菌胺、氟唑環(huán)菌胺。

SDHI類殺菌劑新產(chǎn)品仍源源不斷面市，如先正達(dá)最新上市的氟唑菌酰羥胺、日本住友化學(xué)株式會社的inpyrfluxam、拜耳作物科學(xué)的isoflucypram和富美實的氟茚唑菌胺等的市場增長潛力都很大，進(jìn)一步推動該類殺菌劑的市場增長。

據(jù)Phillips McDougall預(yù)測[1]，2024年，SDHI類殺菌劑的銷售額將突破30.00億美元。

1 SDHI類殺菌劑市場概況[2]

1.1 SDHI類殺菌劑市場增長最快，三大產(chǎn)品躋身殺菌劑15強

2019年，全球農(nóng)藥市場總銷售額為676.29億美元，其中殺菌劑銷售額占26.99%，為182.55億美元。甲氧基丙烯酸酯類、三唑類、SDHI類是殺菌劑市場銷售前3強，銷售額依次為43.67億、32.12億、23.11億美元。除生物殺菌劑外，SDHI類殺菌劑的同比增長率及2014—2019年復(fù)合年增長率都最高，分別為5.3%和8.5%。

2019年，排名前15位的殺菌劑銷售總額為98.08億美元，占?xì)⒕鷦┦袌龅?3.73%。嘧菌酯、代森錳鋅、吡唑醚菌酯位列殺菌劑市場前3，銷售額均在10億美元以上。3個SDHI類殺菌劑氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑和啶酰菌胺分別居于第8、12和14位，銷售額為4.91億、4.19億和3.78億元，同比增長率為4.5%、7.2%和3.6%。

1.2 SDHI類殺菌劑市場逐年增長，前七大產(chǎn)品占據(jù)85.29%

自1966年萎銹靈上市以來，SDHI類殺菌劑歷經(jīng)50多年的發(fā)展，但直至2003年啶酰菌胺及后續(xù)二氟吡唑酰胺類產(chǎn)品上市，其市場才得以認(rèn)可，并快速成為殺菌劑市場的一匹黑馬。2004年，SDHI類殺菌劑銷售額突破1億美元，2019年的銷售額達(dá)23.11億美元，占?xì)⒕鷦┦袌龅?2.66%(表1)。在2004—2019年的15年間，其復(fù)合年增長率高達(dá)21.93%。

表1 2004—2019年SDHI類殺菌劑的全球銷售額

在已上市的17個主要SDHI類殺菌劑中，有7個產(chǎn)品2019年的銷售額均在1.00億美元以上，銷售總額為19.71億美元，占SDHI類殺菌劑市場的85.29%(表2)。

表2 2019年全球17個主要SDHI類殺菌劑的產(chǎn)品信息[1]

續(xù)表2

2 SDHI類殺菌劑作用機理

SDHI類殺菌劑為病原菌呼吸作用抑制劑，通過干擾病原菌線粒體呼吸電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅱ上的三羧酸循環(huán)，抑制線粒體的功能，阻止其產(chǎn)生能量，抑制病原菌生長，最終導(dǎo)致病原菌死亡。

病原菌線粒體呼吸鏈?zhǔn)怯?個酶復(fù)合體(I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)組成的電子傳遞體，是需氧生物獲取和儲存能量的關(guān)鍵。

SDHI類殺菌劑作用于病原菌線粒體呼吸電子傳遞鏈上的復(fù)合體Ⅱ，從復(fù)合體I至復(fù)合體Ⅲ的中間有一個三羧酸循環(huán)，琥珀酸脫氫酶是三羧酸循環(huán)的功能部分，與線粒體電子傳遞鏈相連，催化從琥珀酸氧化為延胡索酸和從泛醌(即輔酶Q)還原為泛醇的偶聯(lián)反應(yīng)；它由黃素蛋白(SDHA)、鐵硫蛋白(SDHB)和另外2種嵌膜蛋白(SDHC、SDHD)4個亞基組成。SDHA、SDHB組成復(fù)合體Ⅱ的可溶性部分，具有琥珀酸脫氫酶活性；SDHC、SDHD將SDHA、SDHB固定在內(nèi)膜上，且具有泛醌還原酶活性[3]。

SDHI類殺菌劑通過完全或者部分占據(jù)底物泛醌的位點，抑制電子從琥珀酸到泛醌的傳遞，阻斷病原菌的能量代謝，抑制病原菌的生長，從而導(dǎo)致其死亡，達(dá)到防治病害的目的[4]。

國際殺菌劑抗性行動委員會(FRAC)將SDHI類殺菌劑歸類為C2組，與其他作用機理的殺菌劑無交互抗性，是殺菌劑抗性治理的重要工具。

3 SDHI類殺菌劑構(gòu)效關(guān)系

化合物結(jié)構(gòu)直接決定著產(chǎn)品的前途命運，在SDHI類殺菌劑的發(fā)展進(jìn)程中，發(fā)生了數(shù)次重大突破，推動了SDHI類殺菌劑的持續(xù)發(fā)展。

開發(fā)SDHI類殺菌劑的鼻祖是美國有利來路公司，目前，參與開發(fā)的公司有10余家，上市產(chǎn)品有20多個。

迄今，F(xiàn)RAC共列出了24個SDHI類殺菌劑，并根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分成了12個小組，分別為：⑴苯基苯甲酰胺類化合物(3個)：麥銹靈、氟酰胺、滅銹胺；⑵噻吩酰胺類化合物(1個)：異丙噻菌胺；⑶吡啶乙基苯甲酰胺類化合物(1個)：氟吡菌酰胺；⑷苯基環(huán)丁基吡啶酰胺類(1個)：cyclobutrifluram；⑸呋喃酰胺類化合物(1個)：甲呋酰胺；⑹氧硫雜環(huán)己二烯酰胺類化合物(2個)：萎銹靈、氧化萎銹靈；⑺噻唑酰胺類化合物(1個)：噻呋酰胺；⑻吡唑-4-酰胺類化合物(10個)：苯并烯氟菌唑、聯(lián)苯吡菌胺、氟茚唑菌胺、氟唑菌酰胺、呋吡菌胺、inpyrfluxam、吡唑萘菌胺、氟唑菌苯胺、吡噻菌胺、氟唑環(huán)菌胺；⑼N-環(huán)丙基-N-芐基-吡唑-4-酰胺類化合物(1個)：isoflucypram；⑽N-甲氧基-N-苯乙基-吡唑-4-酰胺類化合物(1個)：氟唑菌酰羥胺；⑾吡啶酰胺類化合物(1個)：啶酰菌胺；⑿吡嗪酰胺類化合物(1個)：聯(lián)苯吡嗪菌胺[5]。

其中，吡唑-4-酰胺類化合物最多，有10個之多。從化學(xué)結(jié)構(gòu)來看，isoflucypram、氟唑菌酰羥胺也可歸屬于吡唑-4-酰胺類化合物。

目前上市的所有SDHI類殺菌劑都是酰胺類化合物，研究人員圍繞官能團“酰胺”的羧酸部分、酰胺鍵部分、胺部分，通過變換取代基，開發(fā)了大量的化合物，推動SDHI類殺菌劑迭代升級。

從FRAC列出的SDHI類殺菌劑來看，其羧酸部分主要為氧硫雜環(huán)己二烯、吡啶、苯基、呋喃、噻吩、噻唑、吡唑、吡嗪等。其中，尤以吡唑環(huán)的引入，大大提升了產(chǎn)品的生物活性。

一直以來，酰胺鍵部分較為保守，但近年來開發(fā)的2個產(chǎn)品(氟唑菌酰羥胺、isoflucypram)在其氮原子上進(jìn)行了取代，得到了不同凡響的效果。

從已知的SDHI類殺菌劑來看，胺部分的取代包括聯(lián)苯、稠環(huán)、橋鏈、苯基、其他雜環(huán)等。研究人員總結(jié)出胺部分結(jié)構(gòu)優(yōu)化主要采用的三大策略：并環(huán)策略、聯(lián)苯策略、增長鏈長策略[4]。

縱觀現(xiàn)有的SDHI類殺菌劑，有些結(jié)構(gòu)優(yōu)化具有里程碑式的意義，取得了五大突破性進(jìn)展。

⑴萎銹靈——SDHI類殺菌劑的開山之作

萎銹靈是首個靶向琥珀酸脫氫酶的殺菌劑，它不僅是SDHI類殺菌劑的開山之作，而且具有良好的內(nèi)吸性，開辟了殺菌劑從保護(hù)性向內(nèi)吸性發(fā)展的新方向。

⑵啶酰菌胺——SDHI類殺菌劑的助推器

啶酰菌胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)實現(xiàn)了兩大突破，不僅在羧酸部分引入吡啶基團，而且在胺部分引入空間位阻較大的聯(lián)苯基，化合物性能顯著提升[6]。啶酰菌胺是第1個廣譜性的SDHI類殺菌劑，幾乎對所有類型的真菌病害都有效。巴斯夫這一開創(chuàng)性的研究，使SDHI類殺菌劑得到了空前的發(fā)展，高效廣譜的新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，成為該類殺菌劑實現(xiàn)快速增長的助推器。

⑶吡唑酰胺類化合物——SDHI類殺菌劑中的最強陣容

SDHI類殺菌劑中的吡唑酰胺是吡唑-4-酰胺，這類化合物占據(jù)了半壁江山，成為該類殺菌劑中的最強陣容。1997年，住友化學(xué)率先上市了吡唑-4-酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑呋吡菌胺；2009—2020年間，共有11個吡唑-4-酰胺類化合物上市。其中氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑現(xiàn)已領(lǐng)軍市場。

由于二氟甲基的極性和體積與羥基類似，可模仿蛋白質(zhì)、酶和某些物質(zhì)中的羥基而產(chǎn)生代謝阻礙效應(yīng)，從而使化合物擁有優(yōu)良的生物活性[3]。在12個吡唑-4-酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑中，有9個化合物的吡唑環(huán)3-位上引入了二氟甲基基團。因此，吡唑-4-酰胺與3-二氟甲基的結(jié)合幾乎成為這類化合物的標(biāo)配。

⑷氟吡菌酰胺——新型橋鏈結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑

SDHI類殺菌劑的作用機理與抗性機理相似，F(xiàn)RAC將該類產(chǎn)品歸為同一交互抗性組。但研究發(fā)現(xiàn)，在灰霉病菌、多主棒孢、瓜類白粉病菌等病原菌的某些突變基因型中，氟吡菌酰胺與啶酰菌胺之間并無交互抗性。

氟吡菌酰胺為首個新型橋鏈雜環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑(stretch heterocycle amide SDHIs,SHA-SDHI)[7]，與大多數(shù)SDHI類殺菌劑不同，其胺部分的氮原子不是直接與芳基相連，而是首先與含2個碳原子的烴基相連，形成了一個延長的橋鏈，從而使氟吡菌酰胺突破了與琥珀酸脫氫酶固有的結(jié)合模式，導(dǎo)致其與萎銹靈、啶酰菌胺等SDHI類殺菌劑在病原菌的某些突變基因型中無交互抗性[6]。類似氟吡菌酰胺抗性機理的還有異丙噻菌胺等，這一抗性機理的發(fā)現(xiàn)將為科研人員打開新的創(chuàng)制思路。

⑸氟唑菌酰羥胺——首次在酰胺鍵上實現(xiàn)突破

早期的研究表明，SDHI類殺菌劑中的酰胺鍵較為保守。直到2017年先正達(dá)上市了氟唑菌酰羥胺，才顛覆了人們的認(rèn)知。

氟唑菌酰羥胺的酰胺鍵中氮原子上進(jìn)行了甲氧基取代后，產(chǎn)品性能更加優(yōu)秀，不僅殺菌譜更廣，環(huán)境特性更好，而且突破性地防治谷物上由鐮刀菌引起的病害[2]。

2020年，拜耳上市了isoflucypram，其酰胺鍵中氮原子上取代了環(huán)丙基，該產(chǎn)品將為谷物病害防治樹立新標(biāo)桿[2]。

隨著研究的深入，保守的酰胺鍵不再保守，羧酸部分、胺部分的結(jié)構(gòu)衍生化將持續(xù)活躍，SDHI類殺菌劑“酰胺”基團三大部分的結(jié)構(gòu)優(yōu)化仍大有可為。

4 SDHI類殺菌劑專利概況

目前，全球上市的SDHI類殺菌劑有20多個，其中10余個產(chǎn)品的化合物專利仍在保護(hù)期內(nèi)，是專利品種權(quán)重較高的領(lǐng)域。在2022—2033年間，有14個產(chǎn)品的化合物專利到期(表3)。尤其是，該類殺菌劑中的多個重磅產(chǎn)品即將專利到期，引發(fā)市場高度關(guān)注。

表3 2022—2033年化合物專利到期的14個SDHI類殺菌劑[8]

5 SDHI類殺菌劑中的重點產(chǎn)品

在目前上市的17個主要SDHI類殺菌劑中，有12個產(chǎn)品是2000年以后上市，也是SDHI類殺菌劑市場增長的中堅力量。在已上市的SDHI類殺菌劑中，既有已建立市場領(lǐng)先地位的大單品，也有加速增長的后起新秀，它們構(gòu)成了SDHI類殺菌劑中的重點產(chǎn)品。

5.1 氟唑菌酰胺

氟唑菌酰胺(通用名：fluxapyroxad；開發(fā)代號：BAS 700 F、5 094351；商品名：Xemium等)是由巴斯夫研發(fā)的吡唑酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑，高效、廣譜、持效、選擇性強，具有優(yōu)異的內(nèi)吸傳導(dǎo)性，兼具預(yù)防、治療作用，耐雨水沖刷。該藥劑能抑制孢子萌發(fā)、芽孢管伸長、菌絲體生長、孢子形成，可用于谷物、大豆、玉米、棉花、油菜、果樹、蔬菜、甜菜、花生、特種作物等近百種作物及草坪，防治多種病害，如由殼針孢菌、灰葡萄孢菌、白粉菌、尾孢菌、柄銹菌、絲核菌、核腔菌、鏈格孢菌等病原菌引起的病害[2]。尤其適用于豆類作物，防治由鏈格孢菌引起的病害、灰霉病、銹病、白粉病、殼針孢菌引起的病害，棉花上由立枯絲核菌引起的病害，向日葵和油籽菜上由鏈格孢菌引起的病害等。氟唑菌酰胺在所有試驗劑量下，均對作物安全[9]。

氟唑菌酰胺產(chǎn)品既可葉面噴霧，也可用于種子處理。

為了延緩抗性的產(chǎn)生和發(fā)展，擴大防治譜，同時延長產(chǎn)品的生命周期，巴斯夫推出了氟唑菌酰胺的許多復(fù)配產(chǎn)品，如與氟環(huán)唑、苯醚甲環(huán)唑、吡唑醚菌酯、氯氟醚菌唑、丙硫菌唑、溴蟲氟苯雙酰胺、氟環(huán)唑+吡唑醚菌酯、吡唑醚菌酯+甲霜靈、吡唑醚菌酯+甲基硫菌靈+甲霜靈、溴蟲氟苯雙酰胺+吡唑醚菌酯+滅菌唑+甲霜靈等的復(fù)配。尤其是與氯氟醚菌唑、溴蟲氟苯雙酰胺等新的專利產(chǎn)品的復(fù)配，將為專利即將到期的氟唑菌酰胺贏得更多市場機會。

氟唑菌酰胺產(chǎn)品的主要劑型有乳油、懸浮劑、種子處理懸浮劑等。

氟唑菌酰胺是巴斯夫重點打造的產(chǎn)品，公司計劃將其引入全球70多個國家，用于100多種作物。2011年，氟唑菌酰胺率先在英國取得登記，2012年上市。該產(chǎn)品現(xiàn)已在全球絕大多數(shù)主要市場取得登記和上市，包括美國、加拿大、英國、澳大利亞、歐盟25國、巴西、中國、日本、印度、阿根廷、南非、新西蘭等。

氟唑菌酰胺自上市以來，銷售額一路攀升，并于2015年超過啶酰菌胺，成為SDHI類殺菌劑中的首席產(chǎn)品，從此一直保持著這一領(lǐng)軍地位。2019年，氟唑菌酰胺的全球銷售額為4.91億美元，同比增長4.5%，2012—2019年的復(fù)合年增長率為26.4%。氟唑菌酰胺現(xiàn)已成為巴斯夫繼吡唑醚菌酯之后的第二大殺菌劑，在全球殺菌劑市場排名第8位，是全球谷物、大豆用殺菌劑市場的主力產(chǎn)品。據(jù)巴斯夫預(yù)測，氟唑菌酰胺的年峰值銷售額將達(dá)6.00億歐元[1]。

5.2 苯并烯氟菌唑

在SDHI類殺菌劑市場，先正達(dá)次第推出了吡唑萘菌胺、氟唑環(huán)菌胺、苯并烯氟菌唑、氟唑菌酰羥胺四大產(chǎn)品。2019年，這四大產(chǎn)品的銷售總額達(dá)7.21億美元，占SDHI類殺菌劑市場的31.2%。公司即將上市第5個SDHI類殺菌/殺線蟲劑cyclobutrifluram。苯并烯氟菌唑是先正達(dá)目前最大的SDHI類殺菌劑，是公司繼嘧菌酯之后的第二大殺菌劑，也是近年來銷售額增長最快的SDHI類殺菌劑之一。

苯并烯氟菌唑(通用名：benzovindiflupyr；開發(fā)代號：SYN 545192；商品名：Solatenol等)，分子中同時含有苯并降冰片烯環(huán)及吡唑酰胺基團，有力地提升了產(chǎn)品性能。

苯并烯氟菌唑廣譜、高效，持效期長，具有內(nèi)吸傳導(dǎo)性，能緊密結(jié)合植物蠟質(zhì)層，緩慢滲透到植物組織中[11]。該藥劑通過葉面噴霧或土壤處理，防治大豆、谷物、玉米、棉花、果樹、蔬菜、甘蔗、馬鈴薯、特種作物、草坪、觀賞植物等的葉面病害和土壤病害。其對大豆的亞洲大豆銹病，小麥由殼針孢菌引起的病害(如葉枯病等)以及白粉病、銹病、全蝕病、基腐病，花生黑斑病，玉米小斑病、灰霉病，蘋果黑星病等均有很好的防效[1]。

苯并烯氟菌唑適配性好，與其復(fù)配的殺菌劑有嘧菌酯、丙環(huán)唑、苯醚甲環(huán)唑、丙硫菌唑、啶氧菌酯、環(huán)丙唑醇、嘧菌酯+丙環(huán)唑、環(huán)丙唑醇+苯醚甲環(huán)唑等。其中，苯并烯氟菌唑與嘧菌酯的復(fù)配產(chǎn)品Elatus對巴西亞洲大豆銹病防效優(yōu)異，其以杰出的產(chǎn)品性能榮獲2015年第八屆Agrow Awards“最佳新作物保護(hù)產(chǎn)品獎”。

苯并烯氟菌唑的產(chǎn)品劑型有乳油、水分散粒劑、可溶液劑、懸乳劑等。

然而，基于持留性和毒性問題，苯并烯氟菌唑被歐盟列入《候選替代物質(zhì)清單》。

2013年5月，先正達(dá)就苯并烯氟菌唑與杜邦(現(xiàn)科迪華)的殺菌劑氟噻唑吡乙酮簽署了全球相互授權(quán)協(xié)議?？频先A也將苯并烯氟菌唑與啶氧菌酯復(fù)配，用于巴西大豆等[1]。

2013年，先正達(dá)的苯并烯氟菌唑在玻利維亞、巴拉圭率先上市，2014年3月在巴西上市。該產(chǎn)品亦已在阿根廷、美國、加拿大、墨西哥、烏拉圭、歐盟25國、英國、澳大利亞、中國、新西蘭等國家和地區(qū)上市。

隨著新產(chǎn)品不斷推出，苯并烯氟菌唑持續(xù)擴張。2018年以3.91億美元的銷售額成功超越啶酰菌胺，成為SDHI類殺菌劑中的第二大產(chǎn)品；2019年的銷售額為4.19億美元，同比增長7.2%，2014—2019年的復(fù)合年增長率為64.3%[1]。先正達(dá)曾經(jīng)預(yù)測，苯并烯氟菌唑的年峰值銷售額將超過5.00億美元；苯并烯氟菌唑與嘧菌酯的復(fù)配產(chǎn)品Elatus的年峰值銷售額將突破10.00億美元。

苯并烯氟菌唑上市以來，已在全球多個作物領(lǐng)域建立了重要的市場地位，現(xiàn)已成為第三大大豆用殺菌劑、第十大谷物用殺菌劑、第九大玉米用殺菌劑、第八大甘蔗用殺菌劑。

5.3 啶酰菌胺

啶酰菌胺(通用名：boscalid；商品名：Endura、Pristine)的誕生并非一朝一夕。1974年，巴斯夫發(fā)現(xiàn)了酰胺類化合物的活性，并持續(xù)研究，最終于1992年發(fā)現(xiàn)了吡啶酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑啶酰菌胺。

啶酰菌胺具有優(yōu)異的預(yù)防作用，并有一定的治療效果，可以抑制孢子萌發(fā)、芽管伸長、附著器形成，對真菌生長的所有其他階段也有效，呈現(xiàn)卓越的耐雨水沖刷和持效性[9]。

啶酰菌胺廣譜、高效，具有內(nèi)吸性和滲透作用，可以通過木質(zhì)部向頂傳輸，主要通過莖葉噴霧，也用于種子處理。

啶酰菌胺主要用于葡萄、果樹、蔬菜、谷物、馬鈴薯、花生、油菜、大豆、其他豆類作物、棉花、向日葵、咖啡、草坪、觀賞植物等，防治由子囊菌、半知菌引起的病害，如白粉病、褐腐病、葉斑病、早疫病、灰霉病、菌核病以及由鏈格孢菌引起的病害等。它對馬鈴薯早疫病、葡萄灰霉病具有優(yōu)異防效[2]。

2002年，巴斯夫首先在智利、韓國、英國登記啶酰菌胺；2003年在巴西、加拿大、德國、美國登記和上市。其后登記和上市的國家還有澳大利亞、阿根廷、日本、中國、意大利、法國、西班牙等；并覆蓋了歐盟所有成員國。啶酰菌胺現(xiàn)已在全球幾乎所有主要市場登記和銷售，用于100多種作物，防治100多種病害。

在啶菌酰胺的上市產(chǎn)品中，除單劑外，還有許多復(fù)配產(chǎn)品，與其復(fù)配的有效成分包括吡唑醚菌酯、醚菌酯、氟環(huán)唑、醚菌胺、葉菌唑、嘧菌酯、肟菌酯、咯菌腈、嘧菌環(huán)胺、嘧霉胺、啶菌唑、腐霉利、乙嘧酚、異菌脲、硫磺等。

啶酰菌胺的產(chǎn)品性能顯著優(yōu)于之前開發(fā)的SDHI類殺菌劑，基于此，啶酰菌胺上市后，其市場快速增長，2005年即已突破1.00億美元，2014年達(dá)峰值水平3.90億美元，多年蟬聯(lián)SDHI類殺菌劑的榜首。2019年，啶酰菌胺的全球銷售額為3.78億美元，同比增長3.6%，2014—2019年的復(fù)合年增長率為-0.6%[1]。目前，啶酰菌胺在SDHI類殺菌劑市場排名第3位，在全球殺菌劑市場排名第14位。

5.4 聯(lián)苯吡菌胺

聯(lián)苯吡菌胺(通用名：bixafen；開發(fā)代號：BYF 00587、F9650；商品名：Aviator Xpro等)是由拜耳研發(fā)的聯(lián)苯基吡唑酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑，2003年發(fā)現(xiàn)，2006年公開，2010年登記和上市，拜耳生產(chǎn)，拜耳和富美實聯(lián)袂開發(fā)。富美實從拜耳收購了該產(chǎn)品在美國及加拿大中耕作物上開發(fā)和銷售的獨家權(quán)利[13]。

聯(lián)苯吡菌胺為廣譜內(nèi)吸性殺菌劑，兼具預(yù)防、治療作用，可抑制孢子萌發(fā)、菌絲生長、孢子形成。該藥劑專用于葉面噴霧，防治由子囊菌、擔(dān)子菌、半知菌引起的病害，廣泛用于谷物、葡萄、玉米、馬鈴薯、棉花、向日葵、大豆、油菜、甜菜、花生等作物，以及非作物領(lǐng)域[14]。

聯(lián)苯吡菌胺對許多病害展現(xiàn)出優(yōu)良防效，如小麥葉枯病、葉銹病、條銹病、眼斑病、黃斑病，大麥網(wǎng)斑病、柱隔孢葉斑病、云紋病、葉銹病，玉米葉枯病、灰葉斑病、褐斑病、白霉病，馬鈴薯早疫病、白霉病，油菜白霉病，花生莖腐病、葉斑病、葉銹病、絲核菌引起的病害，蘋果白粉病等。該藥劑能防治對甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑產(chǎn)生抗性的殼針孢菌引起的病害(如葉斑病等)[14]。

為了延緩抗性發(fā)展，拜耳、富美實等公司開發(fā)了聯(lián)苯吡菌胺的許多復(fù)配產(chǎn)品，參與復(fù)配的有丙硫菌唑、戊唑醇、氟吡菌酰胺、肟菌酯、粉唑醇、嘧菌酯、異菌脲、丙硫菌唑+戊唑醇、丙硫菌唑+螺環(huán)菌胺、丙硫菌唑+氟嘧菌酯、丙硫菌唑+肟菌酯、丙硫菌唑+氟吡菌酰胺等。

丙硫菌唑是聯(lián)苯吡菌胺的重要搭檔，2者的復(fù)配產(chǎn)品以Xpro系列廣泛引入市場。Xpro技術(shù)是市場上主要針對谷物的一項重大創(chuàng)新，采用了被稱為Leafshield的專利乳油制劑系統(tǒng)，提高了產(chǎn)品在作物上的覆蓋率，增強了耐雨水沖刷性[15]。

2019年，拜耳防治亞洲大豆銹病的殺菌劑Fox Xpro(肟菌酯+丙硫菌唑+聯(lián)苯吡菌胺)獲得第十二屆Agrow Awards“最佳配方創(chuàng)新獎”。該配方能最大程度地降低脫靶損失，減少對環(huán)境的影響。

聯(lián)苯吡菌胺產(chǎn)品的劑型主要有懸浮劑、乳油等。

2010年，聯(lián)苯吡菌胺上市，現(xiàn)已在英國、歐盟23個成員國、澳大利亞、美國、加拿大、巴西、阿根廷、智利等許多國家登記和上市。

聯(lián)苯吡菌胺上市以來，其市場發(fā)展迅速。2011年的全球銷售額為0.60億美元，2014年增至2.00億美元；2019年的銷售額為2.76億美元，2014—2019年的復(fù)合年增長率為3.3%。拜耳預(yù)計，聯(lián)苯吡菌胺的年峰值銷售額將達(dá)3.00億歐元[1]。

聯(lián)苯吡菌胺現(xiàn)已上市10余年，形成了較為強大的市場地位。目前，其在拜耳殺菌劑市場排名第4位，在SDHI類殺菌劑市場排名第4位，在全球谷物用殺菌劑市場排名第9位。

5.5 氟唑菌苯胺

氟唑菌苯胺(通用名：penflufen；開發(fā)代號：BYF14182；商品名：Emesto、EverGol等)是由拜耳發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、生產(chǎn)的SDHI類殺菌劑，高權(quán)重專注于種子處理市場，防治許多種傳、土傳、苗后早期病害，是種子處理劑市場的佼佼者。

氟唑菌苯胺具有內(nèi)吸性，兼具預(yù)防、治療作用，持效期長。它主要用作種子處理劑，種子處理后，藥劑經(jīng)滲透進(jìn)入發(fā)芽的種子，通過幼株的木質(zhì)部傳導(dǎo)至整個植物，保護(hù)生長的幼苗；也可以土壤施用或溝施。

氟唑菌苯胺低劑量下即可廣泛防治擔(dān)子菌、子囊菌等病原菌引起的病害；保護(hù)谷物、玉米、大豆、油菜、馬鈴薯、棉花、花生、水稻、洋蔥、其他豆類作物等的幼苗免遭由立枯絲核菌引起的種傳、土傳病害侵害，也可以有效防治谷物由黑粉菌、絲核菌、旋孢腔菌等引起的病害[2]。氟唑菌苯胺對馬鈴薯黑痣病，小麥紋枯病，谷物光腥黑穗病、散黑穗病、堅黑穗病、根腐病，水稻紋枯病、惡苗病，玉米絲黑穗病，豆類作物、棉花、水稻種腐病、猝倒病等防效較好[17]。氟唑菌苯胺還可以改善作物生長活力，增強作物的抗逆性，提升作物產(chǎn)量和品質(zhì)[9]。另外，該產(chǎn)品還可用于木材防腐[18]。

為了延緩抗性的發(fā)展，拜耳開發(fā)了氟唑菌苯胺的許多復(fù)配產(chǎn)品，與其復(fù)配的有效成分有丙硫菌唑、噻蟲胺、肟菌酯、丙硫菌唑+甲霜靈、肟菌酯+甲霜靈、丙硫菌唑+噻蟲胺、四唑蟲酰胺+異噻菌胺、甲霜靈+噻蟲胺+肟菌酯、四唑蟲酰胺+異噻菌胺+吡蚜酮等[19]。另外，日本組合化學(xué)還登記了四元復(fù)配的殺蟲/殺菌劑Full-throttle Box GR(溴氰蟲酰胺+三氟苯嘧啶+異噻菌胺+氟唑菌苯胺)[2]等。

氟唑菌苯胺產(chǎn)品以種子處理懸浮劑為主，也有顆粒劑、種子處理干粉劑等。

2010年，氟唑菌苯胺在澳大利亞取得登記，用于谷物；2012年，在加拿大登記，并率先在全球上市。目前，基于氟唑菌苯胺的產(chǎn)品還在美國、歐盟10國、中國、烏克蘭、日本等國上市。拜耳希望在全球40多個國家登記和上市氟唑菌苯胺系列產(chǎn)品[17]。

氟唑菌苯胺繼2012年上市以來，市場增長較快。2016年實現(xiàn)銷售額1.50億美元；2019年的銷售額為1.70億美元，同比增長7.4%，2014—2019年的復(fù)合年增長率為6.3%[1]。

氟唑菌苯胺現(xiàn)已成為SDHI類殺菌劑市場的第五大產(chǎn)品，拜耳果蔬用殺菌劑市場的領(lǐng)先產(chǎn)品。

5.6 吡唑萘菌胺

吡唑萘菌胺(通用名：isopyrazam；商品名：IZM、Seguris等)是先正達(dá)發(fā)現(xiàn)、開發(fā)并生產(chǎn)的吡唑酰胺類殺菌劑，含有4個光學(xué)異構(gòu)體。其中2個順式異構(gòu)體占70%~100%，2個反式異構(gòu)體占30%~0%。

吡唑萘菌胺因其獨特的雙環(huán)結(jié)構(gòu)(吡唑環(huán)、苯并降冰片烯環(huán))，賦予該產(chǎn)品廣泛的殺菌譜和較好的親脂性，可以與作物蠟質(zhì)層及真菌作用位點緊密結(jié)合，實現(xiàn)較好的耐雨水沖刷、抗紫外光解、預(yù)防殺菌活性以及較長的持效作用；其在葉片內(nèi)還可以跨層傳導(dǎo)[20]。

吡唑萘菌胺廣譜、高效，持效期長，以保護(hù)作用為主，兼有治療活性，并提供增產(chǎn)功能。該藥劑主要用于谷物、油菜、果樹(梨果、香蕉等)、蔬菜、馬鈴薯、蕓苔、葫蘆、觀賞植物等，防治許多真菌病害，如小麥葉斑病、褐銹病、條銹病，大麥網(wǎng)斑病、云紋病、銹腐病、柱隔孢葉斑病，梨果黑星病、白粉病，蔬菜白粉病、葉斑病、銹病，油菜菌核病、黑脛病，香蕉黑條葉斑病等[13]；對殼針孢屬真菌防效尤佳。

吡唑萘菌胺單劑產(chǎn)品主要包括A15149W、IZM、Reflect、Seguris、Seguris Flexi、Zulu等；主要復(fù)配產(chǎn)品有Bontima、Cebara、Concorde(吡唑萘菌胺+嘧菌環(huán)胺)，Seguris(吡唑萘菌胺+氟環(huán)唑)，Reflect Xtra、Symetra、Symetra Flex、綠妃(吡唑萘菌胺+嘧菌酯)，Embrelia、Reflect Top、美實多?、盼立美?(吡唑萘菌胺+苯醚甲環(huán)唑)，Prizm、Polarize(吡唑萘菌胺+丙硫菌唑)等。

吡唑萘菌胺主要劑型有乳油、懸浮劑等。

2010年初，吡唑萘菌胺在英國首獲登記；繼而在愛爾蘭、新西蘭登記；同年，在3國上市。其后，吡唑萘菌胺還在德國、阿根廷、中國、墨西哥取得登記。吡唑萘菌胺現(xiàn)已拓展至全球30多個國家和地區(qū)的20多種作物上[20]，尚未在美國、加拿大等國登記，其在歐盟的登記已被撤銷。

2020年12月，歐洲化學(xué)品管理局風(fēng)險評估委員會得出結(jié)論，吡唑萘菌胺符合歸類為生殖毒性1B的標(biāo)準(zhǔn)。2022年5月18日，歐盟委員會發(fā)布法規(guī)(EU)2022/782號條例，撤銷對吡唑萘菌胺的登記，2022年6月8日起生效。條例要求，各成員國應(yīng)在2022年9月8日之前撤銷對含有吡唑萘菌胺的制劑產(chǎn)品的登記。根據(jù)第1107/2009號條例(EC)第46條，授予各成員國的任何寬限期應(yīng)于2022年12月8日到期[21]。

2016年，吡唑萘菌胺的全球銷售額為0.40億美元；2019年的銷售額為1.29億美元，2014—2019年的復(fù)合年增長率為5.4%。先正達(dá)預(yù)計，吡唑萘菌胺的年峰值銷售額將達(dá)1.50億美元[2]。

5.7 氟唑環(huán)菌胺

氟唑環(huán)菌胺(通用名：sedaxane；商品名：Vibrance?、根穗寶?等)是由先正達(dá)發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和生產(chǎn)的吡唑酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑(2個反式異構(gòu)體占80%~100%，2個順式異構(gòu)體占20%~0%)，是先正達(dá)開發(fā)的專用種子處理劑中的第1個有效成分，現(xiàn)已成為超億美元的產(chǎn)品。

氟唑環(huán)菌胺高效、廣譜，具有保護(hù)和治療作用，并以保護(hù)作用為主，其內(nèi)吸性比吡唑萘菌胺更好。該藥劑適用于谷物、大豆、玉米、高粱、果樹、蔬菜、甘蔗、馬鈴薯、棉花、油菜、水稻、花生、甜菜、芥菜等作物，防治多種土傳、種傳病害及早期葉面病害，如種腐病，由立枯絲核菌引起的苗枯病、猝倒病，由散黑粉菌引起的散黑穗病，絲黑穗病，馬鈴薯種傳黑痣病、銀腐病、莖腐病等[22]。氟唑環(huán)菌胺對難以檢測的、侵襲性病原菌絲核菌防效優(yōu)異[9]。

氟唑環(huán)菌胺可以從種子滲透到周圍土壤，其在不同類型土壤中的移動性較好，可以均勻分布于作物整個根系，并對種子、根系、基莖部形成保護(hù)圈，對作物根系提供長效保護(hù)[23]；并能提高作物根系活力，促進(jìn)根系生長，降低非光化學(xué)淬滅，使作物增產(chǎn)。研究表明，在低溫脅迫下，氟唑環(huán)菌胺作為種衣劑比戊唑醇具有更高的安全性[24]。

為了延緩抗性發(fā)展，擴大防治譜，進(jìn)一步提高產(chǎn)品的治療、保護(hù)、保健作用，先正達(dá)開發(fā)了基于氟唑環(huán)菌胺的許多復(fù)配產(chǎn)品。這些產(chǎn)品從二元到七元不等，參與復(fù)配的有效成分包括殺蟲劑噻蟲嗪，殺菌劑甲霜靈、精甲霜靈、苯醚甲環(huán)唑、咯菌腈、嘧菌酯、氟唑菌酰羥胺、雙炔酰菌胺、噻菌靈、四唑吡氨酯，殺線蟲劑巴斯德桿菌Pn1，植物生長調(diào)節(jié)劑糠氨基嘌呤、赤霉酸、吲哚基丁酸等[22]。先正達(dá)通過對這些有效成分及其含量的排列組合，滿足不同細(xì)分市場的差異化需求，實現(xiàn)對廣泛作物上多種種傳和土傳病害、線蟲及苗期病蟲害的有效防控。

2010年，先正達(dá)在澳大利亞首先登記了氟唑環(huán)菌胺產(chǎn)品。2011年，公司在阿根廷上市了Vibrance(氟唑環(huán)菌胺+苯醚甲環(huán)唑+咯菌腈+噻蟲嗪)；同年，Vibrance榮獲Agrow Awards“最佳植保新產(chǎn)品”獎。氟唑環(huán)菌胺還在加拿大、美國、歐盟21國、英國、智利、中國、巴基斯坦等國登記和上市。

氟唑環(huán)菌胺自2011年上市以來，取得了較好的市場增長，2019年實現(xiàn)銷售額1.08億美元，同比增長4.7%，2014—2019年的復(fù)合年增長率為2.6%[1]。Vibrance系列(氟唑環(huán)菌胺)與Cruiser(噻蟲嗪)、Fortenza(溴氰蟲酰胺)等產(chǎn)品一起，成為先正達(dá)種子處理劑市場增長的主要貢獻(xiàn)者。

5.8 氟吡菌酰胺

氟吡菌酰胺(通用名：fluopyram；開發(fā)代號：AE C656948、USF2015；商品名：Luna等)是由拜耳發(fā)現(xiàn)和開發(fā)、2009年首次報道的吡啶乙基苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑，現(xiàn)由拜耳生產(chǎn)，拜耳、巴斯夫等多家公司參與市場開發(fā)。

氟吡菌酰胺為新型橋鏈雜環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑，正是這一“柔性鏈”的存在，使得氟吡菌酰胺突破了與琥珀酸脫氫酶固有的結(jié)合模式，而且，當(dāng)靶標(biāo)位點發(fā)生突變時，其空間構(gòu)象能隨之調(diào)整，并結(jié)合上去，仍然顯示活性[25]。因此，氟吡菌酰胺不僅與其他類型的殺菌劑無交互抗性，而且針對病原菌的某些突變基因型，其與啶酰菌胺等其他SDHI類殺菌劑也無交互抗性，非常適用于病害的抗性治理。

氟吡菌酰胺為廣譜、高效、內(nèi)吸性殺菌劑，提供保護(hù)和治療作用，具有滲透性，持效期長。該藥劑可用于谷物、玉米、蔬菜、葡萄、梨果、核果、香蕉、馬鈴薯、油菜、花生、特種作物及其他大田作物等70多種作物，也可用于工業(yè)植被、園藝植物等，防治灰霉病、白粉病、菌核病、褐腐病等，也可以防治香蕉葉斑病、大豆猝死綜合癥等。作為殺菌劑的氟吡菌酰胺，同時可有效防治線蟲的侵害，它是第1個SDHI類殺線蟲劑，也是第1個對使用者和環(huán)境低毒的殺線蟲劑。而且，氟吡菌酰胺還能提高農(nóng)產(chǎn)品的可儲存性，延長它們的貨架壽命[25]。

作為殺菌劑，氟吡菌酰胺能抑制真菌孢子萌發(fā)、芽管伸長、菌絲生長、芽孢形成[23]。在植物體內(nèi)，氟吡菌酰胺可在木質(zhì)部傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)移。

氟吡菌酰胺單獨使用或與其他殺菌劑復(fù)配，在低劑量下即有非常好的藥效。葉面處理、種子處理皆可。

拜耳幾大著名殺菌劑丙硫菌唑、肟菌酯、戊唑醇等都攜手氟吡菌酰胺，組成性能更加強大的復(fù)配產(chǎn)品。氟吡菌酰胺還與吡蟲啉復(fù)配，成為性能獨特的殺線蟲/殺蟲劑。氟吡菌酰胺的配伍產(chǎn)品還包括苯醚甲環(huán)唑、嘧霉胺、聯(lián)苯吡菌胺、三唑醇、三乙膦酸鋁、堅強芽孢桿菌I-1582、丙硫菌唑+戊唑醇、丙硫菌唑+肟菌酯、丙硫菌唑+聯(lián)苯吡菌胺等[26]。

氟吡菌酰胺產(chǎn)品涉及多種劑型，如懸浮劑、懸乳劑、乳油、種子處理懸浮劑等。

拜耳推出的路富達(dá)?(41.7%氟吡菌酰胺懸浮劑)具有很強的殺線蟲活性，在提高了殺線蟲劑用藥安全性的同時，也減少了農(nóng)藥使用量。經(jīng)藥劑處理后，線蟲蟲體僵直成針狀，活動力急劇下降。如香蕉穿孔線蟲或根結(jié)線蟲受藥后，開始活動緩慢，處理后30 min初顯癥狀，1~2 h后變得完全麻痹不動。

路富達(dá)?在土壤中緩慢而均勻地分布在根際土壤層，從而有效而長時間保護(hù)植物根系免于線蟲侵害，可用于防治根結(jié)線蟲、根腐線蟲、穿孔線蟲、毛刺線蟲、刺線蟲、劍線蟲、環(huán)線蟲、胞囊線蟲等多種線蟲。由于其具有內(nèi)吸性和殺真菌活性，土壤施用后還可防治葉部病害，如鏈格孢屬引起的病害、白粉病及菌核病等，甚至能防治地上線蟲。路富達(dá)?可在多種種植環(huán)境(大棚/露天)下應(yīng)用，并適用于多種施藥方法(滴灌、灌根、溝施、土壤混施等)[27]。

因收購孟山都的需要，拜耳基于氟吡菌酰胺的種子處理劑Copeo和IleVO剝離給了巴斯夫。

氟吡菌酰胺最初被開發(fā)為殺菌劑，2012年，Luna系列殺菌劑在美國上市。氟吡菌酰胺還以殺線蟲劑上市，商品名為Velum、Verango等；Verango于2013年在洪都拉斯上市，2014年在哥斯達(dá)黎加上市。迄今，氟吡菌酰胺已在全球60多個國家和地區(qū)登記和上市，用于70多種作物。這些登記和上市的國家包括美國、加拿大、墨西哥、中國、土耳其、洪都拉斯、哥斯達(dá)黎加、哥倫比亞、歐盟25個成員國、英國、澳大利亞、智利、以色列、巴西等。

2012年上市的氟吡菌酰胺，2019年實現(xiàn)銷售額為0.87億美元，2014—2019年的復(fù)合年增長率為2.2%[1]。

氟吡菌酰胺現(xiàn)已在果蔬用殺菌劑等市場建立了較強的市場地位。在2019年拜耳果蔬用殺菌劑市場，法國葡萄用殺菌劑市場，美國葡萄、馬鈴薯、梨果用殺菌劑市場，全球油菜用殺菌劑市場等，氟吡菌酰胺均處于領(lǐng)先地位。拜耳預(yù)計，氟吡菌酰胺的年峰值銷售額將達(dá)2.00億歐元[25]。

5.9 氟唑菌酰羥胺

氟唑菌酰羥胺(通用名：pydiflumetofen；開發(fā)代號：SYN 545974；商品名：Adepidyn、Miravis)是先正達(dá)科研人員歷時10年、耗資3.5億美元、篩選9 105個化合物后，于2008年發(fā)現(xiàn)的吡唑酰胺結(jié)構(gòu)的化合物[28]。該產(chǎn)品于2017年上市，2020年登陸中國市場，是先正達(dá)成功上市的第4個SDHI類殺菌劑。2018年獲得中國化工科技進(jìn)步獎。

氟唑菌酰羥胺高效、廣譜，用于谷物、玉米、大豆、蔬菜、花生、油菜、藜麥、瓜類、干豌豆和豆類、果樹、特種作物、草坪、觀賞植物等，防治由鐮刀菌、尾孢菌、葡萄孢菌、鏈格孢菌等多種病原菌引起的病害，如白粉病、葉斑病、褐斑病、靶斑病、網(wǎng)斑病、云紋病、葉枯病、灰霉病、赤霉病、惡苗病、菌核病、黑脛病、早疫病、黑星病、瘡痂病等。氟唑菌酰羥胺主要通過葉面噴霧，也用于種子處理[28]。

氟唑菌酰羥胺分子中獨有的N-甲氧基結(jié)構(gòu)，使其打破了傳統(tǒng)SDHI類殺菌劑的界限，能夠防治除卵菌、細(xì)菌以外的60%的作物病害。氟唑菌酰羥胺對葉斑病、白粉病活性很高；對難以防治的由葡萄孢菌、核盤菌、棒孢菌等病原菌引起的病害高效；防治谷物上由鐮刀菌引起的病害，如赤霉病等，是目前SDHI類殺菌劑中唯一高效的藥劑，并能顯著降低DON毒素；而且具有植物健康作用，提供持久的綠葉保持作用，保葉更保穗，顯著提高作物產(chǎn)量和品質(zhì)[29]。

氟唑菌酰羥胺能夠與葉片蠟質(zhì)層快速緊密結(jié)合，施藥后6 h 80%的藥劑進(jìn)入葉片蠟質(zhì)層，同時有少量進(jìn)入植物體內(nèi)，保護(hù)性更好，適應(yīng)各種外界環(huán)境，保證更持久的防效。該產(chǎn)品具有較好的耐雨水沖刷性[29]。

為了延緩抗性的產(chǎn)生和發(fā)展，進(jìn)一步擴大防治譜，先正達(dá)開發(fā)了氟唑菌酰羥胺的許多復(fù)配產(chǎn)品，配伍產(chǎn)品包括苯醚甲環(huán)唑、丙環(huán)唑、咯菌腈、嘧菌酯+丙環(huán)唑、嘧菌酯+咯菌腈+氟唑環(huán)菌胺+精甲霜靈等。

氟唑菌酰羥胺系列產(chǎn)品的劑型有懸浮劑、懸乳劑、種子處理懸浮劑等。

2016年，氟唑菌酰羥胺在阿根廷首獲登記，2017年上市。氟唑菌酰羥胺現(xiàn)已在全球50多個國家登記，用于100多種作物，防治30多種主要病害[28]。該產(chǎn)品市場覆蓋阿根廷、烏拉圭、新西蘭、智利、美國、加拿大、韓國、澳大利亞、危地馬拉、薩爾瓦多、多明尼加共和國、贊比亞、中國、日本等國。據(jù)先正達(dá)介紹，氟唑菌酰羥胺產(chǎn)品未來將拓展到全球70多個國家[30]。

2019年，氟唑菌酰羥胺在全球大面積推廣，實現(xiàn)銷售額0.65億美元，同比增長62.5%。先正達(dá)預(yù)測，氟唑菌酰羥胺的年峰值銷售額將突破10.00億美元[2]，成為公司繼嘧菌酯之后又一重磅殺菌劑。

6 SDHI類殺菌劑中的潛力產(chǎn)品

SDHI類殺菌劑的市場增長主要得益于新產(chǎn)品的持續(xù)推出，尤其是2000年以后上市的產(chǎn)品，掀起了SDHI類殺菌劑的研發(fā)高潮。其中有些新產(chǎn)品很快表現(xiàn)出重磅實力，有些新產(chǎn)品在逐漸釋放市場潛能，還有些新產(chǎn)品即將上市，從它們的產(chǎn)品性能來看，已然可以樂觀期待其市場前景。正是這些潛力產(chǎn)品，增強了SDHI類殺菌劑的發(fā)展后勁。

6.1 異丙噻菌胺

異丙噻菌胺(通用名：isofetamid；商品名：Kenja、Kabuto等)是石原產(chǎn)業(yè)株式會社2005年發(fā)現(xiàn)的新型噻吩酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑，其廣譜、高效，具有保護(hù)、治療、滲透(或局部內(nèi)吸)作用，能有效控制子囊菌、半知菌，防治多種葉面和土傳病害。異丙噻菌胺主要用于果樹、蔬菜、葡萄、油菜、矮生莓類和漿果、草坪等，防治由核盤菌、葡萄孢菌、鏈核盤菌等病原菌引起的病害，如灰霉病、菌核病、白粉病、炭疽病、蘋果黑星病、果腐病、褐腐病、花枯病、炭疽病、草坪幣斑病等。異丙噻菌胺在灰霉病、菌核病、草坪幣斑病防治和抗性管理方面具有較好的效果[2]。

異丙噻菌胺對天敵、有益昆蟲無影響，推薦劑量下使用對作物安全；但對鳥類和小型野生哺乳動物有毒，對部分水生生物有毒。只要按照標(biāo)簽說明使用，異丙噻菌胺對人類健康和環(huán)境風(fēng)險可以接受[32]。

針對異丙噻菌胺的產(chǎn)品登記，美國環(huán)保署與加拿大有害生物管理局開展了聯(lián)合評審。2014年以來，異丙噻菌胺已在加拿大、美國、歐盟、日本、韓國、澳大利亞、新西蘭、巴西、中國等國家和地區(qū)取得登記。該產(chǎn)品將主要瞄準(zhǔn)歐洲、日本、加拿大、美國等市場。

異丙噻菌胺產(chǎn)品主要為懸浮劑，既有單劑，也有與戊唑醇等的復(fù)配產(chǎn)品。

2014年上市的異丙噻菌胺，2019年的銷售額不足3 000萬美元，2014—2019年的復(fù)合年增長率為76.2%[2]。

6.2 聯(lián)苯吡嗪菌胺

聯(lián)苯吡嗪菌胺(通用名：pyraziflumid)是由日本農(nóng)藥株式會社研發(fā)的吡嗪酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑，分子中還引入了聯(lián)苯基團，從而賦予產(chǎn)品優(yōu)秀的性能。

聯(lián)苯吡嗪菌胺高效，廣譜，具有較好的內(nèi)吸性，兼具預(yù)防、治療作用，且耐雨水沖刷。該藥劑對子囊菌、擔(dān)子菌具有優(yōu)異的生物活性，主要用于玉米、油菜、水稻、蔬菜、葡萄、梨果、草坪等，通過葉面噴霧，防治白粉病、灰霉病、菌核病、瘡痂病、環(huán)斑病、斑點病、幣斑病等[2]。聯(lián)苯吡嗪菌胺對甘藍(lán)菌核病、草莓灰霉病、黃瓜白粉病和灰霉病、番茄葉霉病等均有較好的防效。

2018年3月，3個聯(lián)苯吡嗪菌胺產(chǎn)品在日本取得登記，分別為用于蔬菜的PARADE?20FL、用于果樹的PARADE?15FL、用于草坪的DECIDE?FL；同年上市。2018年，聯(lián)苯吡嗪菌胺在韓國取得登記，繼而上市[33]。該產(chǎn)品還將在美國、加拿大等更多國家登記和推廣。

日本農(nóng)藥株式會社預(yù)計，聯(lián)苯吡嗪菌胺在日本市場的年峰值銷售額將達(dá)15億~20億日元(約為0.15億美元)，在國際市場的年峰值銷售額約為0.20億美元[2]。

6.3 Isoflucypram

Isoflucypram(開發(fā)代號：BCS-CN88460；商品名：Tiviant、Iblon)是由拜耳研發(fā)和上市的吡唑酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑，其分子中的酰胺鍵部分引入了環(huán)丙基，從而提升了產(chǎn)品性能。在目前上市的SDHI類殺菌劑中，isoflucypram和氟唑菌酰羥胺是僅有的2個在酰胺鍵部分引入取代基的化合物。

Isoflucypram廣譜，高效，用藥量低，具有出色的谷物病害控制效果，持效期長。它能有效防治許多主要的谷物病害，如小麥黃斑病、葉枯病、白粉病、條銹病、葉銹病，大麥網(wǎng)斑病、葉斑病、葉銹病等。Isoflucypram還可延長谷物灌漿時間，使作物更健康，從而提升作物產(chǎn)量。據(jù)稱，isoflucypram將為谷物病害(如葉枯病等)防治樹立新標(biāo)桿[2]。

2019年，isoflucypram在新西蘭率先取得登記；2020年，在新西蘭上市，商品名為Vimoy Iblon。該產(chǎn)品用于防治大麥、小麥、黑麥等作物上的許多病害，并能提高谷物產(chǎn)量和品質(zhì)[2]。

據(jù)Phillips McDougall預(yù)測，isoflucypram的年峰值銷售額將達(dá)3.00億美元[2]。

6.4 Inpyrfluxam

Inpyrfluxam(開發(fā)代號：S-2399；商品名：Indiflin)是由日本住友化學(xué)株式會社研發(fā)的SDHI類殺菌劑，其分子中同時擁有吡唑-4-酰胺和茚基基團，從而優(yōu)化了產(chǎn)品性能。住友化學(xué)認(rèn)為inpyrfluxam有望成為重磅殺菌劑。

Inpyrfluxam廣譜，高效，具有內(nèi)吸性和葉面滲透作用，主要用于谷物、玉米、水稻、高粱、大豆、油菜、甜菜、花生、蘋果樹、園藝植物等，防治由絲核菌引起的病害及其他許多真菌病害，如水稻紋枯病、亞洲大豆銹病、大豆猝死綜合癥、谷物銹病(如小麥葉銹病等)、大麥網(wǎng)斑病、蘋果黑星病、馬鈴薯黑痣病、甜菜根腐病和葉枯病、油菜黑脛病等，尤其在控制大豆、小麥銹病方面表現(xiàn)突出[34]。Inpyrfluxam還能提高作物產(chǎn)量。既可葉面噴霧，也用于種子處理。

住友化學(xué)不僅推出了inpyrfluxam的單劑產(chǎn)品，還上市了inpyrfluxam分別與戊唑醇、丙硫菌唑、噻唑菌胺、噻唑菌胺+甲霜靈等的復(fù)配產(chǎn)品；制劑產(chǎn)品主要為懸浮劑。

2020年初，inpyrfluxam在日本率先取得登記，商品名為Kaname Flowable，用于園藝植物，2020年3月在日本上市。Inpyrfluxam也已在美國、加拿大取得登記，這是由兩國聯(lián)合評估完成。Inpyrfluxam還在巴西、阿根廷取得了登記；該產(chǎn)品在歐盟的登記懸而未決，有望于2023年或更晚在歐盟上市[34]。

住友化學(xué)快速推進(jìn)inpyrfluxam產(chǎn)品在全球的登記和上市，公司預(yù)計inpyrfluxam的年峰值銷售額將達(dá)2.00億美元[2]。

6.5 氟茚唑菌胺

氟茚唑菌胺(通用名：fluindapyr；開發(fā)代號：IR9792、F9990)是意大利意賽格發(fā)現(xiàn)、意賽格和富美實共同開發(fā)(2012年簽署協(xié)議)的新型SDHI類殺菌劑。2020年，富美實從意賽格收購了氟茚唑菌胺的全球權(quán)利[2]。

與住友化學(xué)上市的inpyrfluxam一樣，氟茚唑菌胺分子中也同時含有吡唑酰胺與茚基基團，2者僅差一個氟原子。氟茚唑菌胺未來也有望成為重磅殺菌劑。

氟茚唑菌胺為內(nèi)吸性殺菌劑，廣譜，高效，持效期長，具有保護(hù)、治療、鏟除活性，對多種重要病害展現(xiàn)出優(yōu)異的防效，尤其是銹病。它主要用于谷物、大豆、水稻、玉米、蔬菜、油菜、堅果樹、葡萄、甘蔗、草坪、觀賞植物等，葉面噴霧，防治由殼針孢屬、鏈格孢屬、核盤菌、炭疽病菌、灰葡萄孢菌、尾孢屬、棒孢屬等病原菌引起的病害，如亞洲大豆銹病、銹病、稻瘟病、紋枯病、葉枯病、花腐病、白粉病、灰霉病、菌核病、炭疽病、瘡痂病等；還能提高作物產(chǎn)量[35]。

氟茚唑菌胺兼容性好，可與其他許多殺菌劑復(fù)配或預(yù)混。與其復(fù)配的有效成分包括四氟醚唑、粉唑醇、丙硫菌唑、苯醚甲環(huán)唑、嘧菌酯+粉唑醇等。制劑產(chǎn)品主要有懸浮劑、乳油等。

2019年12月，意賽格基于氟茚唑菌胺的制劑產(chǎn)品Zaltus(氟茚唑菌胺+四氟醚唑)在巴拉圭率先取得登記。2021年5月14日，富美實包括原藥在內(nèi)的7個氟茚唑菌胺產(chǎn)品在美國獲準(zhǔn)登記，用于大田作物、特種作物、草坪等，防治多種病害[2]。富美實亦已向巴西、阿根廷、歐盟等國家和地區(qū)申請登記氟茚唑菌胺。目前，該產(chǎn)品正在我國開展登記，試驗結(jié)果表明，42%氟茚唑菌胺懸浮劑對黃瓜白粉病、番茄灰霉病的防效較好[36]。

富美實預(yù)計，氟茚唑菌胺的年峰值銷售額將達(dá)3.50億美元[2]。

6.6 Cyclobutrifluram

Cyclobutrifluram(開發(fā)代號：A22417；商品名：Tymirium?)是先正達(dá)歷時10余年成功推出的新型SDHI類殺菌劑，是該類產(chǎn)品中繼氟吡菌酰胺之后的又一重磅殺菌/殺線蟲劑，也是繼啶酰菌胺之后的第2個吡啶酰胺結(jié)構(gòu)的化合物。

Cyclobutrifluram由(1S,2S)-對映體與(1R,2R)-對映體組成，前者的含量不低于80%。該產(chǎn)品存在4種晶型，其中B、C為穩(wěn)定晶型[37]。

Cyclobutrifluram為病原菌呼吸作用抑制劑；同時，通過干擾呼吸作用，使線蟲幼蟲麻痹，從而導(dǎo)致細(xì)胞中能量耗盡，并能抑制蟲卵孵化[38]。

Cyclobutrifluram廣譜、高效，對所有主要作物提供持久保護(hù)，使其免遭難以發(fā)現(xiàn)卻極具破壞性的線蟲和土傳病害的侵害，尤其是鐮刀菌的侵害。該產(chǎn)品不僅保護(hù)植物根部免受侵襲，并能傳輸至植物的地上部分，防治早期病害。

Cyclobutrifluram主要用于玉米、大豆、谷物、水稻、黃瓜、番茄、甜菜、馬鈴薯、棉花等許多作物，防治根結(jié)線蟲、胞囊線蟲、短體線蟲、癭線蟲、粒線蟲、滑刃線蟲、松樹線蟲、環(huán)形線蟲、莖線蟲、螺旋線蟲等，對鐮刀菌引起的真菌病害(如谷物冠腐病等)防效優(yōu)異。該藥劑種子處理、土壤處理均可，用量低，使用方便，且與其他許多植保產(chǎn)品高度兼容[2]。

Tymirium?(cyclobutrifluram)技術(shù)可以保護(hù)土壤生物多樣性和土壤健康。受到保護(hù)的作物根系更加強大，能夠支持土壤結(jié)構(gòu)和土壤有機物的健康發(fā)展，提高對養(yǎng)分、水分的利用率，并提升作物對生物和非生物脅迫的耐受力，提高作物產(chǎn)量。Tymirium?技術(shù)具有高度的選擇性，對益蟲、傳粉昆蟲、微生物群落的影響極小，有助于保護(hù)生物多樣性。Tymirium?技術(shù)將在免耕和保護(hù)性耕作體系中發(fā)揮重要作用[39]。

2021年，先正達(dá)向巴西、澳大利亞等多個國家提交了cyclobutrifluram的登記申請。該產(chǎn)品已率先在薩爾瓦多取得登記，2022年在阿根廷獲準(zhǔn)登記[38]。

基于cyclobutrifluram的產(chǎn)品將在未來幾年內(nèi)以不同的商品名上市，用于全球60多個國家、面向100多種作物推出。其中，Vaniva?(在特定的市場上或為Evidis?)將應(yīng)用于土壤解決方案，為馬鈴薯、番茄、香蕉、甘蔗等許多作物提供早期保護(hù)，并可與滴灌、澆灌、溝施等多種應(yīng)用方式相兼容；Victrato?將應(yīng)用于種子處理解決方案，保護(hù)大豆、玉米、谷物、棉花、水稻等作物[39]。

Cyclobutrifluram的推出，使先正達(dá)在土壤健康和線蟲防控領(lǐng)域又向前邁進(jìn)了一步。據(jù)Phillips McDougall預(yù)測，cyclobutrifluram的年峰值銷售額將達(dá)5.00億美元[1]。

7 SDHI類殺菌劑抗藥性

盡管SDHI類殺菌劑對許多病原菌具有很高的殺菌活性，但由于它們作用位點單一，而且靶標(biāo)蛋白存在較高的變異性，因此，F(xiàn)RAC將SDHI類殺菌劑歸為中等至高抗性風(fēng)險藥劑，并屬于同一交互抗性組[8,41]。

早在1970年，就有文獻(xiàn)報道了首例對SDHI類殺菌劑產(chǎn)生抗性的真菌突變體[41]。隨著該類殺菌劑的長期、廣泛使用，其抗性問題日益凸顯，甚至有些品種可能還未上市便已產(chǎn)生抗性。因此，抗藥性研究是延緩SDHI類殺菌劑抗性發(fā)展及研發(fā)新產(chǎn)品的重要基礎(chǔ)。

琥珀酸脫氫酶(SDH)即線粒體復(fù)合體Ⅱ，由4個亞基(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD)組成，在SDH基因中，病原菌靶標(biāo)位點因基因突變而產(chǎn)生抗性[8]。根據(jù)相關(guān)的研究報道及FRAC的統(tǒng)計結(jié)果，目前，已經(jīng)有20多種病原菌對SDHI類殺菌劑產(chǎn)生了抗性，其中有18種在田間產(chǎn)生了抗性(表4)。

表4 對SDHI類殺菌劑產(chǎn)生抗性的病原菌及抗性突變位點[4,7-8]

續(xù)表4

研究發(fā)現(xiàn)，病原菌對SDHI類殺菌劑的抗性主要由SDH亞基上氨基酸突變所致，突變后的氨基酸降低了藥劑與琥珀酸脫氫酶的結(jié)合能力。這些抗性菌株的主要突變位點集中在SDHB、SDHC、SDHD 3個亞基上，尚未發(fā)現(xiàn)SDHA亞基發(fā)生抗藥性突變[7]。

為了延緩SDHI類殺菌劑的抗性發(fā)展，農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中必須采取有效的抗性管理措施。FRAC建議[5]：按照生產(chǎn)商推薦的有效劑量和安全間隔期使用；嚴(yán)格限制SDHIs的用藥次數(shù)，每生長季最多用藥3次；SDHI類殺菌劑用于復(fù)配或桶混時，其配伍產(chǎn)品即便單獨使用也必須對靶標(biāo)病害提供滿意的防效，并且作用機理不同；應(yīng)該預(yù)防性地使用SDHI類殺菌劑，或在病害發(fā)生早期施藥；新藥劑大面積應(yīng)用前及時建立靶標(biāo)病原菌的敏感基線，且對田間抗性情況進(jìn)行實時監(jiān)測，并及時治理。

FRAC指出，2種或多種SDHI類殺菌劑復(fù)配時，或許能提供更好的防效，但不能作為抗性治理策略，必須視為一種產(chǎn)品來考慮。

8 SDHI類殺菌劑市場前景

近年來，SDHI類殺菌劑增長迅猛，這主要受到新產(chǎn)品上市的強勁驅(qū)動，尤其是2000年以后，涌現(xiàn)出許多重磅產(chǎn)品和重磅潛力產(chǎn)品。如氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑、啶酰菌胺，以其廣譜殺菌活性，年銷售額均已超越3.00億美元；氟吡菌酰胺是第1個具有高效殺菌/殺線蟲活性的SDHI類殺菌劑；氟唑菌酰羥胺突破性地防治小麥赤霉病，并能顯著降低DON毒素含量；氟唑菌苯胺、氟唑環(huán)菌胺則在種子處理劑領(lǐng)域擔(dān)綱重要角色等。

現(xiàn)有的SDHI類殺菌劑正在持續(xù)擴張，而新近上市和即將上市的SDHI類殺菌劑增長潛力也很大。如住友化學(xué)、拜耳最近上市的inpyrfluxam、isoflucypram，它們的年峰值銷售額將達(dá)2.00億、3.00億美元；富美實、先正達(dá)即將上市的氟茚唑菌胺、cyclobutrifluram，年峰值銷售額將分別達(dá)3.50億、5.00億美元乃至更多。

圍繞小小的“酰胺”基團，研發(fā)人員展現(xiàn)了偉大的創(chuàng)新精神，打造了豐富的產(chǎn)品矩陣。

擁有如此眾多的優(yōu)質(zhì)資源，SDHI類殺菌劑勢必繼續(xù)領(lǐng)漲。據(jù)Phillips McDougall預(yù)測，2024年SDHI類殺菌劑的全球銷售額將達(dá)30.15億美元，2019—2024年的復(fù)合年增長率為5.5%[1]。