黃蝶 張鑫赫 佟靜 李異玲

患者，女，47歲，因“便次增多3個月，加重2個月，便血3天”入院?；颊?年前因陰道流血就診于外院，診斷“宮頸癌ⅢB期”，先后進行同步放化療、順鉑(DDP)增敏5個療程、紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP)+貝伐化療5個療程，治療3個月前行全子宮雙附件切除+盆腔粘連松解術，出院后長期口服“甲磺酸阿帕替尼片(艾坦)”治療，近3個月逐漸出現(xiàn)大便次數(shù)增多，每日約10次，少量成形、深黃色，無膿血、發(fā)熱、明顯腹痛。2個月前患者無明顯誘因出現(xiàn)上述癥狀加重，大便次數(shù)每日約10～20次，少量稀便、深黃色，間斷腹痛，偶有低熱，無惡心嘔吐，于外院就診并診斷為“放射性腸炎(RE)”，予營養(yǎng)支持并口服美沙拉嗪復方谷氨酰胺等對癥治療，未見明顯好轉，遂于我院消化內科尋求進一步診治。既往史：高血壓病史20余年，目前口服厄貝沙坦，血壓控制可；無冠心病及糖尿病病史。入院體格檢查：T 36.5 ℃，P 99 次/分，R 16 次/分，Bp 131/86 mmHg。神志清楚，營養(yǎng)較差，瞼結膜略蒼白，鞏膜無黃染，皮膚黏膜無出血點及瘀斑，未見肝掌及蜘蛛痣，淺表淋巴結未觸及。腹平坦，可見手術瘢痕，腹型對稱，未見胃腸型，未見腹壁靜脈曲張。腹軟，未觸及包塊，壓痛(+)，無反跳痛及肌緊張。肝脾肋下未觸及，肝脾區(qū)無叩擊痛，Murphy’s征陰性，移動性濁音陰性。腸鳴音3～4次/分，未聞及氣過水音及高調腸鳴音。雙下肢無浮腫。入院實驗室檢查結果：血常規(guī)：WBC計數(shù)、中性粒細胞(NE)計數(shù)及PLT均正常，NE% 81.4%(40.0%～75.0%，括號內為正常參考值范圍，以下相同),RBC計數(shù)3.14×1012/L(3.80～5.10×1012/L),血紅蛋白(Hb)92 g/L(115～150 g/L)；肝功能：AST、ALT 、堿性磷酸酶(ALP)、γ谷氨酰基轉移酶(γ-GGT)均正常,血清白蛋白(ALB)29.5 g/L(40.0～55.0 g/L)；腎功能：尿素(Urea)及肌酐(Cr)均正常,血清胱抑素C(Cys-C)1.44 mg/L(0.53～0.95 mg/L)；C反應蛋白(CRP)34.1 mg/L(0～6.0 mg/L)，降鈣素原(PCT)0.136 ng/mL(0～0.046 ng/mL)；血離子：K+2.87 mmol/L(3.50～5.30 mmol/L)，Na+、Cl-均正常；凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、凝血酶原活動度(PTA)及PT國際標準化比值(INR)均正常，纖維蛋白原(Fg)6.39 g/L(2.00～4.00 g/L)；尿常規(guī)：尿蛋白+，潛血++，RBC 2.64個/高倍鏡視野(HPF，0.09～2.50個/HPF)，WBC 12.80個/HPF(0.11～2.83個/HPF)，上皮細胞 3.65個/HPF(0.02～1.60個/HPF)；大便常規(guī)：隱血試驗陽性；大便一般細菌涂片：球/桿菌=1∶10，大便培養(yǎng)未見沙門菌和志賀菌；腫瘤標志物：癌抗原125(CA125)50.4 U/ml(0～35.0 U/ml),糖鏈抗原199(CA199)118.00 U/ml(0～27.0 U/ml)。根據(jù)病史及入院相關檢查，初步診斷：RE、下消化道出血、宮頸癌ⅢB期，予抗炎止血、調節(jié)腸道菌群、補充營養(yǎng)、改善貧血等對癥支持治療。然而，常規(guī)內科治療效果不佳，經與患者及家屬知情同意，考慮糞菌移植(FMT)治療。FMT治療過程：供體：中國科學技術大學先進技術研究院-卓源健康人體微生物組研究聯(lián)合實驗室選取8～12歲健康兒童的糞便所制備的標準化糞菌；用法及途徑：將腸道菌群制劑2瓶(每瓶40 ml)經過加熱至36.0 ℃，通過鼻腸管注入空腸，注入前后用0.9%生理鹽水20 ml沖管，每日1次，連續(xù)5日，總共400 ml。移植后實驗室檢查：血常規(guī)：WBC計數(shù)正常,NE計數(shù) 6.74×109/L(1.80～6.30×109/L),NE% 79.4%,PLT計數(shù) 374×109/L(125～350×109/L),RBC計數(shù) 3.23×1012/L,Hb 94 g/L；肝功能：AST 10 U/L(13～35 U/L),ALT 6 U/L(7～40 U/L),ALB 32.4 g/L,ALP及γ-GGT正常；腎功能：Urea及Cr均正常,Cys-C 1.52 mg/L；血離子：K+、Na+及Cl-均正常；凝血系列：Fg 5.26 g/L，PT、APTT、PTA及INR均正常。中國科學技術大學先進技術研究院卓源健康人體微生物組研究聯(lián)合實驗室對患者進行FMT前后腸道菌群基因檢測，結果顯示FMT前腸道菌群多樣性降低(5.065，正常值5.076～6.211)，并檢測出致病菌(變形桿菌)。而FMT后腸道菌群多樣性增加(6.693)，并清除變形桿菌。移植前后沙門氏菌、彎曲桿菌、志賀桿菌屬等均未檢出。FMT治療前后評價結論見表1。FMT治療后患者腹瀉癥狀好轉，出院1周隨訪：大便每日1次，偶有每2日1次，成形、淡黃色、偶有稀便，無便血，飲食睡眠可，精神狀態(tài)佳?；颊咝g后4個月完善腸鏡檢查，進鏡約10 cm后因無法耐受而停止，檢查結果見圖1。

表1 FMT治療前后評價結論

圖1 患者2020年12月23日腸鏡檢查結果：進鏡約10 cm，局部可暴露直腸黏膜，所見黏膜可見片狀發(fā)紅，發(fā)紅區(qū)域脆性增加，糞便及內鏡鏡身接觸后可見少量滲血(A、B：黏膜滲血明顯；C、D：黏膜以充血為主)

討 論

腸道菌群是指居住在人胃腸道中的微生物，包括各種細菌，如厚壁桿菌、擬桿菌門、變形菌門、梭桿菌門、疣桿菌門、藍藻菌門和放線菌門。這些細菌與營養(yǎng)物質代謝、免疫系統(tǒng)調節(jié)和抵抗感染的自然防御密切相關[1-3]。腸道菌群失調定義為腸道微生物數(shù)量和功能的明顯改變，其與心血管系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、代謝性疾病甚至惡性腫瘤密切相關[4-7]。RE是接受放射治療的癌癥患者的常見并發(fā)癥[8]，其典型癥狀包括腹瀉、腹痛、腹脹、大便失禁、直腸出血、體重減輕等。越來越多證據(jù)表明腸道菌群在輻射引起的腸損傷的發(fā)展中起著關鍵作用[9-12]，恢復腸道菌群是治療RE的有效方法。通過研究發(fā)現(xiàn)RE患者腸道菌群特征是α多樣性顯著降低，但β多樣性增加。這意味著與RE相關的腸道菌群中群落的復雜性降低，異質性更高。在門類中，擬桿菌是腸道菌群最主要的，其次是變形桿菌。研究發(fā)現(xiàn)變形桿菌可引起多種感染，常見感染有呼吸道感染、腹瀉、尿路感染、腹膜炎、心內膜炎、敗血癥等[13-14]。RE患者中變形桿菌和γ變形桿菌的相對豐度較高，而擬桿菌的豐度較低。而這些變化可能有助于黏膜炎的發(fā)展，特別是腹瀉和菌血癥[10,15]。因而放療前的腸道微生物營養(yǎng)不良可能被用來預測腹瀉的發(fā)生并指導預防性治療方案[15]。

FMT是將健康人糞便中分離的腸道功能菌群移植到患者消化道內，通過菌群定植以改善或重構患者的腸道菌群結構，實現(xiàn)腸道及腸道外疾病與菌群失調相關疾病的治療。該治療是目前最有效的腸道菌群干預措施，也是復發(fā)性艱難梭菌的公認療法[16]。2018年國內劉亭等[17]首次報道了1例宮頸癌患者因放療導致的RE經親屬供體FMT治療后癥狀得到顯著緩解的病例。2020年王燦等[18]也報道1例直腸癌復發(fā)反復行放療后導致慢性放射性直腸炎經FMT治療得到緩解的病例。而Ding等[19]通過5例慢性RE患者研究首次證明FMT能在一段時間內有效改善RE的癥狀，但是目前對于FMT治療RE的研究并不多，未來還需不斷探索。除此之外，多種疾病被報道經FMT治療后療效顯著，包括艱難梭菌感染、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、非酒精性脂肪性肝病等[20-22]。所以FMT是一種有效的治療選擇，現(xiàn)已得到廣泛認可[23]。

RE目前的治療包括內科治療、外科治療及內鏡治療。綜上所述，本文診斷明確后采用FMT治療后癥狀得到明顯緩解，但是臨床對于FMT治療RE的認識不深，有待進一步探索以期為RE及其他與腸道菌群有關的疾病提供新的治療方法。