柏佳 宗秋 賈林杰 倪望 許淑云 趙建平 徐永健 周敏

結(jié)節(jié)病是一種原因不明的可累及多系統(tǒng)的非壞死性肉芽腫性疾病。結(jié)節(jié)病在世界范圍內(nèi)均有發(fā)病，在20～50歲人群中發(fā)病率最高[1]。歐洲國家結(jié)節(jié)病發(fā)病率為瑞典64.0/10萬，英國20.0/10萬，而亞洲國家中日本結(jié)節(jié)病發(fā)病率為1.4/10萬，屬于少見疾病[2]。我國結(jié)節(jié)病發(fā)病率目前尚缺乏流行病學數(shù)據(jù)，但隨著支氣管內(nèi)超聲(EBUS)及經(jīng)皮肺穿刺、胸腔鏡等有創(chuàng)性診療技術的進步，肺結(jié)節(jié)病診出率較過去有所上升[3]。由于我國人口基數(shù)大，臨床中肺結(jié)節(jié)病患者并不罕見。結(jié)節(jié)病可累及全身各個器官，其中以肺及胸內(nèi)淋巴結(jié)最易受累，屬于肺結(jié)節(jié)病。雖然肺結(jié)節(jié)病通常被認為是一種間質(zhì)性肺病，引起限制性通氣障礙，但可累及氣道，導致氣道阻塞[4]。此類患者常因咳嗽、胸悶或喘息癥狀就診，被予以常規(guī)止咳等治療后癥狀反復，又或因患者肺功能檢查提示阻塞性通氣功能障礙[5]，而傳統(tǒng)認為肺結(jié)節(jié)病患者應表現(xiàn)為限制性通氣障礙和彌散能力下降[6]，使病情被忽視或誤診為其他氣道阻塞性疾病，延誤病情，影響患者生活質(zhì)量。既往研究表明,氣道受累的肺結(jié)節(jié)病患者較無氣道受累者癥狀更明顯，且氣道受累的出現(xiàn)與患者生活質(zhì)量評分下降及病死率升高等明顯相關[7-8]。因此，早期識別并治療氣道受累的肺結(jié)節(jié)病患者具有重要價值。本研究通過回顧性分析華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院2012年1月～2022年4月收治的肺結(jié)節(jié)病患者的臨床資料,分析其氣道受累的發(fā)生率、臨床特征及相關因素，旨在提高臨床醫(yī)師對此類患者的認識和重視。

對象與方法

1.對象：納入2012年1月～2022年4月于華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科住院并治療的肺結(jié)節(jié)病患者126例，其中女84例(66.7%)，男42例(33.3%)，年齡23～71歲，中位年齡51.0(46.0,56.0)歲；呼吸道相關癥狀以咳嗽最為常見(71例,56.3%)；肺外受累68例(54.0%)，其中以胸外淋巴結(jié)受累(50例,39.7%)最常見；病理取材確診部位主要為縱隔/肺門淋巴結(jié)(49例，38.9%)和肺(44例，34.9%)。納入標準:符合2019年《中國肺結(jié)節(jié)病診斷和治療專家共識》[9]中關于肺結(jié)節(jié)病的診斷標準，經(jīng)組織病理活檢證實符合非干酪樣壞死性上皮樣細胞肉芽腫。排除標準：(1)年齡<18歲；(2)肺炎、活動性肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病等其他肺部疾??；(3)電子病歷資料不完整。根據(jù)氣道受累與否將患者分為氣道受累組69例(54.8%)和非氣道受累組57例(45.2%)。本研究經(jīng)華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院倫理委員會審核批準(TJ-IRB20220428)。

2.方法

(1)一般資料、臨床資料及實驗室檢查結(jié)果收集：包括患者性別、年齡、吸煙史、過敏史、全身癥狀、呼吸道癥狀、肺外受累情況、病理取材確診部位、Scadding分期、實驗室檢查結(jié)果[中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)(NLR)、乳酸脫氫酶、球蛋白、血清Ca2+、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)、血清IgE、呼出氣一氧化氮(FeNO)]。

(2)肺功能和電子支氣管鏡檢查：肺功能檢查根據(jù)2019年美國胸科學會和歐洲呼吸學會指南[10]進行，檢查指標包括用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預計值的百分比(FEV1%pred)、一口呼氣法肺一氧化碳彌散功能(DLCO/SB)。電子支氣管鏡檢查結(jié)果包括黏膜受累(充血水腫、顆粒樣隆起、鵝卵石樣隆起)、支氣管狹窄(包括支氣管管壁增厚狹窄和外源性壓迫性狹窄)[11]。肺結(jié)節(jié)病氣道受累定義：肺功能檢查中FEV1/FVC<70%(包括阻塞性通氣功能障礙及混合性通氣功能障礙)和(或)電子支氣管鏡檢查見上述病變。

(3)胸部高分辨率CT(HRCT)檢查：由兩名經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)生評估胸部HRCT檢查結(jié)果，包括Scadding分期和以下影像學特點：縱隔/肺門淋巴結(jié)腫大、結(jié)節(jié)、實變、支氣管壁增厚/狹窄、間質(zhì)性改變、胸腔積液。

(4)治療及轉(zhuǎn)歸：統(tǒng)計患者住院期間及門診治療方案，隨訪患者轉(zhuǎn)歸情況，記錄隨訪時間。將疾病轉(zhuǎn)歸分為完全緩解(癥狀、體征消失，實驗室及影像學檢查無異常)、部分緩解(癥狀、體征、實驗室或影像學檢查好轉(zhuǎn)，但至少1項未完全恢復正常)、惡化(影像學檢查出現(xiàn)新病灶)及復發(fā)(達到完全或部分緩解后，原發(fā)病灶再度出現(xiàn)、增大或發(fā)現(xiàn)新病灶)[12]。

結(jié) 果

1.兩組患者一般資料和臨床資料比較：氣道受累組出現(xiàn)咳嗽、氣短或喘息、肺外受累、胸外淋巴結(jié)受累、Scadding Ⅱ期及病理取材確診部位為支氣管黏膜患者比例均高于非氣道受累組，Scadding Ⅲ期及病理取材確診部位為肺患者比例均低于非氣道受累組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料和臨床資料比較[例，(%)]

2.兩組患者實驗室及肺功能檢查結(jié)果比較：氣道受累組患者中性粒細胞計數(shù)、NLR及球蛋白水平均高于非氣道受累組，而淋巴細胞計數(shù)及FEV1%pred均低于非氣道受累組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者實驗室及肺功能檢查結(jié)果比較[M(P25,P75)]

3.兩組患者胸部HRCT檢查結(jié)果比較：胸部HRCT檢查主要表現(xiàn)為縱隔/肺門淋巴結(jié)腫大100例(79.4%)、結(jié)節(jié)101例(80.2%)、實變37例(29.4%)、支氣管壁增厚/狹窄30例(23.8%)、間質(zhì)性改變15例(11.9%)、胸腔積液7例(5.6%)。氣道受累組縱隔/肺門淋巴結(jié)腫大、支氣管壁增厚/狹窄患者比例均高于非氣道受累組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者胸部HRCT檢查結(jié)果比較[例，(%)]

4.兩組患者治療方案、隨訪時間及轉(zhuǎn)歸情況比較：52例(41.3%)患者接受全身糖皮質(zhì)激素治療[口服和(或)靜脈]，12例(9.5%)接受吸入劑(吸入性糖皮質(zhì)激素/支氣管擴張劑)治療，37例(29.4%)接受手術治療。60例(47.6%)患者完成隨訪(其中非氣道受累組25例，氣道受累組35例)，隨訪中位時間為12.00(4.25,21.00)個月，僅有5例(8.3%)達到完全緩解，35例(58.3%)達到部分緩解，5例(8.3%)出現(xiàn)惡化，15例(25.0%)出現(xiàn)復發(fā)。氣道受累組接受全身糖皮質(zhì)激素治療患者比例高于非氣道受累組(P=0.018)。見表4。

表4 兩組患者治療方案、隨訪時間及轉(zhuǎn)歸情況比較[例，(%)]

5.電子支氣管鏡檢查結(jié)果：126例患者中，89例(70.6%)進行電子支氣管鏡檢查，其中55例(43.7%)鏡下可見支氣管病變，充血水腫33例(26.2%)、顆粒樣隆起14例(11.1%)、鵝卵石樣隆起7例(5.6%)、支氣管管壁增厚狹窄21例(16.7%)、外源性壓迫性狹窄9例(7.1%)。氣道受累的肺結(jié)節(jié)病患者電子支氣管鏡檢查的典型病變見圖1。

圖1 氣道受累的肺結(jié)節(jié)病患者電子支氣管鏡檢查結(jié)果(A：充血；B：外源性壓迫；C：增厚狹窄；D：顆粒樣隆起；E：鵝卵石樣隆起)

6.肺結(jié)節(jié)病患者氣道受累的相關因素分析：將性別、年齡、咳嗽、氣短或喘息、肺外受累、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、球蛋白、胸部HRCT檢查表現(xiàn)為縱隔/肺門淋巴結(jié)腫大、支氣管壁增厚/狹窄作為自變量，是否發(fā)生氣道受累作為因變量行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示咳嗽(OR=3.314,95%CI1.275～8.611,P=0.014)、中性粒細胞計數(shù)升高(OR=1.489,95%CI1.013～2.189,P=0.043)及胸部HRCT檢查表現(xiàn)為支氣管壁增厚/狹窄(OR=8.814,95%CI2.436～31.887,P=0.001)均與肺結(jié)節(jié)病患者氣道受累相關，其余因素均與肺結(jié)節(jié)病患者氣道受累無關(P>0.05)。

討 論

目前臨床工作中，醫(yī)師多秉承1999年關于結(jié)節(jié)病的ATS/ERS/WASOG聲明[13]中的原則，認為肺結(jié)節(jié)病有一定的自發(fā)緩解率。隨著對疾病認識的加深，相關研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)節(jié)病臨床表現(xiàn)多樣，預后各異，10%～30%患者病程會呈慢性進行性，出現(xiàn)永久性后遺癥，或因發(fā)展為呼吸衰竭或累及重要中樞而死亡[14]。這些發(fā)現(xiàn)均提示傳統(tǒng)Scadding分期不能滿足臨床實踐的需要，促使研究者尋找肺結(jié)節(jié)病臨床表型的新模式，以盡早甄別需要干預的人群并及時治療。氣道受累是肺結(jié)節(jié)病的重要臨床類型之一[11]。然而大多數(shù)臨床醫(yī)生更熟悉累及胸部淋巴結(jié)和肺實質(zhì)的結(jié)節(jié)病，往往忽視肺結(jié)節(jié)病對氣道的影響。目前國內(nèi)尚缺乏對肺結(jié)節(jié)病患者氣道受累的相關臨床研究。

本研究126例肺結(jié)節(jié)病患者中約一半主要表現(xiàn)為氣道受累，分期以ScaddingⅡ期為主，近2/3為女性。肺功能檢查結(jié)果往往提示此類患者存在阻塞性通氣功能障礙，電子支氣管檢查可見支氣管黏膜充血水腫、肉芽腫性隆起、淋巴結(jié)腫大引起的外源性壓迫、支氣管管腔狹窄等相關支氣管病變[15]。與無氣道受累患者相比，此類患者更易出現(xiàn)呼吸道相關癥狀，如不明原因的咳嗽或喘息經(jīng)對癥治療癥狀不能完全消除，這與Judson等[16]的研究結(jié)果一致。在臨床實踐中，醫(yī)師也更傾向于對這部分患者進行糖皮質(zhì)激素治療[17]。因此，臨床醫(yī)生對出現(xiàn)咳嗽、氣短等呼吸道癥狀的肺結(jié)節(jié)病患者，單一依靠影像學分期不能完全反映患者病情嚴重程度，還需及時完善實驗室檢查、胸部HRCT和肺功能檢查，全面評估肺結(jié)節(jié)病氣道受累程度，及時進行臨床干預。

本研究結(jié)果顯示氣道受累患者中性粒細胞計數(shù)顯著升高，淋巴細胞計數(shù)顯著下降，這可能與疾病炎癥水平相關。在結(jié)節(jié)病活動期，中性粒細胞被過度激活，釋放大量蛋白酶和活性氧中間產(chǎn)物，從而損傷肺組織[18]。另一方面，當結(jié)節(jié)病肉芽腫負荷明顯時，T細胞聚集形成肉芽腫，導致外周血淋巴細胞計數(shù)降低，提示肺結(jié)節(jié)病病情活動，此類結(jié)節(jié)病患者更易發(fā)展為慢性病程[19]。Dirican等[20]和El-Gazzar等[21]的研究均發(fā)現(xiàn)NLR與氣流阻塞、呼吸困難嚴重程度呈正相關，與FEV1呈負相關。本研究中NLR增加、中性粒細胞計數(shù)升高患者更易出現(xiàn)呼吸道癥狀，發(fā)生氣道受累，與以上研究結(jié)果一致。

本研究發(fā)現(xiàn)氣道受累組ScaddingⅡ期患者比例較非氣道受累組顯著升高，提示腫大的淋巴結(jié)可能壓迫氣道，導致患者咳嗽、喘氣癥狀及阻塞性通氣功能障礙。目前臨床仍沿用肺結(jié)節(jié)病Scadding分期，雖簡單方便，但此分期可反映肺結(jié)節(jié)病的嚴重程度仍顯不足，與患者癥狀及生活質(zhì)量下降程度的關聯(lián)性也不確定[22]。HRCT不僅可協(xié)助完成傳統(tǒng)Scadding分期，還有助于區(qū)分活動性炎癥和不可逆性纖維化[9]。HRCT中活動性炎癥表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、實變、磨玻璃影等，治療后病灶縮小或消失；而網(wǎng)格影、蜂窩樣陰影等病變經(jīng)治療后無法逆轉(zhuǎn)[6]。本研究顯示結(jié)節(jié)病患者肺實質(zhì)受累時，HRCT最常見表現(xiàn)為結(jié)節(jié)，肉芽腫初期可表現(xiàn)為微小結(jié)節(jié)，病程進展后呈大結(jié)節(jié)，或數(shù)個小結(jié)節(jié)融合形成大結(jié)節(jié)[23]。此外，本研究表明氣道受累的患者更易在HRCT檢查中發(fā)現(xiàn)支氣管壁增厚/狹窄，這可能是由于支氣管附近肉芽腫性炎癥嚴重，累及伴行血管及淋巴組織，導致氣道壁增厚，管腔內(nèi)狹窄，或淋巴結(jié)腫大引起外源性壓迫狹窄[24]。電子支氣管鏡檢查能直觀顯示肺結(jié)節(jié)病患者中央氣道及葉段支氣管腔內(nèi)病變，并實施組織活檢，幫助明確診斷。而肺部HRCT可顯示超出常規(guī)支氣管鏡可視范圍外的遠端氣道及肺部病變，兩項檢查在評估肺結(jié)節(jié)病方面相互補充。由于電子支氣管鏡要求相對專業(yè)的設備及人員，基層醫(yī)院未能實現(xiàn)普及，因而以肺部CT的異常特征作為肺結(jié)節(jié)病患者氣道受累這一臨床類型的篩查相對更具有普及性和實用性。

本研究為回顧性單中心研究，時間跨度較長，造成部分患者失訪，使得轉(zhuǎn)歸結(jié)果可能存在一定偏倚。另一方面，本研究未能對入組患者支氣管肺泡灌洗液中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞對氣道受累的影響進行評估，未來還需要開展進一步前瞻性、多中心的研究加以證實。綜上所述，對于出現(xiàn)咳嗽、氣短等呼吸道相關癥狀的肺結(jié)節(jié)病患者應進行實驗室、胸部HRCT及肺功能等相關檢查，必要時還需進行電子支氣管鏡檢查，評估氣道受累的情況?？人?、外周血中性粒細胞數(shù)計數(shù)增加、胸部HRCT檢查出現(xiàn)支氣管壁增厚/狹窄等因素，提示肺結(jié)節(jié)病患者可能發(fā)生氣道受累，有助于臨床醫(yī)生盡早識別該類患者，及時進行治療，從而改善其預后。