萬基勇 潘小亮 黃燦華

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是非酒精因素引起彌漫性肝細胞大泡性脂肪變后，肝臟脂肪堆積導致的一組臨床綜合征，近年來NAFLD 的檢出率與發(fā)病率均顯著升高[1]。肝臟作為機體內(nèi)糖原合成與胰島素滅活的主要器官，是血糖調(diào)節(jié)與胰島素水平穩(wěn)定的重要因素，糖耐量異常（IGT）也被證實是NAFLD 的主要致病原因之一，相關研究指出IGT患者NAFLD 發(fā)病率達30%以上[2]。因此IGT 合并NAFLD 患者的治療也一直是臨床研究的熱點[3]。二甲雙胍可提高糖利用率，進而降低血糖；可促進胰島素與其受體結(jié)合，增強胰島素清除血糖的能力，進而促血糖下降；對肝糖原異生有所阻斷，促使繼發(fā)基礎血糖變少，進而減少基礎肝糖輸出[4]。但是二甲雙胍作用單一、持續(xù)性差，無法從NAFLD 本質(zhì)改善代謝紊亂。中醫(yī)學理論認為IGT 隸屬于“脾癉”“消癉”范疇，NAFLD 隸屬于“脅痛”“濕阻”“肝痹”等范疇，飲食不節(jié)、勞逸失衡為主要病因病機[5]。本研究分析調(diào)脂疏肝湯聯(lián)合二甲雙胍治療IGT 合并NAFLD 患者的效果，以期為臨床治療提供科學依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機數(shù)字表法將2020 年7 月-2021 年12 月?lián)嶂菔械谝蝗嗣襻t(yī)院收治的60 例IGT 合并NAFLD 患者分為對照組（30 例）、觀察組（30 例）。納入標準：（1）符合文獻[6]《非酒精性脂肪性肝病防治指南》中西醫(yī)診斷標準；（2）符合文獻[7]《中藥新藥臨床研究指導原則》中中醫(yī)診斷標準；（3）符合文獻[8]《中國2 型糖尿病防治指南》中IGT 相關診斷標準。排除標準：（1）病毒性、藥物性或自身免疫性肝炎；（2）伴有心、腎、腦系統(tǒng)疾??；（3）伴有慢性胰腺炎、甲狀腺等慢性疾病；（4）繼發(fā)性血糖升高，或接受降糖、減肥治療；（5）既往存在研究藥物過敏史；（6）伴有精神障礙。所有患者均知情并同意本研究，簽訂相關同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 方法 兩組患者均進行飲食、運動等生活方式指導，對照組患者予以二甲雙胍[生產(chǎn)廠家：杭州中美華東制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20100180，規(guī)格：每片含鹽酸吡格列酮15 mg（以吡格列酮計）和鹽酸二甲雙胍500 mg]口服治療，劑量為1 片/次，3 次/d。觀察組在對照組基礎上加用調(diào)脂疏肝湯，藥方組成為黃芪、黨參、何首烏、山楂、茯苓、澤瀉各30 g，茵陳、炒白術、白芍、柴胡、青皮、郁金、草決明各15 g，大黃6 g，由本院中藥房煎制，水煎取汁300 mL，早晚兩次溫水送服。兩組患者均進行為3 個月的治療。

1.3 觀察指標及判定標準（1）兩組臨床療效比較。依據(jù)文獻[7]《中藥新藥臨床研究指導原則》，顯效為臨床癥狀與體征消失，中醫(yī)癥候積分降低≥70%，肝功能、血脂、血糖指標正常，肝臟彩超超聲圖像顯示無異常；有效為臨床癥狀與體征有所改善，中醫(yī)癥候積分減少＞30%且＜70%，肝功能、血脂、血糖指標有所改善，肝臟彩超超聲圖像顯示回聲衰減改善；無效為臨床癥狀、體征中醫(yī)證候積分、肝功能、血脂、血糖指標、肝臟彩超超聲圖像均無變化，甚至加重。總有效=顯效+有效。（2）兩組中醫(yī)癥候積分比較。主癥為：右脅肋部脹痛、脘腹脹滿或疼痛、食少納差、大便黏膩不爽。次癥為：抑郁不舒、口中黏滯、脅下痞塊、腸鳴矢氣、腹痛即瀉。其中主癥分無（0 分）、輕度（2 分）、中度（4 分）、重度（6 分），次癥分無（0 分）、輕度（1 分）、中度（2 分）、重度（3 分），中醫(yī)癥候總分=主癥積分+次癥積分。（3）兩組肝臟超聲、肝臟脂肪含量及非酒精性脂肪肝纖維化評分（NFS）比較。采用HD-11 型B 超進行檢測，由1 位被施盲的高年資超聲醫(yī)師檢測，采用NIH Image 凸顯分析軟件測量肝腎回聲比值與肝臟衰竭系數(shù)。肝臟超聲通過肝臟形態(tài)、大小；返場回聲；被膜；肝靜脈清晰度；脾臟厚度及肝內(nèi)管道進行評估，評分依據(jù)超聲圖像按0、1、2、3 分評估，輕度1～6 分，中度7～12 分，重度13～18 分；肝臟脂肪含量=0.618×肝腎回聲比值+0.256×標化肝臟回聲衰減率-0.530[9]；NFS：-1.675+0.037×年齡+0.094×體重指數(shù)（BMI）+1.13×空腹血糖調(diào)節(jié)是否損害或是否存在糖尿?。ㄊ菫?，否為0）+0.99×AST/ALT-0.013×血小板計數(shù)-0.66×白蛋白，NFS 評分＜-1.455 分提示低肝臟纖維化風險。（4）比較兩組血糖指標。清晨空腹抽取外周靜脈血，于3 000 r/min 下離心5 min 分離血清，采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2 h PG），采用化學發(fā)光法測定（儀器采用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）；化學發(fā)光法測定空腹胰島素（FINS），儀器選用雅培2000；計算患者穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。（5）比較兩組生化指標比較。取患者清晨空腹靜脈血3 mL，于3 000 r/min 下離心5 min 分離血清，總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）均使用全自動生化分析儀（日立，7060 型）及其配套試劑檢測；所有檢測嚴格按照說明書操作。（6）兩組不良反應發(fā)生情況比較。記錄兩組患者頭暈、惡心、腹瀉、胃灼熱、心悸、肌肉疼痛等。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為86.67%，高于對照組的63.33%（χ2=4.356，P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組中醫(yī)癥候積分比較 治療前，兩組主癥積分、次癥積分、中醫(yī)癥候積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組主癥積分、次癥積分、中醫(yī)癥候積分均較治療前降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組中醫(yī)癥候積分比較[分，（）]

表3 兩組中醫(yī)癥候積分比較[分，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組肝臟超聲評分、肝臟脂肪含量及NFS 比較 治療前，兩組肝臟超聲評分、肝臟脂肪含量及NFS 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組肝臟超聲評分、肝臟脂肪含量及NFS 均較治療前降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組肝臟超聲評分、肝臟脂肪含量及NFS比較（）

表4 兩組肝臟超聲評分、肝臟脂肪含量及NFS比較（）

*與治療前比較，P＜0.05

2.5 兩組血糖指標比較 治療前，兩組FBG、2 h PG、FINS、HOMA-IR 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組FBG、2 h PG、FINS、HOMA-IR 均較治療前低（P＜0.05），且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組血糖指標比較（）

表5 兩組血糖指標比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.6 兩組生化指標比較 治療前，兩組TC、TG、AST、ALT 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組TC、TG、AST、ALT 均較治療前低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組生化指標比較（）

表6 兩組生化指標比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.7 兩組不良反應比較 觀察組出現(xiàn)1 例腹瀉、1 例頭暈，不良反應發(fā)生率為6.67%（2/30），對照組出現(xiàn)1 例頭暈，不良反應發(fā)生率為3.33%（1/30），兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.351，P＞0.05）。

3 討論

IGT 是慢性代謝性綜合征，發(fā)病率呈逐年升高趨勢，且其發(fā)展為糖尿病的病程亦在逐年縮短[10]。IGT 會損傷機體內(nèi)部肝、腎等臟器，其中以NAFLD最為常見，相關研究表明IGT 與NAFLD 的發(fā)生密切相關，互相影響與作用。臨床目前對于IGT 并發(fā)NAFLD 機制尚無確切研究，但多項研究指出HOMA-IR 是主要影響因素。NAFLD 阻礙糖脂代謝，加劇肝細胞合成TG，造成脂肪堆積；同時分解脂肪產(chǎn)生大量游離脂肪酸對胰島細胞造成損害，從而加劇胰島素抵抗。目前臨床對于該病治療尚無特效藥物，中醫(yī)學理論認為IGT 屬“脾癉”等范疇，NAFLD 屬“肝痹”等范疇，其主要病機為肝郁脾虛[11]。二甲雙胍是臨床常見治療糖尿病的胰島素增敏劑，通過阻礙胃腸道對葡萄糖攝取降低機體葡糖糖經(jīng)消化道吸收，提升胰島素敏感性以提高葡萄糖利用率，同時通過抑制糖原異生而降糖輸出，降低血糖，但單一用藥臨床效果不甚理想。調(diào)脂疏肝湯具有健脾養(yǎng)氣、清肝瀉火、利肝膽除濕的功效，將兩種藥物聯(lián)合應用，對IGT 并發(fā)NAFLD療效確切[12]。

本研究結(jié)果顯示觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），這與王文川等[13]研究結(jié)果一致，提示調(diào)脂疏肝湯聯(lián)合二甲雙胍治療IGT 合并NAFLD 患者可協(xié)同增效。分析其原因可能是因為調(diào)脂疏肝湯對下丘腦、外周組織間接影響，減輕胰島素抵抗，促脂肪氧化的作用，而二甲雙胍對下丘腦、外周組織能直接、間接雙重作用，兩個藥物聯(lián)合使用可協(xié)同增效。本組研究結(jié)果顯示治療后兩組主癥積分、次癥積分、中醫(yī)癥候積分均較治療前低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05），提示調(diào)脂疏肝湯聯(lián)合二甲雙胍能顯著改善IGT 合并NAFLD 患者臨床癥狀，這與王瑩等[14]研究結(jié)果具有相似性。本研究結(jié)果顯示治療后兩組肝臟超聲評分、肝臟脂肪含量及NFS 均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，提示調(diào)脂疏肝湯聯(lián)合二甲雙胍能降低肝臟脂肪含量，改善肝細胞脂肪變性或炎癥。同時對IGT 合并NAFLD 患者血糖指標進行分析，本組研究結(jié)果顯示治療后兩組FBG、2 h PG、FINS、HOMA-IR 均較治療前低，且組間比較觀察組均低于對照組，提示調(diào)脂疏肝湯聯(lián)合二甲雙胍能顯著改善患者體內(nèi)血糖水平，這與張文君等[15]研究結(jié)果一致。這是因為二甲雙胍抑制肝糖原異生、改善組織對胰島素敏感性，并可抑制食欲，降低消化系統(tǒng)攝取葡萄糖；同時現(xiàn)代藥理學研究表明調(diào)脂疏肝方中黃芪可抑制腸道吸收糖原、黨參抑制血糖升高與糖異生[16-17]。本組研究結(jié)果顯示治療后兩組TC、TG、AST、ALT 均較治療前低，且觀察組均低于對照組，這與殷建敏等[18]研究結(jié)果相似。究其原因是因為二甲雙胍可抑制膽固醇生物合成，降低體內(nèi)TC、TG 合成，改善肝功能；現(xiàn)代藥理學研究表明方中大黃可降酶、降脂；澤瀉可阻滯脂蛋白于肝細胞中沉積，改善肝功能；郁金促進肝細胞再生，抑制肝細胞纖維化[19-20]。另本研究結(jié)果還顯示兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），這與林璽等[21]研究結(jié)果有所出入，分析原因是因為本研究為低樣本、單中心研究，且研究時間較短，若擴大樣本量、增長研究時間是否可將差異顯著化有待考究。

綜上所述，調(diào)脂疏肝湯聯(lián)合二甲雙胍治療IGT合并NAFLD 患者效果確切，緩解患者臨床癥狀，改善患者血糖水平與肝功能，安全性良好，可推廣應用于臨床。