趙鵬鵬 王鎂

Graves 病是甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）中最常見(jiàn)的自身免疫性疾病，可發(fā)生在任何年齡，其發(fā)病率在30～60 歲達(dá)到高峰[1]。我國(guó)31 個(gè)省市甲狀腺疾病患病率調(diào)查顯示Graves 病的患病率為0.53%[2]?？衫奂叭矶鄠€(gè)系統(tǒng)，引起多種并發(fā)癥，肝損傷是常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，47%～60%的Graves 病患者出現(xiàn)肝功能異常[3-4]，肝損傷的高發(fā)生率可能給患者帶來(lái)經(jīng)濟(jì)或治療上的負(fù)擔(dān)。甲亢性肝損傷是指甲亢本身引起的肝臟損傷，可表現(xiàn)為肝腫大、肝功能異常、黃疸等，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)肝硬化、肝衰竭等[5]。盡早識(shí)別發(fā)生肝損傷的原因，并及時(shí)使用抗甲狀腺藥物治療可以有效緩解患者肝功能異常情況[6-7]。本研究旨在分析Graves 病甲亢性肝損傷的臨床特點(diǎn)，探討發(fā)生甲亢性肝損傷的影響因素，以期在患者早期治療時(shí)能夠合理地選擇治療方案，并重視肝功能的早期篩查。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017 年1 月-2022 年4 月年在遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門診就診的初發(fā)或治愈后復(fù)發(fā)且停用抗甲狀腺藥物3 個(gè)月以上的316 例Graves 病患者。Graves 病診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）甲亢診斷成立；（2）甲狀腺?gòu)浡阅[大（觸診和超聲檢查證實(shí)）；（3）眼球突出和其他浸潤(rùn)性眼征；（4）脛前黏液性水腫；（5）促甲狀腺激素受體抗體（thyrotrophin receptor antibody，TRAb）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）陽(yáng)性。以上標(biāo)準(zhǔn)中（1）、（2）項(xiàng)為診斷必備條件，（3）～（5）項(xiàng)為診斷輔助條件[8]。合并肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)：有下列一項(xiàng)或一項(xiàng)以上肝功能指標(biāo)異常者，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）升高、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ glutamyltranseferase，GGT）升高等[9]。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除自身免疫性肝病、病毒性肝炎、脂肪肝、肝臟腫瘤及藥物引起的肝功能損傷。其中男49 例，女267 例，平均年齡（39.44±11.91）歲。根據(jù)患者肝功能情況分為甲亢性肝損傷組和肝功能正常組，發(fā)生甲亢性肝損傷患者共有157 例，占49.68%，肝功能正?；颊吖灿?59 例，占50.32%。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法（1）收集患者就診時(shí)一般資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病?；A(chǔ)疾病史包括合并高血壓病、糖尿病、肥胖病、高尿酸血癥。（2）甲狀腺功能及相關(guān)抗體指標(biāo)：游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyroxine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素T4（free thyroxine T4，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibodi，TGAb）、TPOAb、TRAb，均采用羅氏Cobas e602 全自動(dòng)免疫分析儀進(jìn)行測(cè)定，正常值參考范圍為FT3：3.1～6.8 pmol/L，F(xiàn)T4：12～22 pmol/L，TSH：0.27～4.2 μIU/mL，TGAb：≤115 IU/mL，TPOAb：≤34 IU/mL，TRAb：≤1.75 IU/mL，若檢測(cè)數(shù)值超出儀器檢測(cè)范圍時(shí)，分別取邊界最大值或最小值。（3）肝功能指標(biāo)：ALP、ALT、AST、GGT 均采用全自動(dòng)生化分析儀（7600 型，日本日立公司）檢測(cè)，參考范圍為ALP：40～150 U/L，GGT：7～32 U/L，ALT：5～35 U/L，AST：8～40 U/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料用K-S 檢驗(yàn)正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較應(yīng)用t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較應(yīng)用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)分析，影響因素用logistic 分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲亢性肝損傷組和肝功能正常組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 甲亢性肝損傷組和肝功能正常組一般資料比較

2.2 甲亢性肝損傷組和肝功能正常組甲狀腺功能及肝功能比較 甲亢性肝損傷組FT3、FT4、TRAb、ALP、GGT、ALT、AST 水平均高于肝功能正常組，TSH 水平低于肝功能正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組TGAb、TPOAb 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 甲亢性肝損傷組和肝功能正常組甲狀腺功能及肝功能比較[M（P25，P75）]

表2（續(xù)）

表2（續(xù)）

2.3 Graves 病患者肝功能與自身甲狀腺功能相關(guān)性分析 Graves 病患者ALP、GGT、ALT、AST 均與FT3、FT4、TRAb 水平均呈正相關(guān)，ALP、GGT、ALT、AST 與TSH 水平均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 Graves病患者肝功能與自身甲狀腺功能相關(guān)性分析

2.4 Graves 病患者發(fā)生甲亢性肝損傷危險(xiǎn)因素分析 以Graves 病患者是否發(fā)生甲亢性肝損傷（0=否，1=是）為應(yīng)變量，將以上分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)FT3、FT4、TSH、TRAb 為自變量進(jìn)行多因素logistic 分析，結(jié)果顯示FT3、TRAb 為Graves病患者發(fā)生甲亢性肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 Graves病患者發(fā)生甲亢性肝損傷影響因素的logistic分析

2.5 甲亢性肝損傷患者肝功能異常分布情況 Graves病患者中有49.68%（157/316）患者至少合并一項(xiàng)肝功能指標(biāo)異常，60 例存在一項(xiàng)肝功能指標(biāo)異常，67 例存在兩項(xiàng)肝功能指標(biāo)異常，26 例存在三項(xiàng)肝功能指標(biāo)異常，4 例存在四項(xiàng)肝功能指標(biāo)異常，15 例肝功能指標(biāo)異常超過(guò)正常上限值3 倍，肝功能指標(biāo)異常以ALT 升高為主，約為70.06%，見(jiàn)表5。

表5 Graves病患者甲亢性肝損傷肝功能異常分布情況

3 討論

Graves 病患者甲亢性肝損傷的主要原因及機(jī)制包括：（1）甲亢高代謝狀態(tài)使全身耗氧量增加和消耗，導(dǎo)致肝臟組織相對(duì)缺氧和營(yíng)養(yǎng)不良，肝小葉中央?yún)^(qū)域壞死從而發(fā)生肝損傷[10]。（2）過(guò)量的甲狀腺激素對(duì)肝臟有直接毒作用。（3）甲亢其他并發(fā)癥可能增加肝臟的負(fù)擔(dān)，甲亢性心力衰竭可能引起肝淤血導(dǎo)致肝損傷甚至肝衰竭[11]。（4）免疫性損傷[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，甲亢性肝損傷組的FT3、FT4、TRAb 水平均高于肝功能正常組，TSH 水平低于肝功能正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。相關(guān)性分析結(jié)果顯示ALP、GGT、ALT、AST 水平與FT3、FT4、TRAb 水平呈正相關(guān)，與TSH 水平呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），提示肝損傷的發(fā)生與甲亢的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，與賈晨雨等[13]報(bào)道一致。此外Graves 病是一種自身免疫性疾病，TRAb 為Graves病的特征性自身抗體，其促甲狀腺素刺激性抗體（thyroid stimulating antibody，TSAb）可以通過(guò)激活TSH 受體，促進(jìn)甲狀腺合成和分泌過(guò)多的甲狀腺激素[14]，造成多系統(tǒng)興奮性增加和代謝增強(qiáng)，加重肝臟損傷。Graves 病患者體內(nèi)存在著針對(duì)自身組織抗原的抗體[15]，患者體內(nèi)高水平TRAb 與肝組織表面的TSH 受體結(jié)合，形成自身免疫反應(yīng)，也可以造成甲亢性肝損害[16]。進(jìn)一步通過(guò)多因素logistic 回歸分析發(fā)生甲亢性肝損傷的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，F(xiàn)T3[OR=1.036，95%CI（1.008，1.066），P＜0.05]、TRAb[OR=1.029，95%CI（1.004，1.054），P＜0.05]為Graves 病患者發(fā)生甲亢性肝損害的危險(xiǎn)因素，與Zhang 等[17]報(bào)道一致。朱萍等[16]研究也證實(shí)高水平的FT3、TRAb 水平是肝損傷的危險(xiǎn)因素。另有研究發(fā)現(xiàn)年齡、心率、甲亢病程也可能是甲亢性肝損傷的危險(xiǎn)因素[18]，可以用來(lái)早期識(shí)別可能合并肝損傷的甲亢高危人群。

有研究報(bào)道初診Graves 病患者發(fā)生肝損傷以ALP 升高為主[19]，以輕中度損傷常見(jiàn)[10]，有70%～78%的未經(jīng)治療的甲亢患者出現(xiàn)至少一項(xiàng)肝功能指標(biāo)異常[5]。本研究中有49.68%的患者合并了至少一項(xiàng)肝功能指標(biāo)異常，但以ALT 指標(biāo)升高最常見(jiàn)，這與盛秋菊等[11]結(jié)論一致，ALT 更具有肝臟特異性，因?yàn)樗诜歉谓M織中存在的濃度較低，而非肝臟相關(guān)的升高并不常見(jiàn)[20]。從肝功能的平均值來(lái)看，大部分指標(biāo)以輕度升高為主。

綜上所述，甲狀腺功能異常的程度可能與甲亢患者出現(xiàn)肝損傷相關(guān)，高水平的FT3、TRAb 為發(fā)生甲亢性肝損傷的危險(xiǎn)因素，因此確診后應(yīng)盡早積極進(jìn)行抗甲狀腺藥物治療，以改善患者的甲狀腺功能和肝功能，同時(shí)也應(yīng)警惕后續(xù)應(yīng)用抗甲狀腺藥物對(duì)肝臟的潛在影響，定期檢測(cè)肝功能以明確發(fā)生肝損傷原因。Graves 病作為自身免疫性疾病，其免疫因素影響對(duì)肝臟的影響也應(yīng)受到重視，但此方面報(bào)道較少，因此有待進(jìn)一步探討。