傅奕 馬偉 李鑫 魏林 宗海濤 吳兆東 陳幫明 付義 伍宏澤

免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）腎病是以IgA 沉積在腎小球系膜區(qū)為主要特征，常伴內(nèi)皮增生和足細(xì)胞損傷的自身免疫疾病。據(jù)統(tǒng)計，中國IgA 腎病發(fā)病率約為原發(fā)性腎小球腎損害的32%～54%，約四成患者在病程20 年左右進(jìn)入終末期腎病[1]。當(dāng)前，IgA 腎病治療仍舊以控制血壓、降尿蛋白、給予激素及免疫抑制劑等為主，雖可延緩疾病進(jìn)展，但藥物不良反應(yīng)也限制了其臨床療效[2]。

江西省中醫(yī)腎病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/九江市中醫(yī)院腎病中心團(tuán)隊通過潛心研究IgA 腎病的免疫機(jī)制，獨創(chuàng)甲潑尼龍、鹽酸氮芥方案進(jìn)行治療。前期研究證實該方案對于慢性腎小球腎炎[3]、狼瘡性腎炎[4]、難治性腎病綜合征[5-6]均有明顯效果，為推廣其臨床應(yīng)用并進(jìn)一步探索該方案對于IgA 腎病的作用機(jī)制，本研究擬采用隨機(jī)、平行、對照方法，系統(tǒng)評價甲潑尼龍、鹽酸氮芥沖擊療法治療IgA 腎病的臨床效果與安全性，為其臨床應(yīng)用提供科學(xué)的試驗依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年1 月-2020 年2 月在江西省中醫(yī)腎病臨床醫(yī)學(xué)研究中心住院的120 例IgA 腎病患者。IgA 腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：IgA 腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[7]《腎臟病學(xué)》，IgA 腎病是指腎小球系膜區(qū)以IgA 或IgA 沉積為主的原發(fā)性腎小球疾病，排除肝病、過敏性紫癜等繼發(fā)性IgA 沉積的疾病。慢性腎臟病分類標(biāo)準(zhǔn)參照KDIGO 指南[8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合IgA 腎病及慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）Ⅰ、Ⅱ期的西醫(yī)診斷；（2）年齡18～60 歲；（3）近3 個月未使用類固醇類激素及免疫抑制劑類藥物；（4）經(jīng)過血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類藥物治療6 個月后24 小時尿蛋白定量＞1.5 g。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重原發(fā)性疾病，影響試驗療效；（2）試驗前6 個月內(nèi)應(yīng)用過其他細(xì)胞毒性藥物治療；（3）伴有嚴(yán)重感染、活動期結(jié)核、惡性腫瘤、人類免疫缺陷病毒感染、乙型病毒性肝炎病毒HBsAg、HBeAg 和抗HBcAg 陽性或HBsAg、HBeAb、抗HBcAg 陽性；（4）免疫功能低下，血WBC 計數(shù)＜4.0×109/L；（5）妊娠期、哺乳期婦女。中止與終止試驗標(biāo)準(zhǔn)：（1）試驗中發(fā)生嚴(yán)重不良事件，應(yīng)及時中止試驗；（2）試驗中出現(xiàn)短期血清肌酐快速上升；（3）試驗中患者進(jìn)入腎臟替代治療。隨機(jī)分配為治療組（60 例）和對照組（60 例）。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者自愿參與且簽署知情同意書。

1.2 方法 基礎(chǔ)治療：包括低鹽飲食，同時給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物，口服奧美沙坦酯（生產(chǎn)廠家：南京正大天晴制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20140054，規(guī)格：20 mg）20 mg/次，1 次/d 降壓，降尿蛋白，保護(hù)腎功能，防止感染，護(hù)肝，防止并發(fā)癥，支持對癥治療。

對照組在基礎(chǔ)治療上給予醋酸潑尼松（生產(chǎn)廠家：安徽金太陽生化藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H34021846，規(guī)格：5 mg）1 mg/（kg·d），清晨口服，2 個月后減量，每周遞減0.1～0.4 mg/（kg·d）時，不再減量，共用藥12 個月。

治療組在對照組的基礎(chǔ)上施予甲潑尼龍、鹽酸氮芥沖擊治療方案。甲潑尼龍（生產(chǎn)廠家：Pfizer Manufacturing Belgium NV，注冊證號：國藥準(zhǔn)字HJ20170199，規(guī)格：500 mg）4 mg/（kg·d），不超過500 mg/d，加入5%葡萄糖注射液200 mL 中靜滴，1 次/d，共4 d；鹽酸氮芥（生產(chǎn)廠家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國家準(zhǔn)字H31020897，規(guī)格：1 mL∶5 mg）0.08 mg/（kg·d），不超過5 mg/d（白細(xì)胞小于4×109/L 則暫緩使用）靜脈推注，1 次/d，共4 d；降纖酶（生產(chǎn)廠家：北京賽升藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國家準(zhǔn)字H11022187，規(guī)格：5 IU）0.05～0.1 IU/（kg·d），不超過5 IU/d，加入10%葡萄糖200 mL 靜滴，1 次/d，共4 d；配合止吐、升白細(xì)胞、補鈣等對癥治療。連續(xù)4 d 為1 個療程，常規(guī)使用2 個療程，療程間隔8～14 d。2 個療程之間、之后予甲潑尼龍（生產(chǎn)廠家：天津天藥藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國家準(zhǔn)字H20020224，規(guī)格：4 mg/片）20 mg，1 次/d，維持同時逐漸減量。如果病情緩解，則依次間隔1、3、6 個月再鞏固治療3 次，每次治療1 個療程即可，療程間期以甲潑尼龍片維持（第1 周4 片/d，以后每周減服1 片）4 周后停服。共用藥12 個月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)（1）檢測并記錄兩組治療前后24 小時尿蛋白、尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、血清白蛋白、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。（2）血常規(guī)（白細(xì)胞計數(shù)）、肝功能（谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶）、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，每月檢測1 次，記錄服藥情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。（3）療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：24 小時尿蛋白降低≥50%；有效：30%≤24 小時尿蛋白＜50%；無效：24 小時尿蛋白下降＜30%或持續(xù)升高[9]。總有效=顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理和分析，計量資料采用（），組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 治療組Ⅰ期18 例，Ⅱ期42 例；男36 例，女24 例；年齡（47.2±16.7）歲；病程1 年～10 年，平均（8.3±3.2）年。對照組Ⅰ期16 例，Ⅱ期44 例；男40 例，女20 例；年齡（45.6±16.7）歲；病程1.1 年～11 年，平均（8.4±3.6）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組24 小時尿蛋白、BUN、Scr 比較 治療前，兩組24 小時尿蛋白、BUN、Scr 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組24 小時尿蛋白、BUN 均較治療前降低，且治療組較對照組低（P＜0.05）。治療組治療后Scr 低于治療前，對照組治療后Scr 高于治療前（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組24小時尿蛋白、BUN、Scr比較（）

表1 兩組24小時尿蛋白、BUN、Scr比較（）

*與對照組比較，P＜0.05；#與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組血清白蛋白、TG 及TC 比較 治療前，兩組血清白蛋白、TG 及TC 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組TG 及TC 均較治療前降低，且治療組較對照組更低；兩組血清白蛋白均較治療前升高，且治療組較對照組更高（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清白蛋白、TG及TC比較（）

表2 兩組血清白蛋白、TG及TC比較（）

*與對照組比較，P＜0.05；#與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組IL-6、TNF-α、FIB 比較 兩組IL-6、TNF-α、FIB 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組IL-6、TNF-α、FIB 均較治療前降低，且治療組均較對照組更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組IL-6、TNF-α、FIB比較（）

表3 兩組IL-6、TNF-α、FIB比較（）

*與對照組比較，P＜0.05；#與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組白細(xì)胞計數(shù)、肝功能比較 治療前，兩組白細(xì)胞計數(shù)、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，治療組白細(xì)胞計數(shù)較對照組高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶均較對照組低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組白細(xì)胞計數(shù)、肝功能比較（）

表4 兩組白細(xì)胞計數(shù)、肝功能比較（）

*與對照組比較，P＜0.05。

2.6 兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較 治療前，兩組CD4+、CD4+/CD8+、CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，治療組CD4+、CD4+/CD8+均較對照組高，CD8+均較對照組低（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較（）

表5 兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較（）

*與對照組比較，P＜0.05。

2.7 兩組療效比較 治療組總有效率為88.33%，對照組總有效率為68.33%，治療組總有效率高于對照組（χ2=7.07，P＜0.05），見表6。

表6 兩組療效比較[例（%）]

2.8 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組6 例出現(xiàn)惡心嘔吐，2 例出現(xiàn)感染，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%（8/60）；對照組2 例出現(xiàn)頭暈不適，5 例出現(xiàn)感染，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.67%（7/60）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.08，P＞0.05），兩組發(fā)生不良反應(yīng)患者經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)。

3 討論

甲潑尼龍、鹽酸氮芥沖擊療法是江西省腎病研究中心/九江市中醫(yī)院腎病中心治療免疫性腎臟疾病常用治療方案。甲潑尼龍是常用糖皮質(zhì)激素，短期大劑量使用可迅速發(fā)揮抗炎、免疫作用[10]。鹽酸氮芥是細(xì)胞毒性藥物，常用于慢性腎病治療，但其具有較強(qiáng)的局部組織刺激性，易導(dǎo)致藥源性血管炎、胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制等不良反應(yīng)而限制了其臨床應(yīng)用[11]。有研究顯示，大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鹽酸氮芥短程沖擊治療慢性腎炎后，給予小劑量激素維持，可顯著減少激素和鹽酸氮芥的不良反應(yīng)，減少病情反復(fù)，縮短療程[3]。尿蛋白作為IgA腎病病情進(jìn)展的危險因素，對于24 小時尿蛋白＞1 g的患者推薦使用類固醇激素和免疫抑制劑治療，可有效減少24 小時尿蛋白并改善腎功能[12-13]。本研究治療前患者24 小時尿蛋白＞1.5 g，提示患者處于中等至大量水平[4]。經(jīng)甲潑尼龍、鹽酸氮芥治療12 個月后，患者24 小時尿蛋白為較對照組顯著下降，且血清白蛋白也顯著上升，提示甲潑尼龍、鹽酸氮芥沖擊療法可有效控制24 小時尿蛋白。BUN、Scr 是常見的評估腎損傷程度的重要指標(biāo)，也是評價腎功能修復(fù)的核心指標(biāo)。本研究顯示，治療組BUN、Scr 均低于對照組（P＜0.05），提示甲潑尼龍、鹽酸氮芥沖擊療法具有保護(hù)IgA 腎病腎功能的作用。

IL-6 可啟動炎癥和免疫反應(yīng)，刺激免疫復(fù)合物和補體成分沉積，致系膜基質(zhì)增生、足細(xì)胞損傷[14]。TNF-α 由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞分泌，在黏膜組織中發(fā)揮促炎作用，破壞血管內(nèi)皮，促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增殖[15]。研究結(jié)果顯示，兩組治療后IL-6、TNF-α 水平均有下降，治療組較對照組更低，提示甲潑尼龍、鹽酸氮芥沖擊療法可有效抑制炎癥。IgA 腎病持續(xù)漏出尿蛋白，刺激系膜增厚、基底膜通透性增加，可誘發(fā)高脂血癥[16]；TG 可作為IgA 腎病疾病進(jìn)展的獨立危險因素[17]；TC 可損傷足細(xì)胞，加重尿蛋白[16]。兩組治療后TC、TG 均有下降，治療組TC、TG 水平明顯低于對照組，提示沖擊治療可有效調(diào)節(jié)IgA 腎病血脂代謝。FIB 參與了系膜增生、腎小球硬化等，與IgA 腎病進(jìn)展息息相關(guān)[18]。經(jīng)治療后，兩組FIB 均較治療前顯著降低，且治療組較對照組降低更顯著，提示，沖擊治療可顯著改善FIB。綜上，提示甲潑尼龍、鹽酸氮芥可通過調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥、調(diào)節(jié)血脂、改善高凝等從而治療IgA 腎病。

IgA 腎病作為免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎，臨床上對于中等量及以上尿蛋白患者治療多采用類固醇激素長期口服（大于6 個月），然而長期口服激素顯著增加了嚴(yán)重風(fēng)險發(fā)生率，特別是重癥感染[19]。Meta 分析表明，激素類藥物聯(lián)合免疫抑制劑療效更好，安全性更佳[20]。本研究安全性評價顯示，治療組白細(xì)胞計數(shù)、CD4+、CD4+/CD8+較對照組高，AST、ALT、CD8+均較對照組低，提示甲潑尼龍、鹽酸氮芥不僅可以調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞亞群，且對自身免疫系統(tǒng)的抑制作用較對照組弱。研究結(jié)果表明，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示間歇使用沖擊治療不僅可提高臨床療效，且不增加毒副作用。

綜上所述，甲潑尼龍、鹽酸氮芥沖擊治療IgA 腎病具有較好的臨床效果，且遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)低于常規(guī)口服激素治療，然而，其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。