樊玉龍，葛超，陳朝盼

原發(fā)性肝癌（PLC）主要采用手術(shù)治療和藥物治療，早期肝癌可采用切除術(shù)和射頻消融術(shù)，中晚期多選擇TACE術(shù)、化療和放療[1]。化療易出現(xiàn)耐藥性且不良反應(yīng)明顯，TACE術(shù)總體預(yù)后通常不理想，靶向治療的出現(xiàn)為晚期PLC患者帶來了新的方案。侖伐替尼是PLC靶向治療一線藥物，對(duì)于患者存活時(shí)間有較好延長(zhǎng)效果[2]；艾瑞卡是一種免疫治療藥物，是臨床典型的PD-1抗體藥物[3]。本研究旨在觀察艾瑞卡聯(lián)合侖伐替尼對(duì)于PLC晚期患者的應(yīng)用效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年2月至2022年2月寧波開發(fā)區(qū)醫(yī)院收治的晚期PLC患者126例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識(shí)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)病理檢查確診為晚期PLC；（2）巴塞羅那分期（BCLC）[5]為C期；（3）年齡≥18歲；（4）預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；（5）Child-Pugh分級(jí)[6]評(píng)定為A～B級(jí)；（6）未接受過抗腫瘤治療；（7）ECOG評(píng)分[7]≤2分；（8）本人或家屬簽署知情同意書，研究經(jīng)寧波開發(fā)區(qū)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；（9）有良好依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他腫瘤者；（2）合并凝血功能障礙者；（3）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性肝癌者；（4）合并心、腎及肺等功能障礙者；（5）肝功能損害嚴(yán)重者；（6）合并腦血管疾病者；（7）妊娠或哺乳期婦女；（8）臨床資料不全者；（9）隨訪脫落者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組及對(duì)照組，各63例。對(duì)照組男39例，女24例；平均年齡（59.9±5.3）歲；腫瘤直徑（8.20±0.81）cm；合并慢性乙型病毒性肝炎48例，丙型病毒性肝炎10例，其他病毒性肝炎5例；腫瘤低分化36例，中分化27例。觀察組男37例，女26例；平均年齡（60.8±5.2）歲；腫瘤直徑（8.16±0.80）cm；合并慢性乙型病毒性肝炎46例，丙型病毒性肝炎11例，其他病毒性肝炎6例；腫瘤低分化35例，中分化28例。兩組基線資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 方法 對(duì)照組予侖伐替尼行靶向治療：采用甲磺酸侖伐替尼膠囊（Eisai Co.Ltd生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：HJ20200044，規(guī)格：4 mg×30粒），2粒/d，固定于同一時(shí)間用溫水口服。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予靜脈滴注艾瑞卡（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20190027，規(guī)格：200 mg），按患者體質(zhì)量給藥，用量為3 mg/kg，1次/3周，滴注時(shí)間盡量控制在60min。

兩組患者每4～6周進(jìn)行一次復(fù)診以評(píng)估疾病進(jìn)程，藥物治療直至PLC病程進(jìn)展或患者死亡，若有不可耐受的毒性反應(yīng)發(fā)生應(yīng)予以停藥。3周為1個(gè)療程，3個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)估。

1.3 觀察指標(biāo) （1）療效。參考實(shí)體腫瘤治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]，分為疾病進(jìn)展（PD）、疾病穩(wěn)定（SD）、部分緩解（PR）及完全緩解（CR），疾病控制率（DCR）=（PR+SD+CR）/總例數(shù)×100%，有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。（2）免疫應(yīng)答情況。治療前后采用流式細(xì)胞術(shù)（FCM）對(duì)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平進(jìn)行檢測(cè)，流程按實(shí)驗(yàn)室規(guī)范進(jìn)行。（3）炎癥因子。采用免疫比濁法（TIIA）對(duì)C反應(yīng)蛋白（CRP）進(jìn)行測(cè)定。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）對(duì)腫瘤壞死 因 子-（TNF-）、白 細(xì) 胞 介 素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平進(jìn)行檢測(cè)。（4）腫瘤標(biāo)志物。采用電化學(xué)發(fā)光法對(duì)癌胚抗原（CEA）水平和甲胎蛋白（AFP）水平進(jìn)行測(cè)定，采用ELISA雙抗體夾心法對(duì)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平進(jìn)行測(cè)定。（5）肝功能。采用全自動(dòng)生化分析儀（博科生物，型號(hào)：BK-1200）對(duì)清蛋白（ALB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和總膽紅素（TBiL）水平進(jìn)行測(cè)定。（6）不良反應(yīng)。觀察血小板減少、惡心嘔吐、腎功能異常、腹瀉、疲勞、白細(xì)胞減少、手足感覺異常及感染等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ORR、DCR和不良反應(yīng)比較 對(duì)照組ORR為33.33%（21/63），DCR為58.73%（37/63），不良反應(yīng) 發(fā)生率84.13%（53/63）；觀察組ORR為50.79%（32/63），DCR為79.37%（50/63），不良反應(yīng)發(fā)生率87.30%（55/63）；觀察組ORR和DCR高于對(duì)照組（2=3.94、6.27，均P＜0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.25，均P＞0.05）。

2.2 免疫應(yīng)答情況比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+均高于對(duì)照組（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后免疫應(yīng)答情況比較

2.3 炎癥因子指標(biāo)比較 治療前，兩組CRP、TNF-、IL-1及IL-6水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組CRP、IL-1、IL-6及TNF-水平均低于對(duì)照組（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)比較

2.4 腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組AFP、FGF、CEA及VEGF水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組AFP、CEA、VEGF及FGF水平均低于對(duì)照組（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.5 肝功能指標(biāo)比較 治療前后兩組ALB、ALT及TBiL水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組肝功能指標(biāo)對(duì)比

3 討論

PLC發(fā)病隱匿，早期難以察覺和診斷，缺乏明顯癥狀，通常檢出時(shí)已經(jīng)發(fā)展到疾病中晚期，難以采用根治術(shù)進(jìn)行治療[8]。對(duì)于中晚期PLC患者，多采用藥物進(jìn)行治療，而如何進(jìn)行藥物配置仍是目前討論較多的領(lǐng)域。侖伐替尼是新一代用于PLC一線治療的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑[9]。艾瑞卡是近年新研制的人源化免疫抗體藥物，在臨床中也有較為顯著的效果。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+均高于對(duì)照組（均P＜0.05），提示艾瑞卡聯(lián)合侖伐替尼有利于PLC患者免疫功能的恢復(fù)。PD-1是人體中重要的一種調(diào)控因子，可對(duì)腫瘤免疫抑制作用進(jìn)行調(diào)節(jié)，對(duì)于機(jī)體的免疫應(yīng)答有抑制作用，免息系統(tǒng)受到抑制后，腫瘤細(xì)胞和癌細(xì)胞從而進(jìn)行快速增殖。艾瑞卡是一種PD-1單抗藥物，其作用機(jī)制是通過與PD-1受體進(jìn)行結(jié)合，對(duì)于PD-1/PD-L1信號(hào)通路進(jìn)行切斷，從而提高機(jī)體免疫作用，可抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，促使自身免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖進(jìn)行抑制。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組CRP、IL-1、IL-6及TNF-水平均低于對(duì)照組（均P＜0.05），提示艾瑞卡聯(lián)合侖伐替尼可緩解機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)。CRP、IL-1和IL-6對(duì)于炎癥反應(yīng)有直接體現(xiàn)作用，TNF-的過度升高可造成肝細(xì)胞的破壞，加重肝臟的損傷程度。CRP水平與PLC發(fā)生率和PLC患者死亡率成正向關(guān)。因此，炎癥因子水平的降低說明了該聯(lián)合用藥模式或許對(duì)于減輕肝臟炎癥反應(yīng)有一定效用。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組AFP、CEA、VEGF及FGF水平均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。AFP、CEA是常見的腫瘤檢測(cè)指標(biāo)，過半的PLC患者AFP水平都呈明顯升高狀態(tài)，CEA對(duì)于多種惡性腫瘤都具有較大的診斷價(jià)值。侖伐替尼的作用機(jī)制是作用于VEGF、TGF受體，同時(shí)抑制RET、KIT的信號(hào)通路，達(dá)到腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤血管生長(zhǎng)的目的。

本研究結(jié)果顯示，觀察組ORR和DCR高于對(duì)照組（均P＜0.05），印證了艾瑞卡聯(lián)合侖伐替尼對(duì)于抑制PLC患者腫瘤進(jìn)展有較好作用。兩組肝功能和不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），說明艾瑞卡與侖伐替尼的聯(lián)合治療方案不會(huì)加重PLC患者的肝臟負(fù)擔(dān)。侖伐替尼有增加高血壓和蛋白尿發(fā)生的概率，艾瑞卡在阻斷腫瘤PD-1/PD-L1信號(hào)通路的同時(shí)，對(duì)于正常器官的PD-1/PD-L1信號(hào)通路也有阻斷作用，可能造成免疫功能紊亂，發(fā)生感染、發(fā)熱等不良反應(yīng)。因此藥物的最佳使用劑量仍需在臨床實(shí)踐中不斷完善。

綜上所述，艾瑞卡聯(lián)合侖伐替尼應(yīng)用于晚期PLC有利于提高疾病控制率和療效，增強(qiáng)患者機(jī)體免疫力，值得推廣。