時(shí) 慧，王加平

（東?？h人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇 連云港 222300）

胰腺癌是常見(jiàn)的消化道系統(tǒng)惡性腫瘤，疾病早期患者通常沒(méi)有明顯癥狀，大多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)處于晚期，預(yù)后極差，因此探討胰腺癌發(fā)病機(jī)制并尋找可預(yù)測(cè)其預(yù)后的生物標(biāo)志物，對(duì)提高患者生存質(zhì)量具有重要意義。由于腫瘤細(xì)胞消耗了胰腺癌患者機(jī)體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致血紅蛋白（Hb）合成不足，或者消耗過(guò)快，從而使患者Hb水平降低[1]。胰腺癌是一種消耗性疾病，患者會(huì)出現(xiàn)食欲減退、消化不良、脂肪瀉等一系列消化道癥狀，造成消化吸收功能減退，使鐵劑、葉酸等造血原料攝入不足而導(dǎo)致貧血；紅細(xì)胞分布寬度（RDW）偏高意味著紅細(xì)胞體積分布寬度變異系數(shù)偏高，即外周血紅細(xì)胞的體積是不同的，大小是不均勻的，該情況多發(fā)于貧血[2]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，低HRR水平的胃癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是高HRR患者的1.42倍，并證實(shí)HRR是胃癌患者總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；HRR的降低可能與Hb的降低有關(guān)，即低HRR患者預(yù)后不良有可能和貧血有關(guān)，Hb是機(jī)體內(nèi)攜氧的主要分子，Hb濃度降低導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)乏氧細(xì)胞數(shù)量增加，而乏氧狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞對(duì)放、化療的敏感性降低，治療效果變差[3]。鑒于此，本研究旨在探討HRR在胰腺癌患者臨床預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)篩選影響胰腺癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月至2020年5月東?？h人民醫(yī)院收治的70例原發(fā)性胰腺癌患者的臨床資料，納入胰腺癌組，另回顧性分析同期于東?？h人民醫(yī)院體檢中心進(jìn)行體檢的70例健康人群的體檢資料，將其作為健康對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：胰腺癌組符合《胰腺癌綜合診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2014年版）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者預(yù)估生存期≥ 6個(gè)月；經(jīng)臨床檢查與病理學(xué)檢查確診者；臨床資料完整者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類(lèi)型惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾病者；長(zhǎng)期服用激素治療者；合并急、慢性炎癥性疾病者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 ①所有研究對(duì)象均于入院時(shí)采集清晨空腹靜脈血4 mL，其中2 mL，使用全血細(xì)胞分析儀（希森美康生物科技有限公司，型號(hào)：XN1000）檢測(cè)RDW水平；另2 mL靜脈血經(jīng)3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀（迪瑞醫(yī)療科技股份有限公司，型號(hào)：CS-1200）檢測(cè)血清Hb水平，并計(jì)算HRR= Hb/RDW。②采用受試者工作特征（ROC）曲線分析HRR水平對(duì)胰腺癌組患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。③以ROC曲線最佳截?cái)嘀?.936為臨界值，將患者劃分為高HRR組（46例，HRR ≥ 0.936）與低HRR組（24例，HRR＜0.936），對(duì)比分析高HRR組與低HRR組患者的臨床特征，主要包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腫瘤部位（胰頭/頸、胰體/尾）、腫瘤最大徑（＞5 cm、 ≤ 5 cm）、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、Hb、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、RDW、糖類(lèi)抗原199（CA199）、組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2（TG2）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）。在患者空腹?fàn)顟B(tài)下抽取空腹靜脈血4 mL，取其中2 mL靜脈血，使用全血細(xì)胞分析儀檢測(cè)WBC、PLT、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，計(jì)算NLR；另2 mL靜脈血經(jīng)3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，保留血清，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清CA199水平，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清TG2水平，以酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清TGF-β1、IL-10水平。④所有患者均定期隨訪2年或隨訪追蹤至死亡日期，隨訪方式為電話或門(mén)診，3個(gè)月隨訪1次，記錄患者的生存情況，采用Kaplan-Meier生存曲線分析HRR與胰腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間的關(guān)系。⑤采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響胰腺癌患者預(yù)后的相關(guān)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；經(jīng)K-S檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；采用ROC曲線分析HRR對(duì)胰腺癌患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值；采用Kaplan-Meier繪制生存曲線，行Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響胰腺癌患者預(yù)后的相關(guān)因素。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胰腺癌患者與健康對(duì)照組HRR水平比較 胰腺癌組患者的HRR水平為（0.93±0.15），顯著低于健康對(duì)照組研究對(duì)象的（1.15±0.24），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.504，P＜0.05）。

2.2 ROC曲線分析HRR對(duì)胰腺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 70例胰腺癌患者均順利完成隨訪，無(wú)數(shù)據(jù)刪失，隨訪2年期間共死亡28例，總生存率為60.00%（42/70）。HRR預(yù)測(cè)胰腺癌患者預(yù)后的曲線下面積（AUC）為0.772（95%CI值：0.692～0.853），敏感度為65.70%，特異度為82.90%，最佳截?cái)嘀禐?.936，見(jiàn)圖1。

圖1 HRR預(yù)測(cè)胰腺癌患者預(yù)后的ROC曲線

2.3 高HRR組與低HRR組患者臨床資料比較 低HRR組中BMI＞28 kg/m2、腫瘤最大徑＞5 cm、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者占比及WBC、PLT、NLR、RDW、CA199、TG2、TGF-β1水平均顯著高于高HRR組，Hb、IL-10水平均顯著低于高HRR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 高HRR組與低HRR組患者臨床資料比較

2.4 高HRR組與低HRR組患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間比較 低HRR組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間均明顯短于高HRR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)圖2-A、圖2-B。

圖2 胰腺癌患者生存曲線

2.5 影響胰腺癌患者預(yù)后的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析 經(jīng) Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析發(fā)現(xiàn)，HRR水平低、腫瘤最大徑 ＞ 5 cm、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NLR水平高、CA199水平高均為影響胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR= 5.519、1.026、1.258、1.425、3.265、4.274），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 影響胰腺癌患者預(yù)后的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析

3 討論

胰腺癌屬于消化系統(tǒng)惡性腫瘤中預(yù)后較差的一種，在臨床中胰腺癌患者診治時(shí)首先根據(jù)影像學(xué)檢查評(píng)估腫瘤的可切除性，對(duì)于評(píng)估為可切除的胰腺癌患者會(huì)根據(jù)原發(fā)灶部位接受相應(yīng)的根治性手術(shù)。相關(guān)研究顯示，在根治性手術(shù)前通過(guò)影像學(xué)檢測(cè)患者全身狀況，篩選影響胰腺癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，并對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，可明顯改善患者預(yù)后[5]。

相關(guān)研究認(rèn)為，Hb水平越低則患者生存周期縮短風(fēng)險(xiǎn)越高，或認(rèn)為貧血致紅細(xì)胞濃度下降會(huì)導(dǎo)致血液含氧量變低，降低組織血氧供給水平，刺激癌組織釋放血管生成因子，促進(jìn)新生血管生成，以維持組織的正常血氧供給，進(jìn)而刺激癌細(xì)胞增殖，增加遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，影響患者臨床預(yù)后[6]；RDW作為反映紅細(xì)胞體積變化的特異性指標(biāo)，其指標(biāo)變化與腫瘤相關(guān)性炎癥進(jìn)展具有密切相關(guān)性，炎癥因子的高表達(dá)水平可抑制骨髓紅細(xì)胞成熟，導(dǎo)致大量不成熟紅細(xì)胞進(jìn)入血液，增加RDW水平[7]。因此，Hb、RDW水平與胰腺癌患者自身癌細(xì)胞增殖、相關(guān)性炎癥進(jìn)展具有密切關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，低HRR組中BMI＞28 kg/m2、腫瘤最大徑＞5 cm、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者占比及WBC、PLT、NLR、RDW、CA199、TG2、TGF-β1水平均顯著高于高HRR組，Hb、IL-10水平均顯著低于高HRR組，提示HRR對(duì)于預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良的潛在機(jī)制可能與全身炎癥反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)。此外，本研究經(jīng) Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示，低HRR組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間均明顯短于高HRR組，提示HRR水平與胰腺癌患者預(yù)后密切相關(guān)，低HRR組患者預(yù)后不良。

多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示，HRR水平低、腫瘤最大徑＞5 cm、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NLR水平高、CA199水平高均為影響胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。胰腺癌患者的癌細(xì)胞可分泌腫瘤纖溶酶和多肽毒素，這兩種毒素均可導(dǎo)致腫瘤血管壞死和腫瘤組織缺血性壞死。HRR主要通過(guò)胰腺癌患者貧血情況反映出患者病情的嚴(yán)重程度，因此對(duì)于HRR水平低的患者可給予富含鐵質(zhì)、高蛋白等食物進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，必要時(shí)可給予鐵劑治療，或者輸血治療。

腫瘤直徑越大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與局部微轉(zhuǎn)移越廣泛，預(yù)后亦越差；由于晚期胰腺癌患者腫瘤極大可能已發(fā)生浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，侵犯腸系膜血管和腹腔大血管，無(wú)法進(jìn)行根治手術(shù)，嚴(yán)重影響預(yù)后；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者隨著腫瘤的轉(zhuǎn)移，很難獲得手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，即使采取了擴(kuò)大根治手術(shù)，其術(shù)后并發(fā)癥也相對(duì)較多，同時(shí)切除后腫瘤的殘余概率也大大增加，容易發(fā)生血行播散、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不利于患者預(yù)后恢復(fù)[8]。因此，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行清掃，從而有助于提高預(yù)后。

NLR是臨床重要的炎癥標(biāo)志物，在某種程度上代表著促腫瘤的炎癥狀態(tài)與腫瘤免疫反應(yīng)之間的平衡狀態(tài)，其水平升高可在一定機(jī)制下刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等物質(zhì)的分泌，刺激腫瘤新生血管生成[9]。CA199是一種糖類(lèi)抗原，由癌細(xì)胞產(chǎn)生，在多種腺癌中表達(dá)增加，如胃癌、結(jié)直腸癌等，其對(duì)消化道腫瘤的分期診斷和預(yù)后有重要作用。相關(guān)研究顯示，血清CA199與胰腺癌患者癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移有關(guān)，與不良預(yù)后相關(guān)[10]。因此對(duì)于NLR、CA199水平高的患者，可采取相應(yīng)的抗炎措施，抑制炎癥反應(yīng)，減緩病情發(fā)展速度，改善預(yù)后。

綜上，HRR對(duì)胰腺癌患者預(yù)后評(píng)估具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，且HRR水平低、腫瘤最大徑＞5 cm、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NLR水平高、CA199水平高均為影響胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床上可針對(duì)上述因素采取相應(yīng)措施，改善患者預(yù)后。