董林林 張照宇 劉叢盛 周豫新 尉廣飛 魏富剛 黃志鑫 曹麗娟 鄭玉清陳士林

隨著中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,中藥在臨床與保健應(yīng)用中逐漸得到推廣,中國中藥材生產(chǎn)總值持續(xù)上升。 然而,目前優(yōu)質(zhì)中藥材分級管理標(biāo)準(zhǔn)的滯后導(dǎo)致大量農(nóng)殘、重金屬等有害物質(zhì)超標(biāo)的中藥材流入市場,嚴(yán)重影響中藥材的品質(zhì)提升,成為阻礙中醫(yī)藥相關(guān)健康產(chǎn)業(yè)持續(xù)發(fā)展的重要原因[1]。

人參和三七是中國中藥材大品種,隨著人們的生活水平及保健意識的提高,市場上對其需求量也越來越大。 近年來,我國制定并發(fā)布了多項質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以保障人參與三七的品質(zhì)。 其中,《中國藥典》制定了人參和三七的“合格”標(biāo)準(zhǔn);國家醫(yī)藥管理局和衛(wèi)生部頒布的《76 種中藥材商品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定了人參和三七藥材的商品規(guī)格等級[2-3];國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 19506—2009《地理標(biāo)志產(chǎn)品 吉林長白山人參》規(guī)定了人參藥材產(chǎn)品等級、理化指標(biāo)、13 項農(nóng)藥殘留、5 種有害元素等指標(biāo)[4];國家標(biāo)準(zhǔn) GB/T 19086—2008《地理標(biāo)志產(chǎn)品 文山三七》規(guī)定了4 個農(nóng)藥殘留、4 項重金屬的限量規(guī)定[5]。 然而當(dāng)前人參和三七品質(zhì)良莠不齊的現(xiàn)狀和不斷擴(kuò)展的市場需求使現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能滿足其多元化的消費趨勢,人參與三七藥材質(zhì)量分級管理及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定迫在眉睫。

為了更好地判斷中藥材質(zhì)量優(yōu)劣,保障其臨床用藥安全性,并滿足藥材市場分級交易的需要。 本文以人參與三七為例,基于GAP、GACP 及《中國藥典》項下規(guī)定,依據(jù)藥材特性,規(guī)定了“來源”“性狀”“指標(biāo)性成分含量”“外源污染物限量”等多維度質(zhì)量指標(biāo),制定了反映品質(zhì)人參和三七藥材品質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。 并在此基礎(chǔ)上基于多年多批次的檢測及我國農(nóng)藥使用現(xiàn)狀,參考國內(nèi)外中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)庫,制定了品質(zhì)中藥材通用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),以期為中藥材“優(yōu)質(zhì)優(yōu)價”的發(fā)展需求和品質(zhì)分級的市場需要提供依據(jù)[8]。

1 來源及生產(chǎn)過程管理保障品質(zhì)中藥材的源頭

品質(zhì)中藥材為《中國藥典》收載基原準(zhǔn)確的品種,產(chǎn)地按《中國藥材產(chǎn)地生態(tài)適宜性區(qū)劃》(第二版)具體品種最大適宜產(chǎn)區(qū)的規(guī)定[9],往往來源于各中藥材的道地產(chǎn)區(qū)及主產(chǎn)區(qū),具體品種類型的生產(chǎn)過程管理按照其GAP、GACP 等管理規(guī)定的方法,并依據(jù)具體品種類型按照國家或地方標(biāo)準(zhǔn)中的最佳采收期進(jìn)行采制,采用得當(dāng)?shù)漠a(chǎn)地加工方式生產(chǎn)而得[3,10-11]。

依據(jù)《中國藥材產(chǎn)地生態(tài)適宜性區(qū)劃》(第二版),品質(zhì)人參主要來源于吉林靖宇、撫松長白、安圖等道地產(chǎn)區(qū)及主產(chǎn)區(qū),其生長周期應(yīng)分別達(dá)到4年及以上,鮮參采收時間在9 月上旬至9 月末 (表1)[9]。 《中國藥典》未規(guī)定人參來源、生產(chǎn)過程及采收。 野山參護(hù)育按照GB/T 22531-2015《野山參人工繁衍護(hù)育操作規(guī)程》的要求[12]。 GB/T 19506—2009《地理標(biāo)志產(chǎn)品 吉林長白山人參》來源為吉林省長白山區(qū)的十四個縣,規(guī)定了栽培及加工工藝流程,未規(guī)定種植周期[4]。

表1 品質(zhì)人參來源和生產(chǎn)過程及采收與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)比較分析

品質(zhì)三七主要來源于文山、硯山、丘北、石林等道地產(chǎn)區(qū)及主產(chǎn)區(qū),其生長周期應(yīng)達(dá)到3 年及以上,依據(jù)是否留種確定采收時間(表2)。 《中國藥典》未規(guī)定三七來源、生產(chǎn)過程及采收。 GB/T 19086—2008《地理標(biāo)志產(chǎn)品 文山三七》來源三七產(chǎn)區(qū)在中國云南省文山州境內(nèi),規(guī)定了種植環(huán)境、生產(chǎn)用種、栽培技術(shù)、加工技術(shù),未規(guī)定生長周期[5]。

表2 品質(zhì)三七來源和生產(chǎn)過程及采收與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)比較分析

2 內(nèi)在品質(zhì)控制指標(biāo)保障品質(zhì)中藥材有效性

反映品質(zhì)中藥材內(nèi)在品質(zhì)的控制指標(biāo)按照《中國藥典》或地方標(biāo)準(zhǔn)具體品種類型規(guī)定的性狀特征進(jìn)行分析,DNA 序列分析按照《中國藥典中藥材DNA 條形碼標(biāo)準(zhǔn)序列》中具體品種項下方法[13]。品質(zhì)中藥材依據(jù)具體品種類型制定反映中藥材質(zhì)量的性狀特征,并且其形狀、顏色、氣味、大小、質(zhì)地、斷面等特征應(yīng)符合優(yōu)質(zhì)品的性狀特征,且外觀性狀特征均一。 品質(zhì)中藥材水分、總灰分等指標(biāo)應(yīng)符合《中國藥典》具體品種項下規(guī)定。 品質(zhì)中藥材浸出物及指標(biāo)性(有效)成分含量應(yīng)高于《中國藥典》具體品種項下規(guī)定[2]。 品質(zhì)人參及三七浸出物及指標(biāo)性(有效)成分含量,依據(jù)多年多批次的檢測結(jié)果,采用頻次統(tǒng)計分析的方法,統(tǒng)計值為0.8 的檢測值定為其浸出物及指標(biāo)性成分含量。

品質(zhì)人參性狀、鑒別、檢查在《中國藥典》規(guī)定基礎(chǔ)之上,且其商品規(guī)格符合每500 g 不得過80 支且單支克重不得低于6.2 g(表 3)。 基于339 批次樣品檢測,其醇溶性浸出物不得低于10.0%,且干燥品含人參皂苷Rg1 和人參皂苷Re 的總量不得低于0.35%,人參皂苷Rb1 不得低于0.20%。 《中國藥典》未規(guī)定商品規(guī)格、浸出物及酸不溶性灰分,其中干燥品(Re+Rg1)總量低于品質(zhì)人參的規(guī)定。GB/T 19506—2009《地理標(biāo)志產(chǎn)品 吉林長白山人參》按照人參類型及加工方式進(jìn)行商品規(guī)格分級,生曬移山參水分及干燥品中(Re+Rg1)總量規(guī)定與《中國藥典》的規(guī)定一致[4]。

表3 品質(zhì)人參內(nèi)在品質(zhì)的質(zhì)控指標(biāo)與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)比較分析

品質(zhì)三七性狀、鑒別及檢查在《中國藥典》規(guī)定基礎(chǔ)之上,且其外觀飽滿、光滑、體形較圓,商品規(guī)格應(yīng)符合每500 g 不得過80 個/頭。 基于253 批次樣品檢測,其醇溶性浸出物不得低于17.0%,且干燥品含人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1 及三七皂苷R1的總量不得低于6.5%(表4)。 《中國藥典》未規(guī)定三七的商品規(guī)格,其規(guī)定的浸出物及干燥品(Rg1+Rb1+R1) 的總量低于品質(zhì)三七的規(guī)定。 GB/T 19086—2008《地理標(biāo)志產(chǎn)品 文山三七》規(guī)定了12個等級的商品規(guī)格,感官指標(biāo),未規(guī)定浸出物的含量,其優(yōu)等品主根干燥品(Rg1+Rb1+R1)總量高于《中國藥典》三七規(guī)定且低于品質(zhì)三七規(guī)定[5]。

表4 品質(zhì)三七內(nèi)在品質(zhì)的質(zhì)控指標(biāo)與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)比較分析

3 外源性污染物及內(nèi)源性有害物質(zhì)控制指標(biāo)保障品質(zhì)中藥材安全性

反映品質(zhì)中藥材質(zhì)量的外源性污染物及內(nèi)源性有害物質(zhì)控制指標(biāo)依據(jù)具體品種類型制定。 品質(zhì)中藥材的二氧化硫含量、重金屬及有害元素、真菌毒素及內(nèi)源性毒性有害物質(zhì)檢測按照《中國藥典》規(guī)定的方法進(jìn)行檢測,并依據(jù)具體品種類型確定其最大限量指標(biāo)[2,8]。 品質(zhì)人參及三七外源性污染物及內(nèi)源性有害物質(zhì)控制指標(biāo)的確定,依據(jù)多年多批次的檢測結(jié)果,采用頻次統(tǒng)計分析的方法,統(tǒng)計值為0.8 的檢測值定為該農(nóng)殘、重金屬及有害元素的最大殘留限量,如果該值高于品質(zhì)中藥材規(guī)定的農(nóng)藥最大殘留限量(maximum residue limit,MRL),品質(zhì)人參及三七中該農(nóng)殘、重金屬及有害元素的MRL 采用品質(zhì)中藥材規(guī)定的最大殘留限量;如果品質(zhì)人參及三七未檢出該農(nóng)殘、重金屬及有害元素類型,則規(guī)定該指標(biāo)不超過檢測項的定量限。

3.1 中藥材農(nóng)藥限量指標(biāo)

基于我國中藥材種植基地農(nóng)藥使用情況調(diào)查、農(nóng)村農(nóng)業(yè)部已登記農(nóng)藥、禁限用農(nóng)藥、國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)庫中規(guī)定的農(nóng)藥類型,確定了品質(zhì)中藥材中農(nóng)藥殘留的種類。 參照標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)庫主要包括:《中國藥典》、世界衛(wèi)生組織《藥用植物種植和采集規(guī)范(GACP)指南》《歐洲藥典》第7 版、《美國藥典》第 34 版、Pesticide Properties Database (PPDB)、EU Pesticide Database、 Pesticide Action Network Pesticide Database (PAN)、The WHO Recommended Classiffication of Pesticides by Hazard And Guidelines to Classification 2009、《日本藥局方》 第 16 版、GB2763-2021《食品中農(nóng)藥最大限量》《食品公典》《農(nóng)用化合物最大殘留量》[2,11,14-24]。

品質(zhì)中藥材農(nóng)藥最大殘留限量(MRL)制定依據(jù)《中國藥典》農(nóng)藥最大限量殘留量的計算公式MRL=A×W/(M×100)×AT/(EF×ED)×1/t。 其中 A為每日允許攝入量(mg/kg bw);W 為人體平均體重(kg),一般按63 kg 計;M 為中藥材每日人均可服用最大劑量(kg);AT 為平均壽天數(shù),一般為365 天/年×70 年;EF 為中藥材服用頻率(天/年);ED 為一生服用中藥的暴露年限。 t 為中藥材經(jīng)煎煮或提取后,農(nóng)藥轉(zhuǎn)移率(%)。 A 值為 GB2763-2021《食品中農(nóng)藥最大殘留限量》規(guī)定值,無A 值的農(nóng)藥,則根據(jù)歐盟2005 年頒布的第396 條法令第18 條《關(guān)于動植物來源的食品和飼料中農(nóng)藥最大殘留量的第396/2005 號條例》,采取肯定列表制度取值0.01 mg/kg[21,24]。 根據(jù)國家食品安全風(fēng)險評估中心有效消費調(diào)查問卷,EF 為每年90 d,ED 為20 年,M 為500 g;品質(zhì)中藥材無煎煮或提取工藝,t 為100%。凡中國農(nóng)村農(nóng)業(yè)部、《中國藥典》已明確禁用農(nóng)藥及劇毒高殘留類農(nóng)藥,均規(guī)定為不得檢出[2]。 采用LC-MS/MS 及GC-MS/MS 的檢測方法,建立品質(zhì)人參及品質(zhì)三七236 種農(nóng)藥農(nóng)藥殘留的檢測方法[4-5]。

品質(zhì)中藥材規(guī)定了236 種農(nóng)藥殘留的MRL,農(nóng)藥殘留類型包括劇毒及高毒類、中毒類及低毒類,占比分別為47.03%,17.80%及35.17%(圖1A)?；谵r(nóng)藥毒性分類,其中不得檢出的農(nóng)藥種類為50.24%;0.01≤MRL<1、1≤MRL<3、3≤MRL<7.5的農(nóng)藥種類分別為36.44%、8.05%及5.08%(圖1B)。 品質(zhì)中藥材、品質(zhì)人參及品質(zhì)三七中不得檢出的農(nóng)藥數(shù)量為119 種,品質(zhì)人參中0.01≤MRL<0.1 及0.1≤MRL≤1 的農(nóng)藥數(shù)量分別為115 種及12 種(圖 1C)。 品質(zhì)三七中 0.01 ≤MRL<0.1 及0.1≤MRL≤1 的農(nóng)藥數(shù)量分別為96 種及21 種(圖1D)。

圖1 品質(zhì)中藥材農(nóng)藥殘留最大限量分析

《中藥藥典》中規(guī)定的33 項(54 種)禁用農(nóng)藥在品質(zhì)人參中規(guī)定為不得檢出[2]。 以 GB/T 19506—2009《地理標(biāo)志產(chǎn)品 吉林長白山人參》規(guī)定的農(nóng)藥類型為案例,分析品質(zhì)人參中農(nóng)殘MRL 的專屬性、實用性。 品質(zhì)人參中13 種農(nóng)殘限量均低于GB/T 19506—2009 的規(guī)定(表 5)。 除不得檢出規(guī)定的農(nóng)殘類型,五氯硝基苯、氯氰菊酯、毒死蜱的MRL 均在《歐洲藥典》第7 版、《美國藥典》第34 版、韓國《食品公典》《日本藥局方》第16 版四項標(biāo)準(zhǔn)的范圍之內(nèi)。

表5 品質(zhì)人參部分農(nóng)藥殘留MRL(mg/kg)與國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)比較分析

《中藥藥典》中規(guī)定的33 項(54 種)禁用農(nóng)藥在品質(zhì)三七中規(guī)定為不得檢出。 以GB/T 19086—2008《地理標(biāo)志產(chǎn)品 文山三七》規(guī)定的農(nóng)藥類型為案例,分析品質(zhì)三七中農(nóng)殘MRL 的專屬性、實用性。品質(zhì)三七中五氯硝基苯、甲霜靈限量與 GB/T 19086—2008 的規(guī)定一致,2 種農(nóng)藥 MRL 的規(guī)定均在均在《歐洲藥典》第7 版、《美國藥典》第34 版、韓國《食品公典》《日本藥局方》第16 版四項標(biāo)準(zhǔn)的范圍之內(nèi)(表6)。

表6 品質(zhì)三七部分農(nóng)藥殘留MRL(mg/kg)與國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)比較分析

3.2 中藥材重金屬及有害元素限量指標(biāo)

品質(zhì)中藥材重金屬及有害元素限量應(yīng)符合《中國藥典》2020 版的規(guī)定。 通過339 批次的檢測及分析,確定了品質(zhì)人參的 Pb、Cd、Hg、As 及 Cu 的最大殘留限量(表7)。 品質(zhì)人參中重金屬及有害元素限量均低于《中國藥典》的規(guī)定。 品質(zhì)人參中Cd,Hg,Cu 的限量指標(biāo)與GB/T19506—2009《地理標(biāo)志產(chǎn)品吉林長白山人參》規(guī)定的一致,而Pb/As 的限量指標(biāo)分別高于/低于GB/T19506—2009 的規(guī)定[4]。

通過253 批次的檢測及分析,確定了品質(zhì)三七的 Pb、Cd、Hg、As 及 Cu 的最大殘留限量(表 7)。 品質(zhì)三七中重金屬及有害元素限量均低于《中國藥典》的規(guī)定。 品質(zhì)三七中Cd,Hg,As 的限量指標(biāo)與GB/T 19086—2008《地理標(biāo)志產(chǎn)品 文山三七》規(guī)定一致,而Pb 的限量指標(biāo)低于GB/T 19086—2008 的規(guī)定[5]。

表7 品質(zhì)人參及三七重金屬及有害元素限量(mg/kg)現(xiàn)行指標(biāo)比較分析

3.3 中藥材內(nèi)源性有害物質(zhì)限量指標(biāo)

現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)均未對二氧化硫含量及內(nèi)源性毒性有害物質(zhì)作規(guī)定;品質(zhì)人參及品質(zhì)三七規(guī)定黃曲霉毒素 B1以及黃曲霉毒素 B1、B2、G1、G2含量之和最大殘留限量均不得超過5 μg/kg 及10.00 μg/kg。

4 討論

4.1 中藥材品質(zhì)提升迫在眉睫

隨著中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展,中藥在臨床和保健應(yīng)用中逐漸得到推廣,大眾對中藥品質(zhì)的監(jiān)管力度也不斷提升。 2013 ~2021 年,“國抽”共收集樣品3300 批,總合格率為82.3%。 其中,2013 年完成的粉葛中二氧化硫殘留量檢驗,合格率僅為16.3%;2017 年完成的人參中有機(jī)氯農(nóng)藥殘留量檢測,合格率僅為44.2%[25]。 中藥材中農(nóng)殘及重金屬高頻檢出,1771 批次中藥材中35 種禁用農(nóng)藥的檢出率為43%,禁用農(nóng)藥包括速滅磷、涕滅威、總滴滴涕等[26]。 基于危害商數(shù)(hazard quotient)或危害指數(shù)(hazard index)的風(fēng)險評估,26 種中藥材中鉛、鎘、汞、砷含量的風(fēng)險評估為不可接受風(fēng)險[27]。 中藥材質(zhì)量參差不齊尤其是外源性污染物的超標(biāo)嚴(yán)重影響中藥質(zhì)量的安全性及有效性,制約了中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。 因此,中藥材質(zhì)量提升成為該行業(yè)亟待解決的問題。

4.2 人參與三七相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是對現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)補充和完善

人參與三七是我國中藥材大品種。 基于人參及三七的生產(chǎn)現(xiàn)狀,在人參及三七現(xiàn)有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)之上,品質(zhì)人參和品質(zhì)三七質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)運而生[6-7]。 與《中國藥典》、GB/T 19506—2009《地理標(biāo)志產(chǎn)品 吉林長白山人參》及GB/T 19086—2008《地理標(biāo)志產(chǎn)品文山三七》質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相比,品質(zhì)人參及品質(zhì)三七完善了來源及生產(chǎn)過程、浸出物含量、236種農(nóng)藥殘留的最大殘留限量、黃曲霉毒素限量等質(zhì)控指標(biāo),為品質(zhì)人參及三七藥材提供判定依據(jù)[2,4-5]。 T/CATCM001-2018 《無公害人參藥材及飲片農(nóng)藥與重金屬及有害元素的最大殘留限量》及T/CATCM003-2017 《無公害三七藥材及飲片農(nóng)藥與重金屬及有害元素的最大殘留限量》規(guī)定了農(nóng)藥殘留、重金屬及有害元素的限量指標(biāo)[28-29],品質(zhì)人參及品質(zhì)三七質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不僅對農(nóng)藥殘留種類進(jìn)一步完善,且規(guī)定了來源、生產(chǎn)過程,以及反映內(nèi)在品質(zhì)的控制指標(biāo),使人參及三七在合格的基礎(chǔ)之上,提升并完善了對性狀、含量、外源性污染物等質(zhì)量指標(biāo),成為質(zhì)量優(yōu)于合格人參和三七的優(yōu)質(zhì)藥材。 品質(zhì)中藥材的系列標(biāo)準(zhǔn)是對現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)補充和完善,保障中藥臨床的安全性及有效性,助力中藥品牌優(yōu)勢及國際競爭力。

4.3 品質(zhì)中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定助力中藥材品質(zhì)提升

GAP(中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)、GACP(藥用植物種植和采集規(guī)范)及《中國藥典》等國家現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已規(guī)定了內(nèi)源性標(biāo)志物、外源性污染物、內(nèi)源毒性物質(zhì)等合格限量指標(biāo)。 品質(zhì)中藥材系列標(biāo)準(zhǔn)在合格中藥材基礎(chǔ)之上,對其性狀、含量、外源性污染物等質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行提升及完善,使其質(zhì)量優(yōu)于合格中藥材的質(zhì)量[4]。 產(chǎn)地、種植過程、反映內(nèi)在品質(zhì)的控制指標(biāo)、外源性污染物及內(nèi)源性毒性有害物質(zhì)的控制指標(biāo)是評價中藥材“優(yōu)劣”的關(guān)鍵環(huán)節(jié),影響中藥材安全性、有效性及穩(wěn)定性[30]。 品質(zhì)中藥材通用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了來源及生產(chǎn)過程、反映內(nèi)在品質(zhì)的質(zhì)控指標(biāo)、236 種農(nóng)藥殘留的最大殘留限量等外源性限量指標(biāo),補充和完善了GAP、GACP 和《中國藥典》等現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),涵蓋了藥材來源、生產(chǎn)過程管控及產(chǎn)品質(zhì)量檢測的全鏈條(圖2),為中藥材優(yōu)質(zhì)優(yōu)價的發(fā)展趨勢提供判定依據(jù),為中藥材品質(zhì)管理提供質(zhì)量分類標(biāo)準(zhǔn)和管理規(guī)范,為中藥品牌優(yōu)勢及國際競爭力助力[8]。

圖2 品質(zhì)中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制全鏈條