肖雅 許宇箐 裴娟 薛麗萍 蔣穎

多發(fā)性抽動(dòng)癥是以不自主抽動(dòng)、發(fā)聲為主要特征的臨床綜合征,好發(fā)于兒童,發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),該病病程長(zhǎng),臨床病情反復(fù)發(fā)作,治療難度較大,嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)及生活[1]。 硫必利片是臨床治療多發(fā)性抽動(dòng)癥的首選藥物,雖有助于減輕患者的臨床癥狀,但藥物毒副作用較大,長(zhǎng)期療效不理想,存在停藥反彈、錐體外不良反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)[2]。 現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家對(duì)小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥的病機(jī)具有不同觀點(diǎn)及診治思路,大部分認(rèn)為該病的病位在肝,與機(jī)體多個(gè)臟腑關(guān)系密切,當(dāng)從風(fēng)、痰、火等辨證論治,其證型可分為肝亢風(fēng)動(dòng)、脾虛痰聚、陰虛風(fēng)動(dòng)、痰火擾神、脾虛肝旺等[3]。 中醫(yī)治療從五臟論治,以肝為主,肝肺同治,肝脾同調(diào);從肝腎論治,三臟同治;從氣血辨證,可采用養(yǎng)血和血,理氣熄風(fēng);從風(fēng)、痰、瘀等論治,當(dāng)祛風(fēng)、化瘀、祛痰等[4]。 基于多發(fā)性抽動(dòng)癥的“脾虛肝旺”的病機(jī),本文運(yùn)用參術(shù)止動(dòng)湯聯(lián)合調(diào)肝熄風(fēng)針刺治療,分析其療效及可能作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2020 年3 月至2022 年1 月在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)康復(fù)醫(yī)學(xué)科就診的95 例多發(fā)性抽動(dòng)癥脾虛肝旺證患兒,按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組48 例和對(duì)照組47 例。 治療組脫落2 例,剩余46 例中男34 例,女12 例,年齡4 ~14歲,平均(8.10±2.67)歲,病程 0.4 ~3 年,平均(1.32±0.35)年,病情輕度29 例、中度17 例;對(duì)照組脫落1 例,剩余46 例中男 32 例,女 14 例,年齡 4 ~14 歲,平均(8.28±2.85)歲,病程0.5 ~3.2 年,平均(1.20±0.39)年,病情輕度 32 例、中度14 例;兩組資料無(wú)明顯差異(P>0.05),具有可比性。 本文所有措施經(jīng)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào):20200117LL)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)滿足《小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥》中多發(fā)性抽動(dòng)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],多種運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)或發(fā)聲性抽動(dòng),突然的、非節(jié)律性、反復(fù)性、快速性發(fā)聲或動(dòng)作,每日反復(fù)發(fā)作,明顯的不安,影響社交活動(dòng);(2)滿足《實(shí)用中醫(yī)兒科學(xué)》中脾虛肝旺證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],主癥為間歇性發(fā)作、精神疲倦、喉中作響,次癥為面色少華、夜臥不安、大便不調(diào)、形瘦性急,舌紅苔白,脈弦細(xì);(3)患兒的直系監(jiān)護(hù)人同意參與本研究,簽訂知情同意書;(4)生命體征穩(wěn)定。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)伴有心、肝、腎等其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變;(2)近1 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行相關(guān)治療;(3)錐體外病變、舞蹈病等其他因素引起的機(jī)體抽動(dòng);(4)易過(guò)敏體質(zhì);(5)神經(jīng)、精神、智力等功能障礙者;(6)皮膚破損不宜進(jìn)行針刺治療;(7)自身免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)依從性差,不配合治療或檢查者;(2)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥無(wú)法繼續(xù)治療者;(3)各種原因主動(dòng)要求退出者;(4)病情加重,需改變治療方案。

1.5 治療方法

對(duì)照組:口服鹽酸硫必利片(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,100 mg/片,批號(hào):20200108、20201209、20210621),開(kāi)始每日劑量150 ~300 mg,分為3 次口服;維持每日劑量300 ~600 mg,分為3 次口服。

治療組:在對(duì)照組基礎(chǔ)上,運(yùn)用參術(shù)止動(dòng)湯聯(lián)合調(diào)肝熄風(fēng)針刺治療,參術(shù)止動(dòng)湯方中組成包括黨參15 g、白術(shù)10 g、丹參 6 g、天麻 6 g、茯苓 10 g、佛手 6 g、法半夏 3 g、僵蠶 6 g、甘草3 g、地龍6 g、伸筋草6 g;隨癥加減,食欲不振者加炒麥芽6 g、炒雞內(nèi)金6 g;失眠者加夜交藤6 g、酸棗仁6 g;煎制前用水浸泡20 分鐘,每劑煎煮2 次,2 次藥液混合,沉淀、過(guò)濾后,濃縮取汁120 mL,分為早晚兩次口服,每日1 劑。 調(diào)肝熄風(fēng)針刺治療,選取百會(huì)、大椎、印堂、足三里、三陰交、肝俞、太沖、合谷作為主穴,常規(guī)皮膚清潔消毒,使用一次性不銹鋼毫針(華佗牌0.3 mm×40 mm),合谷太沖直刺0.6 寸行平補(bǔ)平瀉法,足三里、三陰交直刺1 寸行捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法,肝俞、大椎直刺0.8 寸行捻轉(zhuǎn)瀉法,印堂、百會(huì)平刺1 寸行平補(bǔ)平瀉法,以患者酸脹感為度,得氣后留針30 分鐘,隔日治療1 次,連續(xù)治療4 周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效比較 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中療效判斷標(biāo)準(zhǔn)擬定,分為:(1)痊愈,抽動(dòng)癥狀基本消失,或輕度發(fā)作無(wú)需用藥;(2)顯效,抽動(dòng)癥狀顯著減輕,抽動(dòng)頻次降低≥75%;(3)有效,抽動(dòng)癥狀減輕,抽動(dòng)頻次降低≥25%;(4)無(wú)效,抽動(dòng)癥狀無(wú)改變,抽動(dòng)頻次降低<25%。

1.6.2 病情程度 運(yùn)用耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表(yale global tic severity scale, YGTSS)評(píng)估患兒的病情程度變化[8],對(duì)運(yùn)動(dòng)性、發(fā)聲性抽動(dòng)從頻次、抽動(dòng)程度、復(fù)雜性、抽動(dòng)強(qiáng)度、對(duì)生活影響程度5 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估,每個(gè)方面按照0 ~5 分記為6 個(gè)等級(jí),病情越嚴(yán)重則分值越大,分值運(yùn)動(dòng)性、發(fā)聲性抽動(dòng)分值為0 ~25 分,二者分值總和為 YGTSS評(píng)分。

1.6.3 中醫(yī)癥狀積分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中中醫(yī)癥狀量化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),對(duì)脾虛肝旺證的主癥、次癥進(jìn)行量化評(píng)分,按照無(wú)輕中重四級(jí)法,次癥記為0 ~3 分,主癥記為0、2、4、6 分,各癥狀評(píng)分總和為中醫(yī)癥狀積分,舌脈象不計(jì)分。

1.6.4 神經(jīng)遞質(zhì)水平 在治療前后,采集患者的晨起時(shí)的空腹外周血3 mL,經(jīng)離心機(jī)以1000 r/分鐘轉(zhuǎn)速離心15 分鐘后,采集上層清液置于-70℃恒溫箱中待測(cè),運(yùn)用自動(dòng)酶標(biāo)儀(恒美HM-96A 型)上,運(yùn)用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)、多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(noradrenaline, NE)的水平,試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物公司生產(chǎn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)錄入SPSS 24.0 分析,使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行計(jì)數(shù)資料的組間比較;評(píng)分、神經(jīng)遞質(zhì)等計(jì)量資料,符合正態(tài)分布且方差齊,使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,使用獨(dú)立t進(jìn)行組間的計(jì)量資料比較,使用配對(duì)t進(jìn)行組內(nèi)的計(jì)量資料比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義以P<0.05 代表。

2 結(jié)果

2.1 多發(fā)性抽動(dòng)癥脾虛肝旺證患兒臨床療效對(duì)比

治療組治療4 周的總有效率95.65%,明顯高于對(duì)照組的80.43%,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組多發(fā)性抽動(dòng)癥脾虛肝旺證患兒的治療效果對(duì)比(%)

2.2 兩組多發(fā)性抽動(dòng)癥脾虛肝旺證患兒病情程度比較

治療后,兩組的運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)、發(fā)聲性抽動(dòng)、YGTSS 評(píng)分較治療前減小,治療組較對(duì)照組減少更明顯,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較,差異有顯著性(P<0.05)。 見(jiàn)表2。

表2 兩組多發(fā)性抽動(dòng)癥脾虛肝旺證患兒的運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)、發(fā)聲性抽動(dòng)、YGTSS 評(píng)分比較(,分)

表2 兩組多發(fā)性抽動(dòng)癥脾虛肝旺證患兒的運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)、發(fā)聲性抽動(dòng)、YGTSS 評(píng)分比較(,分)

注: 與同組治療前對(duì)比,aP<0.05;與對(duì)照組對(duì)比,bP<0.05。

評(píng)分治療組組別 例數(shù) 運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng) 發(fā)聲性抽動(dòng) YGTSS 46治療前 17.38±4.90 15.32±5.11 32.81±7.32治療后 8.97±2.13ab 6.10±1.68ab 15.90±3.48ab對(duì)照組 46治療前 17.09±4.54 15.09±5.27 31.77±7.65治療后 11.12±3.20a 7.25±2.03a 19.04±5.10a

2.3 兩組多發(fā)性抽動(dòng)癥脾虛肝旺證患兒中醫(yī)癥狀積分比較

兩組治療后的中醫(yī)癥狀積分較治療前明顯降低,與對(duì)照組相比,治療組降低更明顯,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較,差異有顯著性(P<0.05)。 見(jiàn)表 3。

表3 兩組多發(fā)性抽動(dòng)癥脾虛肝旺證患兒的中醫(yī)癥狀積分比較(,分)

表3 兩組多發(fā)性抽動(dòng)癥脾虛肝旺證患兒的中醫(yī)癥狀積分比較(,分)

注: 與同組治療前對(duì)比,aP<0.05;與對(duì)照組對(duì)比,bP<0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后治療組 46 22.81±5.29 13.16±3.06ab對(duì)照組 46 22.09±5.73 16.80±4.25a

2.4 兩組多發(fā)性抽動(dòng)癥脾虛肝旺證患兒神經(jīng)遞質(zhì)比較

兩組治療后GABA 較治療前增大,DA、NE 較治療前減小(P<0.05);治療組的GABA 大于對(duì)照組,DA、NE 小于對(duì)照組,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 見(jiàn)表4。

表4 兩組多發(fā)性抽動(dòng)癥脾虛肝旺證患兒的 GABA、DA、NE 比較(,分)

表4 兩組多發(fā)性抽動(dòng)癥脾虛肝旺證患兒的 GABA、DA、NE 比較(,分)

注: 與同組治療前對(duì)比,aP<0.05;與對(duì)照組對(duì)比,bP<0.05。

組別 例數(shù) GABA(pg/mL) DA(μg/L) NE(pg/mL)治療組46治療前 1.29±0.31 6.32±1.81 34.08±5.19治療后 2.27±0.52ab 3.40±0.95ab 23.96±3.23ab對(duì)照組 46治療前 1.36±0.33 6.17±1.96 34.75±5.46治療后 1.89±0.37a 4.48±1.03a 28.23±4.30a

3 討論

多發(fā)性抽動(dòng)癥屬于慢性精神障礙性病變,可能與遺傳、神經(jīng)生化、精神、免疫、腦電圖等因素有關(guān)[9]。 多發(fā)性抽動(dòng)癥的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明了,其主要臨床表現(xiàn)為眨眼、聳肩、怪叫、肢體抽動(dòng)、粗言穢語(yǔ)等,若不及時(shí)有效控制,可延續(xù)至成年,嚴(yán)重影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育及身心健康[10]。 本文結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥屬于本虛標(biāo)實(shí)證,小兒先天脾常不足,肝常有余,或飲食不知、情志不調(diào)等,造成陰陽(yáng)失調(diào),陰不制陽(yáng)而發(fā)病。 土虛則肝木上亢,引起肝風(fēng)內(nèi)動(dòng),肝風(fēng)性善行,可造成肢體反復(fù)抽動(dòng)。 脾運(yùn)化失常,則水液停聚,內(nèi)生痰濁,肝風(fēng)夾痰散布筋絡(luò),導(dǎo)致心竅閉阻,造成心緒不寧等精神異常病變,故該病的病機(jī)以脾虛為本,以肝旺為標(biāo),以風(fēng)、痰為主要病理產(chǎn)物,痰易聚易善,導(dǎo)致抽動(dòng)反復(fù)發(fā)作,時(shí)休時(shí)止[11]。 《幼科近編》中所述“搐頻者,風(fēng)在表,宜發(fā)之,搐稀者,風(fēng)在臟,宜補(bǔ)脾”,表明該病是以脾虛為本,以肝郁為標(biāo),治療當(dāng)標(biāo)本同治,肝脾同調(diào)。

本文選用參術(shù)止動(dòng)湯治療,方中以黨參、白術(shù)為君藥,能健脾補(bǔ)氣,生津補(bǔ)血,治病求本,以治該病脾虛致肝旺。 選取天麻、法半夏用作臣藥,二藥為治療風(fēng)痰要藥,能祛痰熄風(fēng),平肝止痙;選取僵蠶、丹參、茯苓、佛手用作佐藥,僵蠶能祛痰散結(jié)、熄風(fēng)止痙;治痰需理氣,佛手理氣和中,醒脾健脾;茯苓以健脾滲濕,肝體陰而用陽(yáng),白芍可斂陰養(yǎng)血,柔肝止痛;丹參善于活血祛瘀,治風(fēng)先治血。 甘草用作使藥,能補(bǔ)中益氣、祛痰止痛、調(diào)和諸藥;全方合用,共同發(fā)揮健脾益氣、熄風(fēng)止痙、祛痰散結(jié)、活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩的功效。 本文顯示,治療組的療效明顯比對(duì)照組高,且運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)、發(fā)聲性抽動(dòng)、YGTSS 評(píng)分、中醫(yī)癥狀積分低于對(duì)照組。 提示,參術(shù)止動(dòng)湯聯(lián)合調(diào)肝熄風(fēng)針刺有助于提高小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥的療效,進(jìn)一步減輕患兒的中醫(yī)癥狀。 基于該病肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)的病機(jī),本文聯(lián)合調(diào)肝熄風(fēng)針刺治療,選取太沖、肝俞以調(diào)肝,百會(huì)、印堂以調(diào)神,三陰交、足三里發(fā)揮健脾養(yǎng)胃,調(diào)肝熄風(fēng)止痛的功效。 查素素等總結(jié)了吳旭教授運(yùn)用“調(diào)肝熄風(fēng)”針?lè)ㄖ委煶閯?dòng)障礙的經(jīng)驗(yàn),在臨床上取得良好的治療效果[12]。李亮等運(yùn)用調(diào)神疏肝法針刺治療兒童抽動(dòng)障礙,提高了臨床治療效果,進(jìn)一步降低患兒臨床癥狀[13]。

本文還發(fā)現(xiàn),治療組的GABA 大于對(duì)照組,DA、NE 小于對(duì)照組.提示參術(shù)止動(dòng)湯聯(lián)合調(diào)肝熄風(fēng)針刺有助于調(diào)節(jié)多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分泌。 多發(fā)性抽動(dòng)癥的發(fā)病與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)紊亂有關(guān),DA 主要是負(fù)責(zé)神經(jīng)信息傳遞,當(dāng)神經(jīng)突觸后膜相關(guān)受體超敏感后,可引起DA 水平升高,導(dǎo)致DA 神經(jīng)元過(guò)度活躍,是引發(fā)多發(fā)性抽動(dòng)癥的重要原因[14]。 GABA 屬于抑制性氨基酸,其水平降低可導(dǎo)致神經(jīng)功能紊亂,誘發(fā)多發(fā)性抽動(dòng)癥[15]。 NE 可由DA 相關(guān)酶催化下表達(dá)其高表達(dá),可引起小腦運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能障礙[16]。本文從分子學(xué)水平探討了參術(shù)止動(dòng)湯聯(lián)合調(diào)肝熄風(fēng)針刺治療多發(fā)性抽動(dòng)癥的作用機(jī)制,為臨床深入研究奠定了基礎(chǔ)。

綜上所述,參術(shù)止動(dòng)湯聯(lián)合調(diào)肝熄風(fēng)針刺治療小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥脾虛肝旺證的療效確切,有助于減輕患兒的臨床癥狀,控制病情發(fā)展,可能與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)分泌有關(guān)。