閻金杉，李 智，徐 璐，李賀明，冮筱毓，趙明芳

0 引言

腫瘤疾病是死亡率最高的疾病之一[1],因此，迫切需要安全有效的腫瘤治療方法以延長患者生存時間，提高客觀緩解率和無進(jìn)展生存時間。繼放療、化療、靶向治療之后，免疫治療成為腫瘤治療的里程碑式的治療方法[2]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用為腫瘤患者，尤其是具有繼發(fā)耐藥或驅(qū)動基因陰性的患者帶來了新的希望[3]。免疫檢查點(diǎn)是免疫細(xì)胞上表達(dá)的一系列分子，可以調(diào)節(jié)免疫激活的程度，在預(yù)防自身免疫效應(yīng)的發(fā)生方面發(fā)揮重要作用[4]?；诿庖邫z查點(diǎn)開發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一類免疫治療方法，已有研究證實其可有效改善多種癌癥的預(yù)后，如非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌或腎細(xì)胞癌[5-7]。然而，對于一部分接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的腫瘤患者來說，臨床上沒有顯著獲益[8-9]。因此，對于新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑的探索是無止境的[10]。目前，尚沒有文獻(xiàn)系統(tǒng)地對已發(fā)表的新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納和總結(jié)。因此，為了更好地對新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行全面研究，明確新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑領(lǐng)域的熱點(diǎn)和趨勢，以便更好地幫助該領(lǐng)域的科研人員、臨床醫(yī)生及腫瘤患者提供治療新選擇，本文采用文獻(xiàn)計量學(xué)領(lǐng)域相關(guān)方法進(jìn)行總結(jié)和可視化分析。

1 數(shù)據(jù)來源、研究方法及工具

1.1 數(shù)據(jù)來源 本文所有數(shù)據(jù)源均來自于Web of Science核心數(shù)據(jù)庫[11]。輸入的檢索主題：novel checkpoint inhibitor AND immunotherapy。語言設(shè)置為英文。通過查閱文獻(xiàn)可知，第1篇關(guān)于新型檢查點(diǎn)抑制劑的文獻(xiàn)發(fā)表于2005年[12]。因此將分析文獻(xiàn)的范圍設(shè)置為2005年1月1日至2021年12月31日。文獻(xiàn)類型包括新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑的原創(chuàng)文章和評論。具體研究流程見圖1。所得到的信息由2名研究者通過被引用文獻(xiàn)的數(shù)量確定，兩人之間的任何分歧都由第3名研究者確定。

圖1 基于文獻(xiàn)計量學(xué)的2005-2021年新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑的可視化分析流程

1.2 研究方法 對發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)的國家和地區(qū)、機(jī)構(gòu)、期刊、關(guān)鍵詞、期刊聲望指數(shù)(SJR)和標(biāo)準(zhǔn)化影響系數(shù)(SNIP)、詞云等進(jìn)行全面分析。所有分析文獻(xiàn)均來自Web of Science核心數(shù)據(jù)庫，并導(dǎo)入文獻(xiàn)計量學(xué)在線分析平臺(http://bibliometric.com/)和VOSviewer 1.6.15，對國家或地區(qū)、機(jī)構(gòu)、期刊和關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化分析。Apache Echarts(https://echarts.apache.org/)用于對不同國家和地區(qū)的文獻(xiàn)分布和數(shù)量進(jìn)行可視化分析。所有表格均通過Excel 2019進(jìn)行收集和整理。

2 結(jié)果

根據(jù)設(shè)置的搜索時間(2005年1月1日-2021年12月31日)和搜索條件，從Web of Science核心數(shù)據(jù)庫中檢索到關(guān)于新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑的文獻(xiàn)共2 057篇，其中包括890篇原創(chuàng)文獻(xiàn)和1 167篇系統(tǒng)綜述。

2.1 發(fā)文國家和地區(qū)、機(jī)構(gòu)的分析 匯總該領(lǐng)域發(fā)文量排名前10的國家和地區(qū)(見表1)。并且將發(fā)文量排名前10的國家和地區(qū)的發(fā)文量占比進(jìn)行可視化展示(見圖2A)。

表1 新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)文量前10名國家和地區(qū)排名

圖2 新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文國家和地區(qū)分布

在檢索到的69個參與新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究的國家和地區(qū)中，該領(lǐng)域研究快速發(fā)展的國家多為發(fā)達(dá)國家，這可能與臨床研究所需要的先進(jìn)的技術(shù)、儀器和方法相關(guān)以及需要有大量的基金支持才可以順利開展研究。此外，可視化圖片可以直觀地展示出各個國家和地區(qū)之間的合作關(guān)系。在新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究的過程中，國家和國家、國家和地區(qū)之間的合作是十分密切的。其中，美國、中國和意大利等發(fā)文量大的國家在合作關(guān)系中占據(jù)主導(dǎo)地位(見圖2B)。

機(jī)構(gòu)分析結(jié)果顯示，排名前3的機(jī)構(gòu)分別是得克薩斯大學(xué)安德森癌癥研究中心、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院和美國國家癌癥研究所。機(jī)構(gòu)出版物總被引次數(shù)排名前10的機(jī)構(gòu)見表2。美國的多所機(jī)構(gòu)均開展此研究，這與美國成為世界上發(fā)文量最多的國家密切相關(guān)。此外，通過VOSviewer軟件，將機(jī)構(gòu)之間的合作關(guān)系進(jìn)行可視化分析，可以發(fā)現(xiàn)來自不同機(jī)構(gòu)之間的合作十分緊密(見圖3)。

表2 新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑總被引次數(shù)前10名機(jī)構(gòu)排名

2.2 發(fā)文期刊的分析 共檢索到575種期刊，所得到的期刊數(shù)量雖然巨大，但具有一定的集中性。為了全面衡量期刊的質(zhì)量，發(fā)文量前10名的期刊名稱以及期刊的SJR、SNIP總結(jié)，見表3。其中Cancers(142篇)、Frontiers in immunology(72篇)和 Journal for immunotherapy of cancer(69篇)是發(fā)表數(shù)量最多的3種期刊?？紤]到引文來源和學(xué)科變異性，SJR和SNIP指標(biāo)被納入本研究的指標(biāo)中，排名前3的期刊被分別匯總。SJR排名前3的期刊是Clinical cancer research (n=5.427)、Journal for immunotherapy of cancer (n=5.06)和 Oncoimmunology。SNIP排名前3的期刊是Immunotherapy of cancer(n=2.281)、Clinical cancer research (n=2.243)和Frontiers in immunology(n=1.573)。

圖3 新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)合作關(guān)系可視化

2.3 發(fā)文關(guān)鍵詞的分析 通過Web of Science核心數(shù)據(jù)庫總結(jié)了60個與新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的關(guān)鍵詞。并且通過VOS viewer在作者關(guān)鍵詞的可視化分析中，展示出搜索量大、高度關(guān)注的關(guān)鍵詞，如：帕博利珠單抗、度伐利尤單抗、納武利尤單抗、維布妥昔單抗、替瑞利尤單抗等(見圖4)。同時，使用本文中的搜索策略，可以獲得醫(yī)學(xué)主題標(biāo)題(MeSH)的詞云，以便于更直觀地展示該領(lǐng)域的重要內(nèi)容(見圖5)。

圖4 新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞可視化

3 討論

文獻(xiàn)計量學(xué)分析是一種高效、準(zhǔn)確的分析方法，可以幫助研究人員快速準(zhǔn)確地掌握所分析領(lǐng)域的主要信息。本研究中，通過對新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)文獻(xiàn)的整理，可以看出該領(lǐng)域發(fā)展穩(wěn)定，參與研究的國家和地區(qū)、機(jī)構(gòu)數(shù)量龐大。同時，可以快速獲取該領(lǐng)域發(fā)文量大的期刊、相關(guān)關(guān)鍵詞和研究熱點(diǎn)[11]。

圖5 基于文獻(xiàn)計量學(xué)的2005-2021年新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑的可視化分析研究流程的詞云分析

關(guān)于免疫治療研究的迅猛發(fā)展，其原因可能是由于現(xiàn)階段腫瘤疾病的高發(fā)病率[13]和醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步[14]。自1893年威廉·科爾(William Coley)提出免疫系統(tǒng)可以識別并殺死腫瘤細(xì)胞以來[15]，免疫療法為消除腫瘤細(xì)胞和阻斷腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了新的治療思路。為了造福更多腫瘤患者，提高客觀緩解率和無進(jìn)展生存率，新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究將是未來的研究趨勢和熱點(diǎn)。

3.1 關(guān)于國家和地區(qū)結(jié)果的討論 國家和地區(qū)的研究結(jié)果表明，美國在該領(lǐng)域的研究處于領(lǐng)先地位，發(fā)表的文章數(shù)量大，質(zhì)量高。中國和意大利的研究人員也在研究中發(fā)揮了重要作用。這3個國家在該領(lǐng)域的合計出版量占全球出版量的75%以上。此外，如表2所示，得克薩斯大學(xué)安德森癌癥研究中心被認(rèn)為是新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑領(lǐng)域中最具生產(chǎn)力的研究機(jī)構(gòu)。其是世界上專門從事癌癥治療、研究、預(yù)防和教育的醫(yī)療中心之一，同時，該機(jī)構(gòu)與其他研究機(jī)構(gòu)合作密切(圖2)。例如，2003年，中山大學(xué)腫瘤防治中心加入安德森癌癥研究網(wǎng)絡(luò)。數(shù)10名技術(shù)骨干赴美學(xué)習(xí)深造，提升了該中心的臨床水平和科研實力。2014年，中山大學(xué)腫瘤防治中心主辦的《Chinese Journal of Cancer》被收錄成為SCI雜志[16]。在安德森癌癥中心的支持下，中山大學(xué)腫瘤防治中心建成了國內(nèi)首家抗腫瘤新藥臨床試驗機(jī)構(gòu)，已有11項研究成果被多個國際診療指南所采納并在全球推廣應(yīng)用。這些結(jié)果表明，開展國際合作有助于新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究的深入發(fā)展和成果的產(chǎn)出。

3.2 關(guān)于發(fā)文期刊結(jié)果的討論 文獻(xiàn)計量學(xué)的使用可以幫助該領(lǐng)域的研究人員快速識別可供閱讀和投稿的期刊。就新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑領(lǐng)域的文章數(shù)量而言，排名前10的期刊絕大多數(shù)都屬于“醫(yī)學(xué)”“腫瘤學(xué)”和“免疫學(xué)”類別，這可能表明腫瘤學(xué)和免疫學(xué)的研究人員對新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究的興趣，研究人員數(shù)量也非常龐大[17]。同時，不難發(fā)現(xiàn)，這種文獻(xiàn)分布符合布拉德福的文獻(xiàn)分布規(guī)律，即任何一個學(xué)科的絕大部分相關(guān)文獻(xiàn)會集中于少數(shù)相應(yīng)專業(yè)期刊內(nèi)，但也會分散于其他相關(guān)文獻(xiàn)之中。這說明，在查找相關(guān)文獻(xiàn)時，應(yīng)注重選擇針對性較強(qiáng)的期刊，有目的地進(jìn)行閱讀。如選擇發(fā)文量大和被引用次數(shù)多的期刊：Cancers、Frontiers in immunology等。這兩種期刊可以為研究新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑的學(xué)者提供重要的研究思路，為該領(lǐng)域研究人員的文章發(fā)表提供信息。

3.3 關(guān)于文獻(xiàn)關(guān)鍵詞結(jié)果的討論 隨著腫瘤免疫治療研究領(lǐng)域的不斷發(fā)展，新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中將會發(fā)揮不可替代的作用[15-16]。通過關(guān)鍵詞共線分析，可以幫助研究人員獲得高頻關(guān)鍵詞和關(guān)鍵詞之間的聚類關(guān)系。本研究顯示，該領(lǐng)域的研究重點(diǎn)仍是基于以單克隆抗體為基礎(chǔ)的PD-1/CD279或PD-L1/CD274的治療方法[18]。但通過查閱文獻(xiàn)可知，為了使免疫治療獲益人群數(shù)量不斷增加，聯(lián)合治療或許成為免疫治療新策略[5]。越來越多的以PD-1/PD-L1抑制劑(如關(guān)鍵詞檢索結(jié)果高頻出現(xiàn)的帕博利珠單抗、度伐利尤單抗、納武利尤單抗等)與新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物(如替瑞利尤單抗等)組合[18]的臨床研究不斷開展，在客觀緩解率和無進(jìn)展生存期方面均有明顯改善。同時，PD-1/PD-L1抑制劑與檢索結(jié)果中的抗CD27抗體激動劑聯(lián)合使用也體現(xiàn)出好的臨床結(jié)果[19]。這也為該領(lǐng)域的研究人員設(shè)計和開展相關(guān)臨床研究提供新的思路。在關(guān)鍵詞所得到的分析結(jié)果中,提示研究人員關(guān)注腫瘤微環(huán)境中潛在的新型靶點(diǎn)。免疫治療的療效是通過腫瘤細(xì)胞、宿主細(xì)胞、腫瘤免疫微環(huán)境共同作用，因此腫瘤免疫微環(huán)境的功能不容小覷。如在詞云中提示的腫瘤微環(huán)境中的CD8+T細(xì)胞與免疫治療療效密切相關(guān)[20]。關(guān)鍵詞共線分析中所得結(jié)果4-1BB是在免疫系統(tǒng)多種細(xì)胞上表達(dá)的共刺激受體[21]，特別是在CD8+T細(xì)胞上表達(dá)。研究人員可以將4-1BB視為腫瘤免疫治療的臨床靶標(biāo)，刺激T細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞增殖和分泌細(xì)胞因子，提高人體抗腫瘤免疫應(yīng)答水平。同樣在關(guān)鍵詞共線分析中出現(xiàn)的CD73也是當(dāng)下研究的熱點(diǎn)[22]。應(yīng)用選擇性CD73抑制劑或抗CD73單克隆抗體對CD73進(jìn)行體內(nèi)阻斷，也可明顯減少腫瘤的生長和發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[23]。因此，在今后開展新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究需要對腫瘤浸潤的T細(xì)胞亞群變化有深入了解，以便更好地激活免疫系統(tǒng)以治療癌癥。同樣，分析中所提到的NK細(xì)胞在腫瘤免疫微環(huán)境中也具有重要作用[24]。NK細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中通過穿孔素/顆粒酶的胞吐作用、與死亡受體的結(jié)合以及分泌效應(yīng)細(xì)胞因子殺死腫瘤細(xì)胞[25]，同時協(xié)同其他免疫細(xì)胞參與腫瘤的破壞和轉(zhuǎn)移控制。

雖然本文對新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑分析比較全面，但也存在分析的文獻(xiàn)無法進(jìn)行動態(tài)更新、所納入文獻(xiàn)數(shù)量不夠充足等問題，可能會對本研究的結(jié)果產(chǎn)生偏倚。

4 結(jié)論

應(yīng)用文獻(xiàn)計量學(xué)分析方法對2005年1月至2021年12月發(fā)表的有關(guān)新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行研究，可以看出該領(lǐng)域發(fā)展迅速。就國家和地區(qū)的發(fā)文數(shù)量而言，美國是該研究領(lǐng)域的最大貢獻(xiàn)者。就研究機(jī)構(gòu)而言，得克薩斯大學(xué)安德森癌癥研究中心已經(jīng)取得了重要的研究成果。本領(lǐng)域的研究人員在查閱文獻(xiàn)時，應(yīng)該更加關(guān)注“醫(yī)學(xué)”“腫瘤學(xué)”和“免疫學(xué)”領(lǐng)域的相關(guān)文獻(xiàn)。對于未來的研究，可以看出，在不出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件的情況下，通過將現(xiàn)在已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床的PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制劑與新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用可能會增加免疫治療的有效性。因此，應(yīng)該更加關(guān)注設(shè)計和開展相應(yīng)的臨床研究。同時，腫瘤免疫微環(huán)境的變化對于免疫治療療效也是十分關(guān)鍵的。在對相關(guān)文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞進(jìn)行分析時，得到新型靶點(diǎn)，如CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、4-1BB、CD73等均應(yīng)在未來進(jìn)行詳細(xì)的分析，早日應(yīng)用于臨床，提高腫瘤患者機(jī)體對抗腫瘤的能力?？傊滦兔庖邫z查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用將會使越來越多的腫瘤患者在免疫治療中獲益，不斷延長腫瘤患者的生存期。