封芳 胡韶軍

胃癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)生率伴隨我國生產(chǎn)力的發(fā)展和經(jīng)濟(jì)水平的提高逐年上升，根據(jù)最新的統(tǒng)計指出，如今我國胃癌患者在全世界中的占比達(dá)到42%，并且每年新發(fā)生的病例超過42 萬例[1]，極大威脅著人們的生命健康。由于胃癌在發(fā)病之初并無特征性的表現(xiàn)，故患者診治時，極易誤判為胃潰瘍、慢性胃炎等，從而導(dǎo)致胃癌進(jìn)行性進(jìn)展；這也就導(dǎo)致大多數(shù)患者在確診時，已經(jīng)發(fā)展到中后期，嚴(yán)重者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，侵襲淋巴結(jié)、肺等[2-3]。盡管手術(shù)治療是胃癌的首要根治方案[4]，但后期患者由于癌腫轉(zhuǎn)移，喪失手術(shù)機(jī)會，只能選擇化療[5]。經(jīng)過大量臨床實(shí)踐及研究指出，胃癌對化療極其敏感，接受合適、有效、完整、全療程的化療治療后，可以明顯地延長其生存期。但患者易因在化療期間出現(xiàn)多種嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，從而難以堅持完成化療的周期，使治療耽誤[6]。研究指出，SOX 方案在臨床上具有優(yōu)異的效果，且其毒副作用較低，多數(shù)患者一般可耐受，但臨床實(shí)踐也揭露，該方案雖然安全性高，但其近期治療有效率達(dá)不到臨床治療的滿意度[7]。阿帕替尼作為一種小分子抗血管生成靶向藥物，可通過高度選擇性抑制VAGF受體酶活性[8]，以達(dá)到控制腫瘤的作用。因此，本研究旨在研究阿帕替尼聯(lián)合SOX 化療方案對晚期胃癌患者的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月-2022 年1 月蘇州市第九人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的132 例晚期胃癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合晚期胃癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并行電子胃鏡確診；（2）沒有化療禁忌證；（3）首次行SOX 方案進(jìn)行化療；（4）患者年齡＞18 歲，預(yù)計生存期＞3 個月；（5）能以美國臨床腫瘤學(xué)會實(shí)體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）對腫瘤大小進(jìn)行評估；（6）TNM分期為Ⅲb、Ⅳ期；（7）患者各生命體征基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他種類的腫瘤；（2）合并心、腦、腎等重要臟器疾?。唬?）存在意識障礙或精神疾病，依從性差；（4）有嘔血、黑便、消化道大出血；（5）KPS 評分＜70 分；（6）晚期惡液質(zhì)。按患者治療方式的不同分為觀察組和對照組，各66 例。經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，患者及家屬自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 采取SOX 方案進(jìn)行治療。第一日，給予奧沙利珀（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格：50 mg）130 mg/m2+250～500 mL 5%葡萄糖溶液，緩慢靜脈滴注，時間為2 h。根據(jù)體表面積（BSA）計算替吉奧（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20100151，規(guī)格：25 mg/粒；生產(chǎn)廠家：山東新時代藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080802，規(guī)格：20 mg）的口服劑量，早晚各一次，連續(xù)服用14 d，隨后中止服藥7 d，21 d 為一個周期。BSA＞1.5 m2，60 mg/次；BSA 在1.25～1.50 m2，50 mg/次；BSA＜1.25 m2，40 mg/次。

1.2.2 觀察組 在SOX 方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼[生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g/片；生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20140104，規(guī)格：0.375 g（以阿帕替尼計）；生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20140105，規(guī)格：0.425 g（以阿帕替尼計）]進(jìn)行治療，500～850 mg/次，1 次/d，固定于每日早餐后30 min 口服，同SOX 方案同步開始，連續(xù)服用21 d。

兩組患者以21 d 為一個周期，均進(jìn)行4 個周期的治療。

1.3 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效 患者治療2 個周期后，采取全腹部增強(qiáng)CT 進(jìn)行掃描，評估標(biāo)準(zhǔn)參考RECIST 1.1 版本，分別為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。CR：檢測無靶病灶，所有的病理淋巴結(jié)短軸至少＜10 mm；PR：全部靶病灶的長徑總和低于基線≥30%；SD：靶病灶的變化幅度在PR 與PD 之間；PD：在治療過程中，以測得的所有靶病灶直徑總和的最小值為參照，長徑和相對增加至少20%，另外長徑和的絕對值增加至少5 mm?？陀^有效率（ORR）=1-（SD+PD）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=1-PD 例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清腫瘤標(biāo)記物及血管新生因子 在治療前后采空腹靜脈血測定癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）、糖類抗原125（CA125）及血管內(nèi)皮生長因子（VAGF）和胰島素樣生長因子（IGF-1），采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測CEA、CA19-9 及CA125，采用雙抗體夾心法測定VAGF、IGF-1。

1.3.3 免疫功能 在治療前后取空腹靜脈血，以雙抗體夾心法測定CD3+、CD4+、CD8+并計算CD4+/CD8+的值。

1.3.4 不良反應(yīng) 根據(jù)美國國立癌癥研究所藥物常見不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)4.0 版本進(jìn)行評估，按嚴(yán)重程度分為5 級，1 級：癥狀輕微或通常無癥狀；2 級：出現(xiàn)較輕微的臨床反應(yīng)，需要治療；3 級：臨床癥狀嚴(yán)重，需要立即接受治療，住院至癥狀緩解或消失；4 級：對生命安全存在潛在的危險性或致肢體殘疾；5 級：死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 19.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料用（）表示，組間、組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用率（%）表示，組間、組內(nèi)比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組基線資料比較

表1（續(xù)）

2.2 兩組療效比較 觀察組患者的ORR（56.06%）與DCR（83.33%）均高于對照組的25.76%、53.03%（P＜0.05），見表2。

表2 兩組療效比較

2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)記物和血管新生因子比較 治療前，兩組癌胚抗原、CA19-9、CA125 及血管內(nèi)皮生長因子和胰島素樣生長因子比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組上述五項(xiàng)指標(biāo)均明顯下降，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組癌胚抗原、CA19-9、CA125及血管內(nèi)皮生長因子和胰島素樣生長因子比較（）

表3 兩組癌胚抗原、CA19-9、CA125及血管內(nèi)皮生長因子和胰島素樣生長因子比較（）

表3（續(xù)）

2.4 兩組免疫功能比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均升高，且觀察組均高于對照組，CD8+均下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較（）

表4 兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較（）

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 在貧血、惡心嘔吐、便秘腹瀉、食欲減退、血小板減少、周圍神經(jīng)毒性、肝腎功能不全、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少上，觀察組的發(fā)生率均明顯低于對照組（P＜0.05）；在蛋白尿、全身乏力、口腔黏膜炎上，兩組發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在高血壓、手足綜合征上，觀察組的發(fā)生率均高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

表5（續(xù)）

3 討論

胃癌起源于胃黏膜上皮，可由幽門螺桿菌、飲食、環(huán)境、遺傳等因素誘發(fā)，對于早期胃癌的患者可采用根治性手術(shù)切除，術(shù)后患者恢復(fù)良好?？晌覈鴮τ谖赴┗颊叩脑缭\率并不高，約80%的患者在確診后已經(jīng)處于進(jìn)展期胃癌，并且當(dāng)其一旦進(jìn)入晚期則將完全喪失手術(shù)治療的機(jī)會，而這類患者并不在少數(shù)，因此，如何進(jìn)行安全、高效的化療，一直是近些年來討論的熱點(diǎn)。最初，臨床上一般采用“氟尿嘧啶類”“紫衫類”等藥物進(jìn)行化療[9]，其極大的毒副作用在臨床實(shí)際應(yīng)用中效果極差，甚至造成部分患者病情惡化，進(jìn)而死亡。

替吉奧由替加氟、奧替拉西鉀和吉美嘧啶組成，前兩者能通過肝臟分解生成氟尿嘧啶和抑制氟尿嘧啶轉(zhuǎn)化，來達(dá)到增加腫瘤細(xì)胞中氟尿嘧啶的濃度[10]，后者為消化道黏膜保護(hù)劑，能拮抗氟尿嘧啶的毒副產(chǎn)物，降低化療的毒性反應(yīng)[11]，因此，較之以往常規(guī)的氟尿嘧啶類藥物具有更好的療效，更可靠的安全性。阿帕替尼是血管內(nèi)皮生長因子受體-2 的小分子酪酸激酶抑制劑，主要作用機(jī)制是阻斷信號的傳導(dǎo)[12]，以阻止腫瘤中新生血管的形成與長入，從而使腫瘤失去新生血管為其帶來的豐富營養(yǎng)物質(zhì)與氧供，控制腫瘤的進(jìn)一步生長侵襲。目前該藥已經(jīng)在2014 年被我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)，并在晚期胃癌的三線治療中廣泛應(yīng)用[13]。但也有研究報告指出，該藥若協(xié)同SOX 化療方案也可用于晚期胃癌的一線治療中，并有著顯著的臨床療效[14]。

在本次研究中，兩組患者近期療效的比較中，聯(lián)合治療的患者其ORR 較單一SOX 化療方案高出2 倍多，極大地證明了聯(lián)合治療方案的臨床價值。腫瘤標(biāo)記物為鑒別腫瘤的特異性標(biāo)志，能作為療效的評估指標(biāo)，CEA 的含量反映了腫瘤演變過程，CA19-9 對胃癌、胰腺癌的敏感度高，CA125 與患者的生存率有關(guān)[15]，在研究結(jié)果中，這三項(xiàng)數(shù)值都明顯下降，說明經(jīng)過治療后，兩組患者的腫瘤均得到了控制，而觀察組其更低的數(shù)值，也說明了該組患者在腫瘤的控制方面，效果更好；作為反映新生血管的兩項(xiàng)指標(biāo)[16]，VAGF 與IGF-1 也同樣下降，尤其以觀察組下降最為明顯，證明阿帕替尼的作用效果極為明顯，這也可能是，觀察組患者腫瘤標(biāo)記物水平更低和近期療效更好的原因[17]。因化療會損害患者的免疫功能，故在本次研究中，還比對了兩組的免疫功能，通過結(jié)果可以看出，觀察組患者的免疫功能較對照組更好。不良反應(yīng)是化療治療的重要關(guān)注項(xiàng)目[18]，在本次研究中，兩組的不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，多數(shù)表現(xiàn)為觀察組患者發(fā)生率更低，僅蛋白尿、全身乏力、口腔黏膜炎發(fā)生率接近，高血壓和手足綜合征發(fā)生率均高于對照組，這可能同阿帕替尼的副作用有關(guān)[19-20]，但在本次研究中，多數(shù)患者經(jīng)過對癥治療后均可得到良好的控制。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合SOX 化療方案治療晚期胃癌的患者具有明顯的臨床效果，改善免疫功能，減少患者化療不良反應(yīng)的發(fā)生，但也需要提防聯(lián)合用藥后出現(xiàn)血壓升高、手足綜合征。