胡韶軍 姚麗君 封芳

非小細(xì) 胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是常見的肺部惡性腫瘤，具有較高的死亡率，預(yù)后較差，目前主要以化療為主，其中含鉑化療方案較為常見[1]。單純的化療已無法滿足患者對于療效的要求，且常規(guī)化療藥物不良反應(yīng)明顯，患者化療期間生活質(zhì)量較差，因此提高化療效果，延長生存時間對于NSCLC 患者具有重要意義[2]。隨著靶向藥物治療、免疫治療等方法的發(fā)展，近年來為有效提高NSCLC 晚期的臨床療效，延長患者生存時間，在化療的基礎(chǔ)上進(jìn)行綜合治療的方法逐漸普及[3]。貝伐珠單抗是一種靶向治療藥物，同樣是一種血管抑制劑，能夠阻斷血管內(nèi)皮因子表達(dá)途徑，發(fā)揮抑制血管新生的作用，達(dá)到抗腫瘤的目的[4-5]。同樣有研究顯示，貝伐珠單抗能夠通過增加血管通透性，提高患者化療敏感性[6]。目前部分學(xué)者研究了貝伐珠單抗聯(lián)合化療對于腫瘤患者的效果，為進(jìn)一步證實該方案的可行性及有效性，本研究將貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑化療方案應(yīng)用于晚期NSCLC 患者，探究其有效性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019 年1 月-2022 年1 月蘇州市第九人民醫(yī)院收治的103 例晚期NSCLC 患者的臨床資料，參照文獻(xiàn)[7]《中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識》中NSCLC 晚期診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)檢查，確診為NSCLC；（2）均有病理學(xué)檢測結(jié)果；（3）參照文獻(xiàn)[8]TNM 分期為Ⅳ期；（4）無手術(shù)指征；（5）生存時間＞3 個月；（6）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對研究所用藥物過敏；（2）既往進(jìn)行過放化療；（3）其他肺部疾??；（4）其他惡性腫瘤；（5）凝血功能障礙；（6）精神類疾??；（7）依從性較差；（8）處于哺乳期或孕期。根據(jù)治療方案的不同將其分為觀察組（51 例）、對照組（52 例）。本研究已得到本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對照組：進(jìn)行含鉑化療方案（TP化療），注射用紫杉醇酯質(zhì)體（生產(chǎn)廠家：南京綠葉制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030357，規(guī)格：30 mg）150 mg/m2，d1；注射用順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg）75 mg/m2，d1；均 靜脈注射給藥，21 d 為一個化療周期。

觀察組：在化療的基礎(chǔ)上注射貝伐珠單抗[生產(chǎn)廠家：Roche Pharma（Switzerland）Ltd.，批準(zhǔn)文號：S20120069，規(guī) 格：400 mg（16 mL）/ 瓶]7.5 mg/kg，21 d 為一個化療周期，每個化療周期第1 天給藥，連續(xù)給藥3 個化療周期，均靜脈注射（首次需持續(xù)90 min 滴注時間）。

兩組化療至病情進(jìn)展或無法耐受。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 3 個化療周期后進(jìn)行療效評估，參考WHO 實體瘤評估標(biāo)準(zhǔn)，療效分為：疾病進(jìn)展（PD）、疾病穩(wěn)定（SD）、部分緩解（PR）及完全緩解（CR）[9]，總有效率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物水平檢測 分別于治療前、3 個化療周期后采集患者空腹靜脈血5 mL，低溫離心（3 000 r/min，15 min），分離上清液，采用酶聯(lián)免疫法分別檢測糖類抗原125（CA125）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平，試劑盒均由武漢菲恩生物科技有限公司提供，儀器采用酶標(biāo)儀（奧地利Tecan 公司，貨號：Sunrise）檢測。

1.3.3 血管內(nèi)皮指標(biāo)檢測 分別于治療前、3 個化療周期后采集患者外周靜脈血5 mL，離心后分離上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，試劑盒均由上海雅吉生物科技有限公司提供，采用酶標(biāo)儀進(jìn)行檢測。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 統(tǒng)計兩組NSCLC 患者化療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括消化道反應(yīng)、貧血、肝、腎功能受損、白細(xì)胞減少及高血壓等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 利用SPSS 22.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組療效比較 觀察組CR 4 例，PR 29 例，ORR 為64.71%（33/51），對照組CR 1 例，PR 18例，ORR 為36.54%（19/52），觀察組ORR 高于對照組（χ2=8.172，P=0.004），見表2。

表2 兩組療效比較[例（%）]

2.3 兩組NSE、CA125 水平比較 經(jīng)治療，兩組NSE 及CA125 水平均降低，觀察組NSE 及CA125水平均較對照組低（P＜0.05），見表3。

表3 兩組NSE、CA125水平比較（）

表3 兩組NSE、CA125水平比較（）

*與同組治療前對比，P＜0.05。

2.4 兩組bFGF、VEGF 水平比較 經(jīng)治療，兩組bFGF、VEGF 水平降低，觀察組bFGF、VEGF 水平較對照組低（P＜0.05），見表4。

表4 兩組bFGF、VEGF水平比較[ng/L，（）]

表4 兩組bFGF、VEGF水平比較[ng/L，（）]

*與同組治療前對比，P＜0.05。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組出現(xiàn)不良反應(yīng)均為Ⅰ、Ⅱ級，兩組消化道反應(yīng)、貧血、肝、腎功能受損、白細(xì)胞減少及高血壓的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

NSCLC 是肺癌中常見的一種，臨床表現(xiàn)為胸痛、咳嗽、血痰等，由于癥狀表現(xiàn)與普通疾病相似，因此部分患者確診時已發(fā)展為中晚期，錯失手術(shù)最佳時間，因此，NSCLC 臨床上主要采用化療進(jìn)行治療[10-11]。含鉑化療方案是臨床常用的化療方案，有研究顯示，在最常用的三種含鉑化療方案中NP 方案療效穩(wěn)定，成本最低，TP 有效率最高，但部分患者療效有限[12]。近年來靶向治療藥物發(fā)展迅速，貝伐珠單抗是一種血管抑制劑類的靶向藥物，廣泛用于肺癌的治療，能夠抑制腫瘤新生血管的生成，達(dá)到提高化療臨床效果的目的[13-14]。本研究在含鉑化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗，探究該方案對于晚期NSCLC 患者的療效及安全性，以期為晚期NSCLC 患者提供更優(yōu)的治療方案。

研究結(jié)果顯示，觀察組患者經(jīng)過治療，CR 4 例，PR 29 例，治療有效者共33 例，ORR 為64.71%，對照組患者經(jīng)過治療，CR 1 例，PR 18 例，治療有效者19 例，ORR 為36.54%，觀察組ORR 高于對照組，表明兩種化療方案對于晚期NSCLC 患者均有一定療效，其中貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑化療方案臨床總有效率更高。同時研究顯示，經(jīng)治療兩組NSCLC患者NSE 及CA125 水平均降低，觀察組NSE 及CA125 水平均較對照組低，兩組bFGF、VEGF 水平均降低，觀察組bFGF、VEGF 水平均較對照組低，表明貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑化療方案對于改善腫瘤標(biāo)志物及血管內(nèi)皮指標(biāo)的效果更明顯。分析原因為，貝伐珠單抗是一種血管抑制劑，能夠抑制血管新生，近年來部分研究發(fā)現(xiàn)，抑制血管新生能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移等生物學(xué)行為，從而延緩癌癥的發(fā)展[15]。由于癌細(xì)胞的增殖發(fā)育需要大量血液供給，多數(shù)研究證實，腫瘤內(nèi)部存在多數(shù)新生血管，通過貝伐珠單抗能夠抑制血管的新生，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供給不足，從而導(dǎo)致細(xì)胞壞死、凋亡[16-17]。CA125 在正常細(xì)胞中僅微量表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，NSE 則是一種由腫瘤細(xì)胞分泌的糖代謝酶，因此臨床將CA125、NSE 作為腫瘤標(biāo)志物，在化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗對于抗腫瘤的復(fù)制、發(fā)育抑制作用更強(qiáng)，因此CA125、NSE水平降低[18-19]。為探究貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑化療方案的安全性，本研究統(tǒng)計了患者治療期間的不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，患者并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，均為Ⅰ、Ⅱ級不良反應(yīng)，干預(yù)后均明顯好轉(zhuǎn)，其中兩組消化道反應(yīng)、貧血、肝、腎功能受損、白細(xì)胞減少及高血壓發(fā)生率比較，無明顯差異，表明增加貝伐珠單抗用藥后，并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。分析原因為貝伐珠單抗是一種靶向治療藥物，能夠選擇性的識別腫瘤細(xì)胞并進(jìn)行干預(yù)，能夠減少對正常細(xì)胞的損傷，從而未增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性良好[20]。由于受到時間的限制，本研究未對兩組患者進(jìn)行遠(yuǎn)期療效評估，未來可通過隨訪的方式，分析貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑化療方案對于晚期NSCLC 患者的遠(yuǎn)期療效，以期為該方案在臨床的應(yīng)用提供更科學(xué)、全面的數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑化療方案能夠提高晚期NSCLC 患者的臨床效果，改善腫瘤標(biāo)志物及血管內(nèi)皮指標(biāo)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，安全有效。