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        急性髓系白血病靶向治療進展

        2023-01-21 09:40:23李健平于文征
        中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新 2022年35期
        關(guān)鍵詞:胞苷阿扎中位

        李健平 于文征

        急性髓 系白血 ?。╝cute myeloid leukemia,AML)是一種造血組織的惡性克隆性疾病,具有高度異質(zhì)性,其克隆的白血病細(xì)胞在骨髓和其他造血組織中惡性增生,抑制正常造血,并浸潤其他組織和器官[1]。其臨床表現(xiàn)多為貧血、出血、感染及髓外浸潤等癥狀,病情進展迅速,難以控制,嚴(yán)重危害患者的生命及生活質(zhì)量,已被我國列入十大惡性腫瘤之一[2]。近幾十年來,AML 的治療一直采用阿糖胞苷(Ara-C)聯(lián)合蒽環(huán)類藥物,即“7+3”標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案,盡管部分患者可以取得完全緩解(complete response,CR),但化療不良反應(yīng)較多,治療后復(fù)發(fā)率及化療耐藥性較高,導(dǎo)致患者治療耐受性、依從性差,生存期較短,治療效果并不理想。近年來隨著臨床研究對AML 分子靶向治療的不斷探索,臨床治療方案及治療效果不斷優(yōu)化和提升[3]。本文就AML 相關(guān)治療進展做一綜述。

        1 B細(xì)胞淋巴瘤因子2(Bcl-2)抑制劑

        Bcl-2 蛋白家族是細(xì)胞凋亡的核心調(diào)節(jié)機制中的成員之一,在內(nèi)源性凋亡途徑中起主導(dǎo)作用。Bcl-2 蛋白家族的抗凋亡成員在AML 細(xì)胞中表達(dá)上調(diào),起到抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[4]。維奈托克(Venetoclax)是一種Bcl-2 選擇性抑制劑,在AML 中具有良好的耐受性。一項Ⅱ期臨床試驗證實,Venetoclax 單藥治療的客觀緩解率(ORR)僅為19%,中位無進展生存期(PFS)為2.3 個月,中位總生存期(OS)4.7 個月[5],所以現(xiàn)將Venetoclax聯(lián)合用藥來治療AML。

        在一項多中心的Ⅰb 期臨床試驗中,對145 例不適合標(biāo)準(zhǔn)劑量化療的AML 患者給予Venetoclax聯(lián)合去甲基藥物(地西他濱或阿扎胞苷)治療,中位年齡74 歲,并將Venetoclax 的劑量逐漸遞增至每天400、800、1 200 mg 的目標(biāo)劑量,直至患者不能耐受。中位研究時間為8.9 個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Venetoclax 聯(lián)合去甲基化藥物治療小組中CR 及血細(xì)胞計數(shù)未完全恢復(fù)的完全緩解(CRi)分別為30%和37%,ORR 為68%,中位OS 為17.5 個月,其中Venetoclax 400 mg 隊列中ORR 為73%。根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)危險分層,低危和中?;颊叩腃R+CRi 率分別為60%和74%,高危及年齡≥75 歲的患者CR+CRi率分別為60%和65%,其中合并TP53 突變的患者CR+CRi 率僅為47%,中位OS 為7.2 個月。研究發(fā)現(xiàn)最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)及感染,且Venetoclax 1 200 mg 隊列中發(fā)生率有更高的趨勢[6]。在DiNardo 等[7]隨后的研究中,將431 例初治的AML 患者隨機分為對照組及安慰組,安慰組給予阿扎胞苷聯(lián)合安慰劑治療,對照組給予Venetoclax 400 mg 聯(lián)合阿扎胞苷治療,中位隨訪20.5 個月,對照組CR+CRi 率明顯高于安慰組(66.4% VS 28.3%),對照組中位OS 為14.7 個月,安慰組為9.6 個月。綜上,Venetoclax 聯(lián)合去甲基化藥物對不能接受標(biāo)準(zhǔn)化療的AML 患者是一種有效的治療方案,尤其是年齡>75 歲及細(xì)胞遺傳學(xué)高危的患者,可顯著提高緩解率及OS,對骨髓抑制狀態(tài)的動態(tài)監(jiān)測是保證聯(lián)合化療患者安全的關(guān)鍵所在,而對于復(fù)發(fā)難治的AML,患者使用Venetoclax 仍需進一步研究。

        2 FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3)抑制劑

        隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展,與AML 預(yù)后有關(guān)的重現(xiàn)性基因突變不斷被發(fā)現(xiàn),其中FLT3 基因突變發(fā)生率約占30%,攜帶該突變基因的患者CR及OS 明顯低于突變陰性的AML 患者[8]。因此,F(xiàn)LT3 被作為治療AML 的靶點之一。

        2.1 米哚妥林 米哚妥林是一種多靶點激酶抑制劑,能短時效降低外周血及骨髓原始細(xì)胞的數(shù)目,對FLT3 突變具有一定的選擇性。在Stone 等[9]研究中,證實米哚妥林對FLT 突變組(92%)和FLT 野生組(74%)患者均具有較高的CR 率。一項針對初診AML 伴FLT3 突變的臨床試驗中,選取717 例患者隨機分配到安慰組及對照組,安慰組給予標(biāo)準(zhǔn)化療及安慰劑,對照組給予標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合米哚妥林50 mg/次,2 次/d,第8~12 天給予。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)對照組中位OS 及PFS 為分別74.7、8.2 個月,明顯高于安慰組的25.6 個月和3.0 個月,兩組的CR 無明顯差異(58.9% VS 53.5%)[10]。

        2.2 吉瑞替尼/吉列替尼(Gilteritinib)Gilteritinib作為新型Ⅰ型抑制劑,對具有內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變的FLT3 受體顯示出高效活性。在一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中,對252 例復(fù)發(fā)難治的AML 患者采用Gilteritinib 單藥治療,在完整分析中,ORR 為40%,CR 為8%,CRi 為22%,部分緩解(PR)為10%。亞組分型中,在伴FLT3 突變的191 例患者中,ORR 為49%,顯著高于FLT3 野生型的12%,并且伴FLT3 突變的患者其OS 及FPS也明顯持續(xù)時間較長,常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制和感染[11]??梢?,Gilteritinib 是一種高度特異性的FLT3 抑制劑,在FLT3 內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變的復(fù)發(fā)性或難治性AML 患者中均具有高效的抗白血病活性。

        2.3 索拉非尼(Sorafenib)Sorafenib 是一種多靶點Ⅱ型酪氨酸激酶抑制劑,一項Sorafenib 單藥治療復(fù)發(fā)難治的AML 患者的臨床中,證實Sorafenib 可延長患者的OS,并且可以降低伴有ITD 突變患者的外周血和骨髓白血病細(xì)胞[12]。在一項Ⅱ期臨床研究中,使用阿扎胞苷聯(lián)合Sorafenib 治療伴有FLT3突變的AML 患者,試驗納入43 例患者,40 例合并FLT3 突變,結(jié)果表明ORR 為46%,其中CR 達(dá)16%[13]。此外,最新研究發(fā)現(xiàn)無論在移植的任何階段加用Sorafenib,均可以提高患者的OS,并且降低AML 的復(fù)發(fā)率[14]。提示Sorafenib 在聯(lián)合用藥中可以在一定程度上降低腫瘤負(fù)荷,起到改善FLT3 突變的AML 預(yù)后的效果,更重要的是其在移植中發(fā)揮出的重大潛力。

        3 異檸檬酸脫氫酶(IDH)抑制劑

        IDH 是作用于細(xì)胞代謝、表觀遺傳調(diào)控、氧化還原及DNA 修復(fù)的關(guān)鍵酶,編碼這些酶的基因突變發(fā)生在多種惡性腫瘤中。IDH 有3 種亞型,其中AML 中主要為IDH1 和IDH2 兩種基因突變,據(jù)報道,15%~30%的AML 中存在這種基因突變[15]。

        艾伏尼布/依維替尼(Ivosidenib)是一種口服小分子靶向IDH1 抑制劑,在一項Ⅰ期臨床試驗中,選取258 例伴有IDH 突變的AML 患者,給予Ivosidenib 500 mg/ 次,1 次/d,第1~28 天給予單藥治療并至少隨訪6 個月來評估患者的安全性及有效性,研究結(jié)果表明ORR 為41.6%,CR+CRi為30.4%,并在患者中發(fā)現(xiàn)血液學(xué)的改善及骨髓原始細(xì)胞比例減低[16]。恩西地平(Enasidenib)是一種具有高選擇性的口服IDH2 突變酶抑制劑,在Stein 等[17]的Ⅰ/Ⅱ期研究中,為評估Enasidenib 對伴有IDH2 突變的AML 患者中療效及安全性,對入組患者 給予Enasidenib 100 mg 單 藥治療,ORR 為40.3%,CR 達(dá)19.3%,且獲得CR 患者的中位OS達(dá)19.7 個月,并進一步證實連續(xù)口服Enasidenib 可以誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的終末分化,可引起伴有IDH2突變的AML 患者正常造血。為明確Ivosidenib 和Enasidenib 聯(lián)合化療對AML 的療效,在一項多中心、Ⅰ期臨床研究中,納入伴IDH1 突變的AML 患者60 例,伴IDH2 突變的93 例,分別給予Ivosidenib 500 mg 和Enasidenib 100 mg 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案,誘導(dǎo)期治療結(jié)束后評估,在Ivosidenib 隊列中,CR及CRi 分別為55%和72%,新發(fā)AML 患者的CR、CRi 均高于繼發(fā)AML 患者,并且在這些患者中約39%IDH1 突變被清除。在9.3 個月的中位隨訪后,Ivosidenib 隊列中位生存期未達(dá)到,12 個月的生存概率約為74%。在Enasidenib 隊列中,CR 及CRi分別為68%和77%,在這些患者中23%清除了IDH2 基因突變。中位隨訪14.5 個月,中位OS 為25.6%,12 個月生存概率為67%。在安全性上,聯(lián)合化療與單獨使用“7+3”化療不良反應(yīng)未見明顯差異,其中值得注意的是Ivosidenib 特異性的IDH分化綜合征、QT 間期延長和白細(xì)胞增多等不良反應(yīng),在適當(dāng)?shù)闹笇?dǎo)下進行管理,沒有患者因這些不良事件而永久停止治療。在Enasidenib 隊列中最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)則是間接高膽紅素血癥和惡心[18]。綜上所述,Ivosidenib 或Enasidenib 在治療IDH 突變的患者中具有令人滿意的療效及耐受性。

        4 抗CD33單抗

        CD33 約在90%的AML 原始細(xì)胞表面表達(dá),通常不表達(dá)于正常造血干細(xì)胞,因此可作為AML靶向治療的良好靶點。吉妥珠單抗(Gemtuzumab Ozogamicin,GO)是一種人源化抗CD33 單抗與嵌入劑卡奇霉素共同組成的抗體偶聯(lián)藥物[19]。在一項Ⅲ期臨床試驗中,將271 例CD33 陽性初診AML患者隨機分為兩組,分別給予標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷(Ara-C)100~200 mg/m2(第1~7 天給予)聯(lián)合柔紅霉素(DNR)60~90 mg/m2,(第1~3 天給予)(DA 方案)及DA 方案聯(lián)合GO(3 mg/m2,第1、4、7 天給予)方案治療,中位隨訪時間14.8 個月,結(jié)果證實GO 組及對照組在CR 及OS 無明顯差異,但GO 組的PFS 顯著高于對照組,同時研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合GO 治療可改善預(yù)后良好和預(yù)后中等組的OS,但預(yù)后不良組無明顯改善[20]。關(guān)于對復(fù)發(fā)難治AML 治療中,盡管研究證實GO 具有臨床療效,但由于早期死亡率的增高,曾退出市場,直到GO 以分次給藥方案治療AML 才被重新批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)難治AML[21]。因此,對于GO 治療復(fù)發(fā)難治AML 仍需進一步探索。

        5 程序性死亡受體-1(PD-1)/程序性死亡配體(PD-L1)抑制劑

        PD-1 和PD-L1 是免疫檢查點的重要成員之一。PD-1/PD-L1 通路在腫瘤微環(huán)境中表達(dá)上調(diào)時,其抑制效應(yīng)T 細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答能力,而阻斷該通路可以更加“個性化”的恢復(fù)機體的抗腫瘤免疫能力。研究表明,通路靶向PD-1/PD-L1 通路的免疫治療,與其他免疫治療相比,具有更高的ORR,且免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率更低[22]。

        納武單抗(Nivolumab)是一種人IgG4 抗PD-1單克隆抗體。在一項Nivolumab 聯(lián)合伊達(dá)比星和阿糖胞苷的Ⅱ期臨床試驗中,對44 例AML 患者給予阿糖胞苷1.5 g/m2,第1~4 天,伊達(dá)比星12 mg/m2,第1~3 天,聯(lián) 合Nivolumab 3 mg/kg,第24~26 天,主要終點是評估患者的無事件生存期。中位隨訪時間為17.25 個月,ORR 為78%,其中CR 為64%,中位總生存期為18.54 個月。骨髓抑制普遍存在,非血液學(xué)毒性反應(yīng)最常見的為感染和腹瀉[23]。而在一項PD-L1 單抗德瓦魯單抗(Durvalumab)聯(lián)合阿扎胞苷治療老年AML 患者的Ⅱ期臨床試驗中,患者隨機分配到阿扎胞苷單藥治療或聯(lián)合durvalumab組治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的ORR、OS 均無明顯差異,提示durvalumab 聯(lián)合阿扎胞苷治療老年AML 是可行的,但并沒有明顯提高療效[24]。近年來,PD-1/PD-L1 抑制劑的研究獲得了一些令人鼓舞的結(jié)果,但目前有限的療效及免疫系統(tǒng)平衡失調(diào)導(dǎo)致的皮膚損害、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌疾病及心肌炎限制了其臨床應(yīng)用,但仍讓我們期待接下來的臨床研究會帶來更加令人滿意的效果。

        6 展望

        隨著分子生物學(xué)及免疫學(xué)的不斷發(fā)展,AML 的治療隊伍逐漸豐滿,F(xiàn)LT3 抑制劑、IDH1 抑制劑、IDH2 抑制劑等新型靶向藥物給患者帶來了新的曙光,而近年來新起步的免疫治療具有相當(dāng)大的潛力,讓我們期待免疫治療在提高療效的同時減少不良反應(yīng)的發(fā)生,為未來AML 的新型治療提供一個新的平臺。

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