石 慧，趙 琦，楊月月，李開(kāi)楊，郭震凡

（1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，貴州 貴陽(yáng) 550000；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州 貴陽(yáng) 550000）

食管癌（esophageal carcinoma）是一種源于食管黏膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，主要有鱗狀細(xì)胞癌和腺癌兩種組織學(xué)類(lèi)型[1]。根據(jù)2018 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，在所有腫瘤中，食管癌的發(fā)病率和死亡率分別位居第7 位和第6 位[2]。我國(guó)是食管癌高發(fā)國(guó)家，食管癌的發(fā)病率及死亡率分別列全部惡性腫瘤的第6 和第4 位[3]。我國(guó)食管癌早期診斷率處于較低水平，因?yàn)樵缙诘氖彻馨o(wú)典型的臨床表現(xiàn)，絕大數(shù)患者出現(xiàn)吞咽困難等臨床表現(xiàn)才就醫(yī)，導(dǎo)致確診時(shí)大多數(shù)已到達(dá)中晚期。雖目前西醫(yī)采用手術(shù)、放化療、靶向及免疫等治療效果顯著，但治療后的并發(fā)癥及藥物引起的不良反應(yīng)較多，給患者身心健康帶來(lái)極大的困擾，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，甚至使病情惡化。近年來(lái)，中醫(yī)的大力推廣及大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)中醫(yī)藥在食管癌治療方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和療效，可增加放化療療效、減少毒副反應(yīng)、提高患者生存質(zhì)量等[4-6]。但目前尚缺乏系統(tǒng)性、規(guī)范性的中醫(yī)藥治療食管癌的用藥方案。為此，本研究對(duì)近30 年國(guó)內(nèi)各醫(yī)家使用中醫(yī)藥治療食管癌血瘀痰滯證的文獻(xiàn)進(jìn)行挖掘分析，探索中醫(yī)藥治療食管癌血瘀痰滯證的用藥規(guī)律，以期為臨床提供思路和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）中有關(guān)中醫(yī)藥治療食管癌血瘀痰滯證的文獻(xiàn)，檢索式為“食管癌”或“食管惡性腫瘤”或“噎膈”且“病案”“醫(yī)案”或“驗(yàn)案”或“經(jīng)驗(yàn)”或“舉隅”，其中的檢索項(xiàng)選定為“主題”，匹配項(xiàng)選定為“精確”，按“時(shí)間”順序進(jìn)行排序。檢索時(shí)間范圍為1992 年1月-2022 年1 月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為食管癌患者；②治療食管癌中醫(yī)分型為血瘀痰滯證的名家醫(yī)案、驗(yàn)案或經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等文獻(xiàn)；③醫(yī)案中有明確的診斷、完整的處方、用藥劑量及研究有效的方劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①醫(yī)案中處方無(wú)完整藥物組成或劑量不完整；②純西醫(yī)研究、綜述、細(xì)胞學(xué)動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)、病例對(duì)照藥理研究、內(nèi)容相似的文獻(xiàn)；③診斷不明確或醫(yī)案未說(shuō)明療效的情況。

1.3 藥物名稱(chēng)規(guī)范 為排除不可預(yù)估的因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成影響，確保結(jié)果數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可靠性。本實(shí)驗(yàn)所收集的所有中藥名稱(chēng)統(tǒng)一以2020 版《中華人民共和國(guó)藥典》為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范[7]。如“生地、生地黃、地黃”統(tǒng)一為“生地黃”，“守宮”統(tǒng)一為“壁虎”，“天龍”統(tǒng)一為“蜈蚣”，“三七粉”統(tǒng)一為“三七”，“炒白術(shù)”統(tǒng)一為“白術(shù)”，“制天南星、膽南星”統(tǒng)一為“天南星”等。

1.4 數(shù)據(jù)錄入 采用中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的中傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。將CNKI 收錄的相關(guān)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)案錄入平臺(tái)軟件，命名為“食管癌-血瘀痰滯證”數(shù)據(jù)庫(kù)。通過(guò)雙人協(xié)作、雙次錄入、審核以此確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確無(wú)缺漏，保障基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的客觀性和科學(xué)性。

1.5 數(shù)據(jù)分析 采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，提取“食管癌-血瘀痰滯證”命名的醫(yī)案數(shù)據(jù)庫(kù)中的中藥，通過(guò)“方劑分析”中的“頻次統(tǒng)計(jì)”“組方規(guī)律”“新藥分析”的步驟得到的結(jié)果分別導(dǎo)出為Excel 文件。探索食管癌血瘀痰滯證處方中各藥物的應(yīng)用頻次、各味藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，篩選藥物之間的核心組合，并挖掘潛在的新處方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析 共收集中醫(yī)藥治療食管癌血瘀痰滯證53 個(gè)方劑，包含175 種藥物，其中使用頻率≥5 的藥物有59 味。排名前10 的藥物分別為半夏、白術(shù)、茯苓、甘草、威靈仙、代赭石、急性子、黃芪、陳皮、黨參，其中出現(xiàn)頻率最多的藥物是半夏，出現(xiàn)36 次，見(jiàn)表1。

表1 使用頻率≥5 的藥物

2.2 組方用藥規(guī)律分析 設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為“9”，置信度為“0.6”，分別選擇用藥模式、規(guī)則分析及核心藥物的網(wǎng)絡(luò)展示圖，得到用藥模式共36 條，其中出現(xiàn)最高頻次為16，分別為白術(shù)、茯苓；半夏、代赭石，見(jiàn)表2；核心藥物網(wǎng)絡(luò)顯示共21 味藥，見(jiàn)圖1；得到常用藥物規(guī)則分析共36 條，即當(dāng)出現(xiàn)“-＞”左側(cè)的藥物時(shí)，右側(cè)藥物出現(xiàn)的概率，置信度最高為0.916 666 667，分別為：白花蛇舌草-＞半夏；旋覆花-＞代赭石，見(jiàn)表3。

圖1 組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)展示

表2 關(guān)聯(lián)規(guī)則的常用藥對(duì)用藥模式

表2（續(xù)）

表3 常用藥物規(guī)則分析

表3（續(xù)）

2.3 新方分析 設(shè)置相關(guān)度為“8”，懲罰度為“2”，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)，演化出4～5 味藥的核心藥物組合，共計(jì)11 個(gè)，見(jiàn)表4、圖2。

圖2 食管癌血瘀痰滯證新方聚類(lèi)圖

表4 候選新處方

3 討論

食管癌屬中醫(yī)“噎膈”范疇[8]。清·李用粹《證治匯補(bǔ)·噎隔》認(rèn)為，“唯有氣滯者，有血瘀者，有火炎者，有痰凝者，有食積者，雖有五種，總歸七情之變”。“噎膈”病理因素主要為氣、痰、瘀。病理性質(zhì)屬本虛標(biāo)實(shí)。研究表明[9]，食管癌中氣滯血瘀證及血瘀痰滯證是中醫(yī)分型中最常見(jiàn)的。食管癌以素體脾胃虛弱為本，以痰濕、瘀血、熱毒、癌毒為標(biāo)，四者交相博結(jié)，導(dǎo)致氣機(jī)失調(diào)，胃之通降阻塞，脾胃納運(yùn)受損，不能布散水谷精微聚而成痰，痰易阻滯氣機(jī)，氣不行血，則血行不通，從而血瘀痰滯博結(jié)食道，更一步加重氣機(jī)不暢，出現(xiàn)吞咽困難、飲食難下或食入即吐等臨床表現(xiàn)。中醫(yī)認(rèn)為，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，正氣足則邪氣不可干，邪之所湊正氣必虛，久病邪氣進(jìn)一步損傷正氣，即久病必虛，與臨床食管癌的發(fā)病病程切合，早期的食管癌無(wú)典型的臨床表現(xiàn)，絕大數(shù)患者就醫(yī)時(shí)疾病已到達(dá)中晚期，符合中醫(yī)久病必虛的理論。腫瘤的發(fā)生主要是由于機(jī)體正氣不足，中醫(yī)學(xué)的理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫功能缺陷理論相呼應(yīng)。

本次藥物頻次分析表明，名醫(yī)治療食管癌血瘀痰滯證的常用藥物有：半夏、茯苓、白術(shù)、甘草、威靈仙、代赭石、急性子、黃芪、陳皮、黨參、當(dāng)歸、蜈蚣、枳殼、郁金、桃仁、砂仁、赤芍、白花蛇舌草、山慈菇、旋覆花、厚樸、石見(jiàn)穿、丹參、半枝蓮、莪術(shù)、薏苡仁、柴胡、紅花、雞內(nèi)金、太子參、瓜蔞、藤梨根、枳實(shí)、南星、三七、北沙參、壁虎、山楂、麥芽、冬凌草、竹茹、麥冬、生地黃、土鱉蟲(chóng)等。排名前10 的有半夏、茯苓、白術(shù)、甘草、威靈仙、代赭石、急性子、黃芪、陳皮，其中茯苓、白術(shù)、黃芪、甘草健脾益氣為主，意在治本；急性子、威靈仙理氣化痰、化瘀散結(jié)；陳皮、半夏燥濕化痰；代赭石重鎮(zhèn)降逆，意治其標(biāo)。藥理學(xué)研究表明，大多中藥具有抗炎、提高免疫力及抗腫瘤作用。如現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，半夏中的多糖組分PMN 具有抗腫瘤的作用。因半夏多糖具有較強(qiáng)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)激活活性，能增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能和分泌作用，進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)生和增殖[10]。茯苓的抗腫瘤活性成分主要包括三萜類(lèi)和多糖類(lèi)，茯苓的三萜類(lèi)和經(jīng)過(guò)修飾的多糖類(lèi)化合物可以增強(qiáng)正常細(xì)胞的免疫功能，通過(guò)影響免疫因子的分泌來(lái)增強(qiáng)機(jī)體相關(guān)細(xì)胞免疫反應(yīng)，也能修復(fù)由腫瘤細(xì)胞抑制的免疫系統(tǒng)[11-13]。白術(shù)具有抗腫瘤、修復(fù)胃黏膜、抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)整水液代謝、保肝、改善記憶力、調(diào)節(jié)脂代謝、降血糖、抗血小板、抑菌、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用。黃藥子有抗腫瘤、抗炎、抗菌、調(diào)節(jié)免疫等功能[14]。威靈仙-急性子為中醫(yī)理氣化痰，化瘀散結(jié)的經(jīng)典組合。根據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，威靈仙-急性子的主要成分有槲皮素、山奈酚、3-表齊墩果酸、齊墩果酸等，其可能通過(guò)多個(gè)信號(hào)通路作用于PIK3CA、PIK3R1、SRC、MAPK1、MAPK3 等食管癌核心靶點(diǎn)，發(fā)揮抗腫瘤增殖、促進(jìn)腫瘤凋亡、抑制新生血管生成及預(yù)防淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等作用，從而達(dá)到治療食管癌的目的[15]。關(guān)聯(lián)規(guī)則可反映數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)之間的潛在關(guān)系，可挖掘數(shù)據(jù)中未知和隱藏的關(guān)系，本研究利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)，演化出4～5 味藥的核心藥物組合共計(jì)11 個(gè)。從聚類(lèi)結(jié)果可以得出，中醫(yī)藥治療食管癌選方多起到健脾化濕，活血化瘀之功。如處方3 中威靈仙祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)，冬凌草清熱解毒、活血化瘀，冬凌草中的冬凌草甲素可通過(guò)引發(fā)細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡和自噬等，發(fā)揮獨(dú)特的抗食管癌、賁門(mén)癌和原發(fā)性肝癌的作用[16-18]。紫河車(chē)益氣養(yǎng)血，郁金行氣解郁活血，三七活血化瘀，全方以補(bǔ)益氣血，活血化瘀為主。處方5 中當(dāng)歸補(bǔ)血活血，天南星燥濕化痰，厚樸歸脾胃經(jīng)，起到燥濕化痰、行氣除滿(mǎn)，瓜蔞清熱理氣化痰。處方6 中生地黃具有清熱生津、涼血散瘀、解毒止痛等功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[19，20]，地黃具有提高機(jī)體免疫力、抗腫瘤等作用，土鱉蟲(chóng)破血逐瘀，青礞石為清熱化痰類(lèi)中藥，臨床上常用于治療頑痰、老痰等病癥，蔥莖性味辛，走串功能較強(qiáng)，活血化瘀藥物加入，增強(qiáng)其功效?？梢?jiàn)，食管癌發(fā)展到后期的血瘀痰滯證階段，治療上標(biāo)本兼顧，因此選用紫河車(chē)、當(dāng)歸補(bǔ)益氣血；天南星、厚樸、瓜蔞、青礞石祛濕化痰；冬凌草、三七、當(dāng)歸、土鱉蟲(chóng)、生地黃活血化瘀。

綜上所述，益氣健脾、理氣化痰、化瘀散結(jié)為治療食管癌血瘀痰滯證的主要方法，這些方法標(biāo)本兼施，對(duì)本病的臨床治療及組方用藥具有重要價(jià)值。